一种由松节油制备1,8-孟烷二乙酰胺的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种生产1，8_孟烷二乙酰胺的工艺方法，尤其是涉及一种由松节油 和乙腈一步反应法生产1，8-孟烷二乙酰胺的工艺方法。
【背景技术】
[0002] 酰胺C-N键是生物体内多肽和蛋白质等生物活性分子的重要结构基元，因此，许 多具有酰胺基团的化合物都具有优良的杀虫、抑菌、除草、抗植物病毒以及抗肿瘤等活性， 被广泛应用于医药、农药等领域。此外，许多酰胺类化合物也是重要的有机合成中间体，常 被用于合成杂原子或杂环化合物，在化工、香料、染料以及轻纺等行业都有极为重要的应用 价值。
[0003]自上世纪60年代Schmeling等人首次发现酰胺类内吸性杀菌剂以来，数十种具有 酰胺结构的药品相继开发上市，然而，多数化合物在使用过程中会出现无法避免的毒性，造 成了各种各样的环境和健康问题。以无毒或低毒的天然产物为原料，通过对其中的活性部 位进行修饰制备相应的酰胺类衍生物，可以增加相应化合物的生物相容性，降低对环境和 人畜健康的危害，是现阶段新药开发的重点方向。
[0004] 松节油是国内丰产的单萜类天然精油，从其出发能够衍生合成多种结构接近天然 产物的精细化学品。由于绝大部分松节油衍生物对人畜的毒性很低或几乎没有毒性，越来 越多的松节油衍生产品被用于农药增效剂、驱虫或引诱活性剂、除草剂、抗菌杀菌剂等。作 为一类重要的松节油衍生化合物之一，近年来，萜酰胺类化合物的合成和应用受到广泛关 注，并在农药增效、除草、抑菌、抗肿瘤等方面得到广泛应用。周永红等（精细与专用化学 品，2001，5:13_14)将松节油或双戊烯异构为a-松油烯后与马来酐加成，合成了一系列 N-烷基酰亚胺类化合物，研究发现该系列化合物对除虫菊酯类农药具有较明显的增效活 性，且该类化合物毒性极小、对人畜无害、成本低便于推广。高艳清等（LettersinDrug Design&Discovery，2013，10(7) :613-619)以薇稀为起始原料，经氧化、脱水以及酰胺 化反应得到6种新的枯茗酸酰胺化合物，并测试了相应化合物抑菌活性，研究表明，部分化 合物对产气肠杆菌以及肺炎克雷伯氏菌的抑制作用明显。
[0005] 1，8-孟烷二乙酰胺是一种单环萜二酰胺类松节油衍生物，虽然其在医药、农药方 面的应用还没有得到完全的开发，但由于其特殊的理化和结构特性，1，8-孟烷二乙酰胺在 医药、农药领域具有巨大的应用前景。Koval'skaya(ZhurnalOrganicheskoiKhimii， 1991，27 (4) :757-762)等在异松蒎醇Ritter反应中发现有少量1，8-孟烷二乙酰胺生成， 由于仅为该反应含量较低的副产物之一，以该方法制备1，8-孟烷二乙酰胺效率较低，纯化 工艺繁琐。Koval'skaya(KhimiyaPrirodnykhSoedinenii，1989,5:649_655)等以及钟 兴等（CN201110103300.9(2012))以1，8_孟烷二醇（即萜二醇）与乙腈为原料，分别在硫 酸或其醋酸混合液中进行Ritter反应，得到了 1，8-孟烷二乙酰胺，但原料1，8-孟烷二醇 (即萜二醇）的成本较高，不利于进行规模化生产和应用。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有的1，8-孟烷二乙酰胺制备技术存在的效率低、成本高、纯化工艺繁 琐等缺点，本发明提供了一种由松节油制备1，8-孟烷二乙酰胺的方法，以廉价易得的天然 产物松节油或蒎烯以及低毒性的乙腈为原料进行异构酰化反应，简化了生产工艺路线，降 低了 1，8-孟烷二乙酰胺及其下游产品的生产成本，减少了周围环境的危害。
[0007] 本发明的技术方案为：一种由松节油制备1，8-孟烷二乙酰胺的方法，使用松节油 或工业蒎烯为原料，在强质子酸的催化下同乙腈进行异构酰胺化反应制备产物，充分反应 后用无机碱水溶液中和反应液至中性，加入非水溶性有机溶剂萃取，收集静置有机层析出 产物，过滤、洗涤沉淀得到1，8-孟烷二乙酰胺固体。
[0008] 所用的强质子酸催化剂为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸溶液的一种或任意 几种的水溶液，加入量为松节油摩尔量的1. 〇~3. 0倍。
[0009] 乙腈的加入量为松节油摩尔量的1. 5~4. 0倍。
[0010] 反应在〇°C~100°C温度下进行。
[0011] 反应在40°C~80°C温度下进行。
[0012] 反应时间为1~10h。
[0013] 中和所用无机碱水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、氨水的一种或任意几种的水溶液。
[0014] 萃取所用的非水溶性有机溶剂为醚、酯、直链烷烃或环烷烃的一种或任意几种的 混合物。
[0015] 松节油是脂松节油、硫酸盐松节油、或者木松节油、干馏松节油之中的一种或两种 以上的混合物。
[0016] 萃取所用的非水溶性有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、正己烷或环己烷的任一种。
[0017] 有益效果
[0018] 1.本发明所述工艺技术可以摒弃现有制备1，8-孟烷二乙酰胺工艺效率低、纯化 工艺繁琐等缺陷，适合多批次、大批量生产。
[0019]2.本发明以廉价易得的松节油或薇稀为原料，通过异构-Ritter反应一步制备 1，8-孟烷二乙酰胺，大大降低了 1，8-孟烷二乙酰胺及其下游产品的生产成本。
【附图说明】
[0020] 图 1 为 1，8_ 孟烷二乙酰胺红外光谱图（cmbSM，vNH;2916，vch;1642，vc= 〇) 〇
[0021] 图2为1，8-孟烷二乙酰胺质谱图（m/z:255. 05,M+H+)。
[0022] 图3为1，8-孟烷二乙酰胺氢核磁共振谱图（S:6. 90~7. 40,NH)。 具体实施方案
[0023] -种合成1，8-孟烷二乙酰胺的工艺方法，反应式如下：
[0024]
具体包括以下步骤：
[0025] 第一步：异构酰胺化反应：将100mL(约86g)工业级别的松节油或a-薇稀或 0 _蒎烯中的一种与乙腈加入1L反应器中，机械搅拌至溶液混合均匀，冰水浴条件下缓慢 滴入强质子酸水溶液，滴加完毕后缓慢升温至一定温度，保温反应lh~10h。其中强质子酸 溶液由硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸的一种或者二种及以上的水溶物，质量浓度范 围为20%~80%，加入量为松节油摩尔量的1. 0~3. 0倍，乙腈的加入量为松节油摩尔量 的1. 5~4. 0倍，反应可以在0°C~100°C温度下进行，优选40°C~80°C为最佳反应温度范 围。
[0026] 松节油是脂松节油、硫酸盐松节油、或者木松节油、干馏松节油之中的一种或两种 以上的混合物，其有效成分为a-蒎烯、蒎烯，也可以直接使用由松节油分离得到的工 业级别的a-蒎烯或蒎烯以及其他天然精油（如桉叶油、樟油等）来源的a_蒎烯或 0 _蒎烯代替松节油作为反应原料。
[0027] 第二步：异构酰胺化反应结束后，将反应液用无机强碱中和至中性，加入非水溶性 有机溶剂萃取，收集静置有机层析出产物，过滤、洗涤沉淀得1，8-孟烷二乙酰胺固体。其中 中和反应时所用无机强碱水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠水溶液、氨水的一种或任意几种的 混合物。萃取所用的非水溶性有机溶剂为醚、酯、直链烷烃或环烷烃的一种或任意几种的混 合物。
[0028] 原料松节油、a_蒎烯、蒎烯、反应液、粗产品、终产品等均使用毛细管气相色 谱法进行反应跟踪和分析检验。
[0029] 本发明中使用的GC分析的仪器及条件：岛津2014AF型气相色谱仪。RTX- 5石英 毛细管气相色谱柱（〇〇. 25mmX30mX0. 25ym)，程序升温70°C- 130°C- 270°C，两段升温 速率分别为：3°C/min和10°C/min，进样器温度260°C，FID检测器温度260°C，载气为N2。 [0030] 实施例1
[0031] 将 84. 3g松节油（蒎烯GC含量 94. 5%，0. 58mol)与 63. 2g乙腈（1. 54mol)加入 1L反应器中，机械搅拌至溶液混合均匀，冰水浴条件下缓慢滴入225g60 %的H2S04水溶液 (含H2S04 1. 38mol)，滴加完毕后缓慢升温至75°C，保温反应5h，反应结束后，将反应液用氢 氧化钠水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取，收集静置有机层析出产物，过滤、洗涤沉淀 得 1，8-孟烷二乙酰胺 91.lg(0. 36mol)。
[0032] 实施例2
[0033] 将 84. 6g松节油（蒎烯GC含量 94. 5 %，0? 59mol)与 79. 0g乙腈（1. 92mol)加入 1L反应器中，机械搅拌至溶液混合均匀，冰水浴条件下缓慢滴入225g60 %的H2S04水溶液 (含H2S04 1. 38mol)，滴加完毕后缓慢升温至75°C，保温反应5h，反应结束后，将反应液用氢 氧化钠水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取，收集静置有机层析出产物，过滤、洗涤沉淀 得 1，8-孟烧二乙醜胺 41. 6g(0. 16mol)。
[0034] 实施例3
[0035]将 84. 4g松节油（蒎烯GC含量 94. 5 %，0? 59mol)与 39. 5g乙腈（0? 96mol)加入 1L反应器中，机械搅拌至溶液混合均匀，冰水浴条件下缓慢滴入225g60 %的H2S04水溶液 (含H2S04 1. 38mol)，滴加完毕后缓慢升温至75°C，保温反应5h，反应结束后，将反应液用氢 氧化钠水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取，收集静置有机层析出产物，过滤、洗涤沉淀 得 1，8-孟烷二乙酰胺 22. 3g(0. 088mol)。
[0036] 实施例4
[0037] 将 84. 6g松节油（蒎烯GC含量 94. 5 %，0? 59mol)与 63. 2g乙腈（1. 54mol)加入 1L反应器中，机械搅拌至溶液混合均匀，冰水浴条件下缓慢滴入520g20 %的H2S04水溶液 (含H2S04 1. 38mol)，滴加完毕后缓慢升温至75°C，保温反应5h，反应结束后，将反应液用氢 氧化钠水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取，收集静置有机层析出产物，