双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及双黄酮化合物、其药物组合物以及其用于癌症的治疗的用途。具体的， 本发明提供了从石上柏提取和制备得到的双黄酮化合物，以及将其用于癌症的治疗和药物 制备。
【背景技术】
[0002] 石上柏是卷柏属（Selaginella)植物深绿卷柏（Selaginella doederleinii Hieron)的干燥全草。现代药理研究发现石上柏或其组方能增强癌症病人机体代谢和网状 内皮系统功能，并对其活性成分进行了研究。已报道的研究发现石上柏含生物碱、植物甾 醇、阜戒等，如大麦芽喊 _〇_<:1_1^-吡喃鼠李糖戒(1101(1611；[116-0-€[-1^-1'11&1]111(^5^&1108丨(16)，1^-甲基酪胺 _〇_a_L_P比喃鼠李糖戒(N-methyltyramine-〇-a-L-rhamnopyranoside)等。另外， 还发现石上柏含有双黄酮化合物，如穗花杉双黄酮（amentoflavone)，橡胶树双黄酮 (heveaflavone)和7，4/，7"，4" ' -四-〇_甲基-糖花杉双黄酮（7，4/，7"，4" ' - tetra-〇-methyl-amentoflavone)〇
[0003] CN104523740A，"一种石上柏多糖提取物制备方法及其应用"中公开了一种石上柏 多糖提取物制备方法及其应用。所述石上柏多糖提取物经脱脂、提取、醇沉、除蛋白、除单糖 和寡糖、凝胶柱纯化等步骤实现。该多糖提取物中多糖含量在90%以上。该多糖提取物具有 显著的抗氧化活性，可以在制备体外抗肿瘤的药物或药物组合物中应用。
[0004] CN104546952A，"一种石上柏活性组分及其制备方法和用途"中公开了一种石上柏 活性组分及其制备方法和用途。该方法将石上柏脱脂后的药渣，用乙醇溶液提取浓缩得到 石上柏流浸膏。取石上柏流浸膏经水复溶后过大孔吸附树脂，用不同极性溶液梯度洗脱，收 集得到石上柏不同极性洗脱液，浓缩后分别经过肿瘤细胞体外筛选得到抗肿瘤活性组分。 该活性组分富集了石上柏70%以上黄酮类成分。得到的石上柏活性组分通过药剂学上的方 法，可制成各种剂型。本发明提供的石上柏活性组分制备方法，并证明其体外对肺癌、白血 病、结肠癌、鼻咽癌等肿瘤细胞株具有明显的抑制作用。该方法制备的活性组分可以在制备 抗肿瘤药物或药物组合物中应用。
[0005] 然而，现有技术对石上柏抗肿瘤组分中的具体活性化合物尚无报道，因此存在物 质基础不明确，质量不可控等弊端，缺乏制备高含量总黄酮活性化合物的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明第一次提供了石上柏抗肿瘤组分中的具体活性化合物以及其在制备治疗 肿瘤的药物中的用途。
[0007] 在本发明的其中一个方面，提供了具有式I的化合物或其可药用盐：
[0008]
[0009]
[0010] RhRdPfc各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤素、氨 基、羟基烷基、氨基烷基、硝基、芳基和杂芳基。
[0011] 在本发明的其中一个方面，其中所述式I化合物为下式化合物：
[0012]
[0013] 3-(4-(5，7_二羟基-4-氧-4H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)-5,7-二羟基-2-(4-羟基苯 基)-4H-苯并吡喃-4-酮
[0014] 本发明另一方面，提供了一种药物组合物，其包含前述式I化合物或其可药用的盐 和可药用的载体，例如水性载体。在本发明的其中又一个方面，所述药物组合物用于治疗癌 症。
[0015] 本发明另一方面，提供一种治疗癌症的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有 效量的上述式I化合物或其可药用的盐。
[0016] 本发明另一方面，提供了上述式I化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。
[0017] 前述癌症非限制性地包括皮肤癌、肺癌、卡波济氏肉瘤、睾丸癌、淋巴瘤，白血病， 食管癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌。优选 的，所述癌症为肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，特别是小细胞肺癌）、胃癌、白血病 (包括急性早幼粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病）、鼻咽癌、肝癌。
[0018] 本发明的详细描述
[0019] 在下文对本发明进行更充分的说明，其进一步说明了这里所述的本发明。但是，本 发明可以以不同的形式被具体实施并且不能认为本发明将仅限于这里所述的实施方案。提 供这些实施方案只是为了这种公开将是彻底和完全的，并且将充分对本领域技术人员传达 本发明的范围。
[0020]在这里本发明的说明书中所说的术语仅仅是为了对特定的实施方案进行描述，而 并不是要用其对本发明进行限制。
[0021 ]这里所用的术语"烷基"或"低级烷基"指的是&至(：8烷基，例如&至(：3烷基，其可以 是直链或支链的并且可以是饱和或不饱和的。
[0022] 同样，这里所用的"链烯基"或"低级链烯基"指的是(：2至(：8链烯基，例如(：2至(： 4链烯 基。
[0023] 这里所用的"烷氧基"指的是直链或支链、饱和或不饱和的包含&至(：8烷基，例如& 至C 3烷基的氧代-烃链，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和叔-丁氧基。
[0024] 这里所用的"卤素"指的是任何卤素基团如氯、氟、溴、或碘。
[0025]这里所用的术语"羟基烷基"指的是心至(：4直链或支链的羟基-取代的烷基，即_ CH2〇H、-(CH2)2〇H 等等。
[0026] 这里所用的术语"氨基烷基"指的是&至(：4直链或支链的氨基-取代的烷基，其中术 语"氨基"指的是基团NR'R〃，其中R'和R〃独立地选自Η或上面所定义的低级烷基，即-NH 2、-NHCH3、-N(CH3)2 等等。
[0027] 这里所用的术语"芳基"指的是C3至C1Q环芳族基团如苯基、萘基等等，并且包括被 取代的芳基如甲苯基。
[0028]这里所用的术语"杂芳基"指的是包括1、2、3或4个杂原子如氮、氧或硫的5-或6-员 芳族环，和与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合的该类环(例如，从而提供一种(^-&3 杂芳基）。实例非限制性地包括吡啶基、吡唑基、噻吩基等。该杂芳基可以是未被取代的或者 可以被任选地包括1至4个取代基如独立选择的得自这些除这里涉及办基团时所定义的"杂 芳基"外的基团的取代基所取代。
[0029] 这里所用的"治疗"指的是可以为受疾病折磨的患者提供益处的任何类型的治疗， 包括改善患者情况(例如，一种或多种症状的改善）、延迟疾病进程、阻止或延迟疾病发作等 等。
[0030] 这里所用的"可药用的"指的是适于给药于患者获得这里所述的治疗，并且同时就 疾病的严重程度和治疗的必要性而言没有不适当的有害副作用的化合物或组分。
[0031] 本发明主要与人类个体的治疗有关，但是其也可以用于兽医目的用于其它动物个 体（即哺乳动物、鸟类)的治疗。优选哺乳动物(非限制性地包括狗、猫、兔、马等等），特别优 选人。
[0032] 如上所示，本发明提供了具有式I的化合物或其可药用盐，
[0033]
[0034] 其中：
[0035] RuRdPRs各自独立地选自H、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤素、氨 基、羟基烷基、氨基烷基、硝基、芳基和杂芳基。
[0036] 更具体的，本发明的其中一个方面提供了下式化合物或其可药用盐：
[0037]
[0038] 本发明的活性化合物可以用这里所述的方法或其对本领域技术人员而言显而易 见的变型来进行制备。
[0039] 本发明提供了一种药物组合物，其包含如前