一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。不少治疗冠心病有效的中成药均含 黄酮类化合物，研究发现芦丁、槲皮素、葛根素以及人工合成的立可定(recordil)等均有明 显的扩冠作用;槲皮素、芦丁、金丝桃苷、葛根素、灯盏花素、葛根总黄酮、银杏叶总黄酮对缺 血性脑损伤有保护作用；金丝桃苷、水飞蓟素、木犀草素、沙棘总黄酮对心肌缺血性损伤有 保护作用;银杏叶总黄酮、葛根素、大豆苷元等对心肌缺氧性损伤有明显保护作用。此外，沙 棘总黄酮、苦参总黄酮、甘草黄酮(主要为甘草素和异甘草素)具有抗心律失常作用。木犀草 素、黄岑苷、黄岑素等均有一定的抗菌作用;槲皮素、二氢槲皮素、桑色素、山柰酚等具有抗 病毒作用;从菊花、獐牙菜中分离得到的黄酮单体对HIV病毒有较强抑制作用，大豆苷元、染 料木素、鸡豆黄素 A对HIV病毒也有一定抑制作用。黄酮类化合物的抗肿瘤机制多种多样，如 槲皮素的抗肿瘤活性与其抗氧化作用、抑制相关酶的活性、降低肿瘤细胞耐药性、诱导肿瘤 细胞凋亡及雌激素样作用等有关;水飞蓟素的抗肿瘤活性与其抗氧化作用、抑制相关酶活 性、诱导细胞周期阻滞等有关。芦丁、羟基芦丁、二氢槲皮素等对角叉菜胶、5-HT及PGE诱发 的大鼠足爪水肿、甲醛引起的关节炎及棉球肉芽肿等均有明显抑制作用；金荞麦中的双聚 原矢车菊苷元有抗炎、解热、祛痰等作用;金丝桃苷、芦丁、槲皮素及银杏叶总黄酮等有良好 的镇痛作用。水飞蓟素对中毒性肝损伤、急慢性肝炎、肝硬化等有良好的治疗作用；淫羊藿 黄酮、黄岑素、黄岑苷能抑制肝组织脂质过氧化、提高肝脏S0D活性、减少肝组织脂褐素形 成，对肝脏有保护作用;甘草黄酮可保护乙醇所致肝细胞超微结构的损伤等。此外，大量研 究表明黄酮类化合物还具有降压、降血脂、抗衰老、提高机体免疫力、泻下、镇咳、祛痰、解痉 及抗变态等药理活性。酮类化合物中有药用价值的化合物很多，如向天果、槐米中的芦丁和 陈皮中的陈皮苷，能降低血管的脆性，及改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，用于防治 老年高血压和脑溢血。其中向天果是一种非常难得的植物，它同时富含人参和银杏中的重 要成份:皂甙和黄酮化合物，在同一植物中同时获取这两种成份，且在量的比例相当合适， 这样的例子却为极为罕见的，如今竟同在一植物体内善巧配搭，有着非常珍贵的药用价值。 由银杏叶制成的舒血宁片含有黄酮和双黄酮类，用于冠心病、心绞痛的治疗。1，1_二苯基- 1-丙烯作为黄酮类化合物药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少 副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种黄酮类化合物药物中间体1，1_二苯基-1-丙烯的合成 方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇(2)3.6mol，次氯酸溶液350ml，3_溴-4- 硝基甲苯（3)3.9-4.2mol，氯化亚锡1.6mol，环己烷溶液360ml，升高溶液温度至90-100 °C，搅拌速度控制在150-190rpm，反应压力控制在70-75MPa，反应5-7h，低压蒸馏脱水， 待水基本上脱去之后，溶液用乙二胺洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115°C的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体1，1_二苯基-1-丙烯（1)其中，步骤(i)所述的次氯酸 溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的环己烷溶液质量分数为50-55%，步骤（i)所述 的乙二胺质量分数为60-65%，步骤（i)所述的盐溶液为硝酸铵、硫酸钾中的任意一种，步 骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钙中的任意一种，步骤（i)所述的减压蒸馏所 处压力为0.9-1. lkPa，步骤(i)所述的甲苯质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种黄酮类化合物药物中间体1，1_二苯基-1-丙烯的合成方法 [0010]实例 1:
[0011] 在反应容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，质量分数为35%次氯酸溶液 350ml，3_溴-4-硝基甲苯（3)3.9mol，氯化亚锡1.6mol，质量分数为50%环己烷溶液360ml， 升高溶液温度至90°C，搅拌速度控制在150rpm，反应压力控制在70MPa，反应5h，低压蒸馏脱 水，待水基本上脱去之后，溶液用质量分数为60 %乙二胺洗涤，硝酸铵溶液洗涤，活性氧化 铝脱水，〇.9kPa减压蒸馏，收集110-115°C的馏分，在质量分数为90%甲苯中重结晶，得晶 体1，1-二苯基-1-丙烯569 · 74g，收率82%。
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，质量分数为52%次氯酸溶液 3501111，3-溴-4-硝基甲苯(3)4.1111〇1，氯化亚锡1.6111〇1，质量分数为52%环己烷溶液3601111， 升高溶液温度至92°C，搅拌速度控制在170rpm，反应压力控制在72MPa，反应6h，低压蒸馏脱 水，待水基本上脱去之后，溶液用质量分数为62 %乙二胺洗涤，硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸 钙脱水，l.OkPa减压蒸馏，收集110-115°C的馏分，在质量分数为92%甲苯中重结晶，得晶 体1，1-二苯基-1-丙烯597.53g，收率86%。
[0014] 实例3:
[0015] 在反应容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇（2)3.6mol，质量分数为40%次氯酸溶液 3501111，3-溴-4-硝基甲苯（3)4.2111〇1，氯化亚锡1.6111〇1，质量分数为55%环己烷溶液3601111， 升高溶液温度至l〇〇°C，搅拌速度控制190rpm，反应压力控制在75MPa，反应7h，低压蒸馏脱 水，待水基本上脱去之后，溶液用质量分数为65 %乙二胺洗涤，硝酸铵溶液洗涤，活性氧化 铝脱水，l.lkPa减压蒸馏，收集110-115°C的馏分，在质量分数为95%甲苯中重结晶，得晶 体1，1-二苯基-1-丙烯632 · 27g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤： (i)在反应容器中加入1，1_二苯基-1-丙醇(2)3.6mol，次氯酸溶液350ml，3-溴-4-硝基 甲苯（3)3.9-4.2mol，氯化亚锡1.6mol，环己烷溶液360ml，升高溶液温度至90-100°C，搅 拌速度控制在150-190rpm，反应压力控制在70-75MPa，反应5-7h，低压蒸馏脱水，待水基 本上脱去之后，溶液用乙二胺洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集ll〇-115°C的 馏分，在甲苯中重结晶，得晶体1，1_二苯基-1-丙烯（1);其中，步骤(i)所述的次氯酸溶液质 量分数为35-40%，步骤（i)所述的环己烷溶液质量分数为50-55%，步骤（i)所述的乙二 胺质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸铵、硫酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸钙中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为0.9-1. lkPa。4. 根据权利要求1所述一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种黄酮类化合物药物中间体1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法,包括如下步骤：在反应容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇3.6mol,次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯3.9--4.2mol,氯化亚锡1.6mol,环己烷溶液360ml,升高溶液温度至90--100℃，搅拌速度控制在150--190rpm,反应压力控制在70--75MPa,反应5--7h,低压蒸馏脱水，待水基本上脱去之后，溶液用乙二胺洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体1，1-二苯基-1-丙烯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C15/50, C07C7/04, C07C1/24, C07C7/14, C07C7/00
【公开号】CN105503493
【申请号】CN201510996783
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日