手性γ-仲胺基醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种手性Υ-仲胺基醇的制备方法，具体是一种利用金属盐添加 剂提高双膦-铑配合物催化体系活性，用不对称催化氢化技术来制备手性Υ -仲胺基醇的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 手性Υ-仲胺基醇骨架广泛存在于多种药物分子与生理活性分子中，例如度 洛西汀，氟西汀等。盐酸度洛西汀（Duloxetine)，化学名为（S)-N-甲基-3-(1-萘氧 基）-3-(2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐，是由美国礼来公司（Eli Lilly)研发的一种对5-羟 色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床主要用于抑郁症与焦虑的治疗。2013年度全球销 量约为50亿美元，具有广阔的市场。目前该药物专利保护即将到期，部分药物生产商已经 获得生产许可。
[0003] 目前手性Y-仲胺基醇的获得主要是通过消旋体拆分的方法，但是传统的拆分技 术收率低于50%，大量异构体难以利用，导致成本升高和环境污染。利用不对称氢化技术 合成氨基醇的研究目前比较少。1991年Achiwa教授首次报道了使用（2S，4S)-MCCPM 作为催化剂催化氢化β_仲胺基酮不对称合成Y-仲胺基醇，得到了 90.8%的ee值 (a) S. Sakuraba, K. Achiwa, Synlettl991, 689. b) S. Sakuraba, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748.)。2005年张绪穆教授报道了使用DuanPhos-Rh作为催化剂对β -仲 胺基酮底物的不对称催化氢化，ee值高达99%，TON大于4500 (D. Liu, W. Gao, C. Wang, X. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1687) 〇
[0004] 然而，现有技术中，手性Y-仲胺基醇产物由于N原子的强配位作用导致催化剂失 活以及β-仲胺基酮底物的不稳定性，给β-仲胺基酮的不对称氢化带来困难。另外，现有 技术中所存在的手性Υ -仲胺基醇合成步骤较长，需要拆分试剂拆分，而所用拆分试剂昂 贵且具有一定的腐蚀性的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明正是为了解决上述现有技术中存在的种种技术问题而完成的。
[0006] 本发明首次通过加入一系列的金属盐添加剂来降低产物氮、氧原子对于双膦-铑 配合物催化剂的竞争性配位，提高催化剂的循环效率，解决现有技术中此类型化合物竞争 性配位的弊端，从根本上达到提高催化剂循环效率，提高催化反应活性以及对映体选择性 的目的。
[0007] 即，本发明的最重要的发明点在于，本发明者们首次发现了金属盐添加剂能够促 进双膦-铑配合物对β -仲胺基酮的不对称催化氢化，从而完成了本发明。
[0008] 通过本发明的制备方法，合成效率得到提高，对映体选择性高，降低了合成成本， 从而实现了手性Υ-仲胺基醇的工业化合成。
[0009] 本发明是通过以下技术方案实现的。
[0010] 本发明提供一种手性Y -仲胺基醇的制备方法，其特征在于：
[0011] 在溶剂中加入下述通式（1)表示的β -仲胺基酮的酸加成盐、碱、金属盐添加剂以 及双膦-铑配合物在氢气氛围下进行反应，得到下述通式（2)表示的手性γ-仲胺基醇化 合物，
[0012]
[0013] 在通式（1)以及通式（2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳 烷基，HY表示酸。
[0014] 本发明的制备方法中优选，在通式⑴以及通式⑵中，Ar为选自苯基、2-甲基 苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4 -甲氧基苯基、2-乙氧基 苯基、3_乙氧基苯基、4_乙氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、 3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯 基、4_鹏代苯基、1-蔡基、2_蔡基、2_二氣甲基苯基、3_二氣甲基苯基、4_二氣甲基苯基、 2_咲喃基、2 -睡吩基、3, 4--甲氧基苯基、3, 4--甲基苯基、3, 4--氣苯基、3, 4-亚甲氧基 苯基的任意一种，R为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新 戊基、己基、庚基、辛基、苄基中的任意一种。
[0015] 本发明的制备方法中优选，在通式（1)中，HY为选自盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、对 甲苯磺酸、三氟甲磺酸、水杨酸、四氟硼酸、六氟磷酸和六氟锑酸中的任意一种。
[0016] 本发明的手性仲胺基醇的制备方法中优选，双膦-铑配合物为[Rh(L) (L'）] X，其中，L 为选自下述（R，R)-QuinoxP*、（R，R)-BenzP*、（R，R)-Miniphos、（S，S)-BisP*、 (S，S)-QuinoxP*、（S, S)_BenzP*、（S, S)_Miniphos、（R, R)_BisP* 中的任意一种手性双膦配 体：
[0018] L'为选自1，5-环辛二稀（简称"cod"）或2, 5-降冰片二烯（简称"nbd"）的任 意一种辅助双烯配体，X为选自SbF6或8?4的任意一种阴离子。
[0019] 本发明的手性Y-仲胺基醇的制备方法中优选，所述双膦-铑配合物与通式（1) 表示的β-仲胺基酮的酸加成盐的摩尔比例为，双膦-铑配合物/通式（1)表示的β-仲 胺基酮的酸加成盐=1/200~1/20000。
[0020] 本发明的手性Υ-仲胺基醇的制备方法中优选，所述金属盐添加剂为选自醋酸 锌、氯化铈、三氟甲磺酸锌、氯化铜、醋酸铜、碘化锌、碘化铜、氯化锌、硫酸镁、氯化铁或氯化 铝中的任意一种。
[0021] 本发明的手性Υ-仲胺基醇的制备方法中优选，所述碱为选自氢氧化钾、氢氧化 钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙 胺、醋酸钠或叔丁醇钾中的任意一种。
[0022] 本发明的手性Υ -仲胺基醇的制备方法中优选，溶剂为极性溶剂，更优选溶剂为 选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、或三氟乙醇中的任意一种或两种 以上。
[0023] 本发明的手性仲胺基醇的制备方法中优选，所述氢气氛围的氢气压力为10~ lOObar，反应温度为-20°C~100°C，反应时间为1~48小时。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的手性仲胺基醇的制备方法，可以用下述反应式表示。
[0025]
[0026] 在本发明的仲胺基醇化合物的制备方法中，反应前后通式（1)以及通式（2) 中的Ar以及R不发生变化。
[0027] 在通式⑴中，HY表示酸。作为用HY表示的酸，可以使用各种与仲胺基形成酸 加成盐的酸，例如，可以例举盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、水杨酸、四 氟硼酸、六氟磷酸、六氟锑酸盐等。换言之，在本发明的制备方法中，作为通式（1)表示的 β -仲胺基酮的酸加成盐，可以使用盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟 甲磺酸盐、水杨酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、六氟锑酸盐等。
[0028] 在通式（1)以及通式（2)中，Ar为具有或不具有取代基的芳基，其中，作为芳基 可以例举苯基、萘基以及呋喃基、噻吩基等杂环芳基；另外，作为这些芳基上的取代基，可以 例举烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基等，芳基上的这些取代基的数目可以是一个或两个以 上，另外，芳基上的这些取代基也可以成环。作为本发明中的Ar的具体例，可以例举如下： 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、2 -乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氣代苯基、3 -氣代苯基、4-氣代苯基、 2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯 基、3-鹏代苯基、4-鹏代苯基、I-蔡基、2-蔡基、2 -二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二 氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二甲基苯基、3, 4-二氯苯基、 3, 4-亚甲氧基苯基（即，Ar = 3, 4-0CH20C6H3_)等。
[0029] 在通式⑴以及通式（2)中，R表示烷基或芳烷基，优选是碳原子数为1~8的直 链或者支链的烷基或芳烷基，更优选碳原子数为1~4的直链或者支链的烷基。作为R的 具体例，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己 基、庚基、辛基、苄基等。
[0030] 在本发明的制备方法中，双膦-铑配合物[Rh(L) (L'）]X就是催化剂。其中，L为选 自下述（R，R)_QuinoxP*、（R，R)_BenzP*、（R，R)_Miniphos、（S，S)_BisP*、（S，S)-QuinoxP*、 (S, S)_BenzP*、（S, S)_Miniphos、（R, R)_BisP* 中的任意一种手性双膦配体：
[0032] L'为选自1，5-环辛二稀（简称"cod"）或2, 5-降冰片二烯（简称"nbd"）的任 意一种辅助双烯配体，X为选自SbF6或8?4的任意一种阴离子。
[0033] 在本发明的制备方法中，对于碱没有特别限定，只要是本领域公知的碱，并且使本 发明的不对称催化氢化反应进行即可。但是，从成本以及现实中容易购得的角度考虑，本发 明中使用的碱优选是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷 酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、三乙胺、醋酸钠或叔丁醇钾等。
[0034] 本发明的制备方法中，对于氢气氛围的氢气压力没有特别的限定，只要能够进行 本发明的不对称催化氢化反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，氢气氛围 的氢气压力设定为10~l〇〇bar，优选为20~80bar，更优选为20~50bar。
[0035] 本发明的制备方法中，对于溶剂没有特别的限定，只要该溶剂中能够溶解反应原 料，并且使本发明的不对称催化氢化反应进行即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点 考虑，溶剂优选是极性溶剂。其中，优选从乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙 醇、或三氟乙醇中选择的一种或两种以上溶剂。作为两种以上溶剂的混合溶剂，只要根据需 要适当地选择溶剂种类和配比即可，并没有特别的限定。
[0036] 本发明的制备方法可以采用搅拌方式进行，对于搅拌速度没有特别限定，只要能 够进行本发明的反应即可。
[0037] 本发明的制备方法中，对反应温度以及反应时间并没有特别的限定，只要能够进 行本发明的反应即可。然而，从反应收率以及反应效率的观点考虑，可以将反应温度设定 为-20~KKTC，优选0~50°C，更优选25~50°C，进一步优选25~30°C ;并且，反应时 间可以设定为1~48小时，优选1~24小时，更优选6~24小时，进一步优选12~24小 时。
[0038] 本发明的制备方法中，金属盐添加剂为选自醋酸锌、氯化铈、三氟甲磺酸锌、氯化 铜、醋酸铜、碘化锌、碘化铜、氯化锌、硫酸镁、氯化铁和氯化铝等中的任意一种。
[0039] 在本发明的制备方法中优选，以摩尔比计算时，（通式（1)表示的仲胺基 酮的酸加成盐：碱：金属盐添加剂）为1:(0. 5~2.0) :(0.1~2.0)，优选1:(0. 5~ 2. 0) : (0. 1 ~1. 0)，更优选 1: (0. 5 ~1. 0) : (0. 5 ~1. 0)，特别优选为 1:1:1。
[0040] 在本发明的制备方法中优选，以摩尔比计算时，（双膦配体-铑配合物/通式（1) 表示的β-仲胺基酮的酸加成盐）为1/200~1/20000,优选1/500~1/20000,更优选 1/1000 ~1/20000,进一步优选 1/2000 ~1/20000,特别优选 1/10000 ~1/20000。
[0041] 根据本发明的制备方法得到的产物Υ-仲胺基醇化合物的主要构型是由制备方 法中所使用的催化剂（即，双膦配体-铑配合物）的构型所决定的。换言之，当催化剂的构 型确定的情况下，根据本发明的制备方法得到的产物的主要构型也是确定的。根据本发明 的制备方法得到的产物（即，通式（2)表示的手性Υ-仲胺基醇）的主要构型是R构型或 者S构型。
[0042] 与现有的手性Υ-仲胺基醇的制备方法相比，本发明制备方法具有反应条件温 和，后处理简便，手性催化剂易于合成且性质稳定，底物适用性强，产物的产率大幅度提高 等优点。尤其是，与没有使用金属盐添加剂而仅仅使用催化剂的制备方法相比，根据本发明 的制备方法能够大幅度提高产物的产率。另外，根据本发明的制备方法，产物的对映体过量 性最高可达到99%，光学纯度高。本发明为工业化生产手性Υ-仲胺基醇提供了可行的方 法。
[0043] 实施例：
[0044] 下面对本发明的制备方法给出具体实施例。显然，本发明的保护范围不限于下述 的实施例。
[0045] 在以下实施例中，将底物（即，通式（1)表示的仲胺基酮的酸加成盐）用la、 113、1(3、1(1、16、1;1^、]^、111、1;[、1」、11^、11、11]1、111、1〇、1口表示，相应地，将产物（即，通式（2)表 示 Y -仲胺基醇化合物）用 2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、21、2m、2n、2o、2p 表示。
[0046] 另外，在以下实施例中，产率是按照以下计算式进行计算得到的数值。
[0047]
[0048] 另外，理论上对映体过量百分率（以下简称"ee值"）是通过以下公式计算得到：
[0049] 对映体过量百分率％= {| [S]_[R] | A[S] + [R])} X100%
[0050] 其中[S]为S构型对映体产物的量，[R]为R构型对映体产物的量。
[0051 ] 在以下实施例中，对映体过量百分率是用过手性HPLC (高效液相色谱）测得的，用 于进行HPLC测量的仪器是岛津公司的LC-2010,具体操作条件是：使用日本大赛璐公司生 产的 Daicel Chiralpak 0D_H、Daicel Chiralpak AD-H或者 Daicel Chiralpak 0J-H手性 色谱柱，流动相为正己烷/异丙醇（体积比）=90/10~97/3,流动相流速为0. 5~1. 2mL/ min，检测波长为222nm。
[0052] 另外，在以下实施例中，对于合成的产物均测定了核磁共振氢谱OH-NMR)和核磁 共振碳谱（ 13c-nmr)数据，对于未有文献报道化合物还测定了高分辨率质谱以及红外数据。
[0053] 另外，在以下实施例中，对于合成之后的每个产物都做过NMR分析以及HPLC分析， 但是对于相同产物，为了简便起见，只在第一次出现的时候具体记载，以后的记载