,流动相流速为l.OmL/ min, tmajor = 35. lmin, tminor = 46. 9min.
[0262] 化合物3〇的测定数据如下。
[0263] ^-NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 79-7. 72 (m, 4H), 7. 45-7. 39 (m, 3H), 4. 85 (br s, 1H), 4. 74 (t, J = 6. 4Hz, 0. 2H), 4. 68 (dd, J = 3. 6Hz, 10. 4Hz, 0. 8H), 3. 99-3. 92 (m, 0. 8H), 3. 45-3. 27 (m, 0. 4H), 3. 15-3. 09 (m, 0. 8H), 2. 90 (s, 2. 1H), 2. 83 (s, 0. 9H), 2. 00 (s, 2. 1H), 1. 99 (s, 0. 9H), 1. 97-1. 92 (m, 1H), 1. 89-1. 82 (m, 1H)；
[0264] 13C-NMR(100MHz, CDC13) δ 172. 3, 171. 2, 142. 0, 141. 8, 133. 5, 133. 5, 133. 2, 132. 9 ,128. 6, 128. 2, 128. 1, 127. 9, 127. 8, 126. 5, 126. 2, 126. 1, 125. 8, 124. 6, 124. 4, 124. 3, 124. 0, 71. 3, 70. 4, 47. 7, 44. 9, 37. 4, 36. 8, 36. 5, 33. 3, 21. 8, 21. 3.
[0265] 实施例16
[0267] 在 50mL 的反应试管中分别加入 1. 5mg 的[Rh((S, S)-QuinoxP*) (cod)]SbF6 催化 剂，410.91^的1甲基-3-羰基-3-(2-噻吩基）丙胺盐酸盐（底物1?)，224.411^叔丁醇 钾，638. 2mg碘化锌[酮：催化剂：碱：添加剂=1000:1:1000:1000(摩尔比）]，将反应试 管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入10mL脱气的四氢呋喃，最后将氢 气压力调至20bar，在25°C下剧烈搅拌12小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，使用碱性三氧化 二铝柱层析（二氯甲烷VI/甲醇V2 = 20/1)得黄色油状产物2p，产物2p的产率为83%。
[0268] 产物2p的测定数据如下。
[0269] 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ 7. 18 (dd, J = 1. 2Hz, 4. 8Hz, 1H), 6. 94 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 5. 15 (dd, J = 3. 2Hz, 8. 4Hz, 1H), 3. 93 (br s, 2H), 2. 94- 2. 88 (m, 1H), 2. 85-2. 79 (m, 1H), 2. 40 (s, 3H), 1. 99-1. 84 (m, 2H)；
[0270] 13C-NMR(100MHz，CDC13) δ 149. 9, 126. 8, 123. 9, 122. 6, 71. 8, 50. 2, 37. 2, 36. 1·
[0271 ] 将产物2p胺基基团乙酰化后而得到下述3p表示的化合物，使用手性HPLC测定3p 的ee值为94%。由此可知，产物2p的ee值为94%。
[0272]
[0273] 进行HPLC测定时的条件如下。使用日本大赛璐公司生产的Daicel Chiralpak 0D-H手性色谱柱，流动相为正己烷：异丙醇（体积比）=97:3,流动相流速为1.2mL/ min, tmajor = 77. 2min, tminor = 91. lmin.
[0274] 化合物3p的测定数据如下。
[0275] iH-NMRGOOMHz, CDC13) δ 7· 23 (dd, J = 1. 6Hz, 4. 4Hz, 0· 2H)，7· 19-9. 18 (m, 0· 8H)， 6. 95-6. 91 (m, 2H), 4. 90 (t, J = 6. 4Hz, 0. 2H), 4. 84 (br s, 1H), 4. 78 (dd, J = 3. 6Hz, 9. 6Hz, 0 .8H), 4. 03-3. 96 (m, 0. 8H), 3. 49-3. 34 (m, 0. 4H), 3. 16-3. 10 (m, 0. 8H), 2. 99 (s, 2. 3H), 2. 88 ( s, 0. 7H), 2. 09-2. 01 (m, 1H), 2. 05 (s, 3H), 1. 96-1. 89 (m, 1H)；
[0276] 13C-NMR(100MHz, CDC13) δ 172. 5, 148. 2, 127. 0, 126. 7, 124. 9, 124. 3, 124. 0, 123. 2 ,67. 2, 66. 5, 47. 5, 44. 6, 37. 7, 36. 7, 33. 4, 21. 8, 21. 3.
[0277] 实施例17
[0279] 在 50mL 的反应试管中分别加入 1. 5mg 的[Rh((S, S)-QuinoxP*) (cod)]SbF6 催化 剂，41091^1甲基-3-羰基-3-(2-噻吩基）丙胺盐酸盐（底物1?)，224411^叔丁醇钾， 4929mg氯化铈[酮：催化剂：碱：添加剂=10000:1:10000:10000 (摩尔比）]，将反应试 管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下加入20mL脱气的四氢呋喃，最后将氢 气压力调至20bar，在25°C下剧烈搅拌12小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，使用碱性三氧化 二铝柱层析（二氯甲烷VI/甲醇V2 = 20/1)得黄色油状产物2p，产物2p的产率为97%。 将产物2p胺基基团乙酰化后而得到上述3p表示的化合物，按照与实施例16中记载的方法 相同的方式用HPLC测定化合物3p的ee值，结果3p的ee值为99%。由此可知，实施例17 中得到的产物2p的ee值为99%。
[0280] 实施例18
[0281]
[0282] 将 1. 5mg 的[Rh ((S, S)-QuinoxP*) (cod) ] SbF6 催化剂，16. 44g N-甲基-3-羰 基-3-(2-噻吩基）丙胺盐酸盐（底物lp)，9· 98g叔丁醇钾，9. 86g氯化铈[酮：催化剂： 碱：添加剂=20000:1:20000:20000(摩尔比）]置于氢化釜四氟内衬中，抽真空换氢气三 次，在氢气保护下加入200mL脱气的四氢呋喃，最后将氢气压力调至50bar，在25°C下剧烈 搅拌48小时，停止反应，浓缩蒸干溶剂，使用碱性三氧化二铝柱层析（二氯甲烷VI/甲醇V2 =20/1)得油状产物2p，产物2p的产率为76%。将产物2p胺基基团乙酰化后而得到上述 3p表示的化合物，按照与实施例16中记载的方法相同的方式用HPLC测定化合物3p的ee 值，结果化合物3p的ee值为97%。由此可知，实施例18中得到的产物2p的97%。
[0283] 比较例1
[0284] 在50mL的反应试管中分别加入L 5mg的[Rh ((S，S) -BenzP*) (cod) ] SbF6催化剂， 80. 3mg的N-甲基-3-羰基-3-苯基丙胺盐酸盐（底物la)，27. 7mg碳酸钾[酮：催化剂： 碱=200:1:100 (摩尔比）]，将反应试管置于氢化釜中，抽真空换氢气三次，在氢气保护下 加入2mL脱气的乙酸乙酯，最后将氢气压力调至50bar，在50°C下剧烈搅拌1小时，停止反 应，浓缩蒸干溶剂，使用碱性三氧化二铝柱层析（二氯甲烷VI/甲醇V2 = 20/1)得淡黄色 油状产物2a，产物2a的产率为36%。
[0285] 将产物2a的胺基基团乙酰化而得到上述3a表示的化合物，按照与实施例1相同 的方法，使用手性HPLC测定3a的ee值为63 %。由此可知，由比较例1得到的产物2a的 ee值为63%。
[0286] 应用例1
[0288] 将8. 56g (S) -N-甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基）丙胺2p溶解于50mLN，N-二甲基 乙酰胺中，将冰浴冷却下缓慢加入2. 40g氢化钠，加入完毕后将反应50°C加热反应2小时。 随后加入14. 60g的1-氟萘,反应于80°C反应4小时，加热完毕后冷却。加入甲苯稀释反应 液，使用甲苯与水萃取，合并有机相，浓缩干燥得油状液体。柱层析得油状液体9. 65g，产物 Duloxetine 的产率为 65%。
[0289] 产物Duloxetine的测定数据如下。
[0290] [a]D25 = -110. 7(c0. 9, CHC13)；
[0291] 匪R(400MHz, CDC13) :8· 35-8. 33 (m, 1H)，7· 81-7. 78 (m, 1H)，7· 52-7. 48 (m, 2H)，7 ? 42 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7· 29-7. 27 (m，1H)，7· 25-7. 21 (m，1H)，7· 20-7. 09 (m，1H)，6· 92 (dd，J =3. 6Hz, 5. 2Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 5. 86 (dd, J = 5. 2Hz, 7. 6Hz, 1H), 3. 28-3. 22 ( m, 2H), 2. 65-2. 62 (m, 1H), 2. 55 (s, 3H), 2. 48-2. 43 (m, 1H).
[0292] 13C-NMR(100MHz CDC13) : 153. 2, 145. 0, 134. 4, 127. 3, 126. 4, 126. 2, 125. 9, 125. 5， 125. 0, 124. 6, 121. 9, 120. 4, 106. 7, 74. 6, 48. 1, 38. 7, 36. 5.
[0293] 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述 特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影 响本发明的实质内容。
【主权项】
1. 一种手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于： 在溶剂中加入下述通式（1)表示的目-仲胺基丽的酸加成盐、碱、金属盐添加剂W及双 麟-姥配合物在氨气氛围下进行反应，得到下述通式（2)表示的手性Y-仲胺基醇化合物，在通式（1) W及通式（2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳焼 基，HY表示酸。2. 根据权利要求1所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 在通式（1) W及通式（2)中， Ar为选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯 基、4-甲氧基苯基、2-己氧基苯基、3-己氧基苯基、4-己氧基苯基、2-氣代苯基、3-氣代苯 基、4-氣代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-漠代苯基、3-漠代苯基、4-漠代 苯基、2-贿代苯基、3-贿代苯基、4-贿代苯基、1-蔡基、2-蔡基、2- H氣甲基苯基、3- H氣 甲基苯基、4-二氣甲基苯基、2-巧喃基、2-曖吩基、3, 4- 甲氧基苯基、3, 4- 甲基苯基、 3, 4-二氯苯基、3, 4-亚甲氧基苯基的任意一种； R为选自甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基、叔了基、戊基、异戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、予基中的任意一种。3. 根据权利要求1所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 在通式（1)中，HY为选自盐酸、硫酸、磯酸、酒石酸、对甲苯礙酸、H氣甲礙酸、水杨酸、 四氣测酸、六氣磯酸和六氣錬酸中的任意一种。4. 根据权利要求1所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述双麟-姥配合物为[化化）（L' )]X，其中， L 为选自下述（R, R)-如inoxP*、化 R)-BenzP*、（R, R)-Miniphos、（S,巧-BisP*、 (S, S)-如inoxP*、（S, S)-BenzP*、（S, S)-Miniphos、巧，R)-BisP* 中的任意一种手性双麟配 体：L'为选自1，5-环辛二稀或2, 5-降冰片二帰的任意一种辅助双帰配体， X为选自訊Fe或BFa的任意一种阴离子。5. 根据权利要求1或2所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述双麟-姥配合物与通式（1)表示的目-仲胺基丽的酸加成盐的摩尔比例为，双 麟-姥配合物/通式（1)表示的目-仲胺基丽的酸加成盐=1/200~1/20000。6. 根据权利要求1或2所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述金属盐添加剂为选自醋酸锋、氯化饰、H氣甲礙酸锋、氯化铜、醋酸铜、贿化锋、贿 化铜、氯化锋、硫酸镇、氯化铁或氯化铅中的任意一种。7. 根据权利要求1或2所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述碱为选自氨氧化钟、氨氧化钢、碳酸钟、碳酸钢、碳酸锥、碳酸氨钟、碳酸氨钢、磯酸 钟、磯酸氨二钟、磯酸二氨钟、H己胺、醋酸钢或叔了醇钟中的任意一种。8. 根据权利要求1或2所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述溶剂为极性溶剂。9. 根据权利要求8所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 所述溶剂为选自己酸己醋、二氯甲焼、四氨巧喃、甲醇、己醇、异丙醇或H氣己醇中的任 意一种或两种W上。10. 根据权利要求1或2所述的手性Y-仲胺基醇的制备方法，其特征在于， 氨气氛围的氨气压力为10~10化ar，反应温度为-20~IOOC，反应时间为1~48小 时。
【专利摘要】本发明提供一种手性γ-仲胺基醇的制备方法，其特征在于：在溶剂中加入下述通式(1)表示的β-仲胺基酮的酸加成盐、碱、金属盐添加剂以及双膦-铑配合物在氢气氛围下进行反应，得到下述通式(2)表示的手性γ-仲胺基醇化合物，在通式(1)以及通式(2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳烷基，HY表示酸。本合成路线工艺简单，金属盐添加剂显著提高了铑催化不对称氢化技术效果，提高了反应产率以及产物光学纯度，简化了生产工艺，降低了生产成本，非常适合于工业化大批量生产。
【IPC分类】C07C213/00, C07B41/02, C07D333/20, B01J31/24, C07D317/58, C07C215/30, C07C233/18, C07C231/02, C07C217/72, C07D307/52
【公开号】CN105503490
【申请号】CN201410503201
【发明人】张万斌, 张振锋, 胡秋鹏
【申请人】上海交通大学, 日本化学工业株式会社
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月26日
【公告号】WO2016045589A1