一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法。
【背景技术】
[0002] 特比萘芬是一个丙烯胺类药物，对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌，如 毛癣菌(如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌）、小孢子菌(如 犬小孢子菌）、絮状表皮癣菌以及念珠菌属(如白念珠菌)和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛 的抗真菌活性。对于酵母菌，根据菌种的不同而具有杀菌效应或抑菌效应。特比萘芬特异地 干扰真菌固醇生物合成的早期步骤，由此引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的积 聚，从而导致真菌细胞死亡。特比萘芬通过抑制真菌细胞膜上的角鲨烯环氧化酶来发挥作 用。角鲨烯环氧化酶与细胞色素 P450系统无关系。特比萘芬不影响激素或其它药物的代谢。
[0003] 口服给药时，皮肤、发和甲中的药物浓度均可达到杀真菌活性的水平。口服单剂量 250mg特比萘芬在2小时内达到血浆峰值，浓度为0.97ug/mL。吸收半衰期为0.8小时，分布半 衰期为4.6小时。食物对特比萘芬的生物利用度有中度影响，但并不需要因此而调整剂量。 特比萘芬与血浆蛋白结合紧密(99%)，它迅速经真皮弥散，聚集于亲脂性的角质层。特比萘 芬也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比 萘芬在开始治疗后第一周内即可以分布到甲板。特比萘芬经过至少7种CYP异构酶，主要包 括CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和广泛地代谢。生物转化后的代谢产物 无抗真菌活性，主要经尿排出。终末清除半衰期是17小时，无体内蓄积的证据。特比萘芬的 血浆稳态浓度无年龄依赖性的改变，但在肝功能或肾功能受损的患者中，清除率可能会降 低，可引起特比萘芬的血浆水平升高。对有肝脏疾病的患者，单剂量药代动力学研究表明， 特比萘芬的清除率降低约50%。叔丁基乙炔作为特比萘芬药物中间体，其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，包括如 下步骤：
[0005] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸氢钾溶 液310ml，己烷300ml，升高溶液温度至90-95°C，控制搅拌速度在150-170rpm，滴加1，1-二 氨基-3，3_二甲基丁烷（2)0.73mol，滴加时间控制在3-5h，加入次氯酸苯酯（3)0.81 - 0.84mol，反应90-120min，升高溶液温度至110-115°C，继续反应3-5h，降低溶液温度至 10--15°C，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，收集100-108°C的馏分，在环 己烷中重结晶，得晶体体叔丁基乙炔(1);其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为 30-35%，步骤(i)所述的己烷质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为碘化钾、氯化 铵中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为80-85%，步骤(i)所述的减压蒸馏所处 压力为1.1一1.3kPa，步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入质量分数为30% 亚硫酸氢钾溶液310ml，质量分数为60 %己烷300ml，升高溶液温度至90°C，控制搅拌速度在 150rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加时间控制在311，加入次氯酸苯 酯(3)0.81mol，反应90min，升高溶液温度至110°C，继续反应3h，降低溶液温度至10°C，析出 固体，过滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为80 %乙腈洗涤，1. lkPa减压蒸馏，收集100-108°C 的馏分，在质量分数为90%环己烷中重结晶，得晶体体叔丁基乙炔41.30g，收率69%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入质量分数为32% 亚硫酸氢钾溶液310ml，质量分数为62 %己烷300ml，升高溶液温度至92°C，控制搅拌速度在 160rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加时间控制在411，加入次氯酸苯 酯（3) 0.83mo 1，反应1 lOmin，升高溶液温度至112°C，继续反应4h，降低溶液温度至12°C，析 出固体，过滤，氯化铵溶液洗涤，质量分数为82 %乙腈洗涤，1.2kPa减压蒸馏，收集100-108 °C的馏分，在质量分数为92%环己烷中重结晶，得晶体体叔丁基乙炔43.09g，收率72%。
[0015] 实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入质量分数为35% 亚硫酸氢钾溶液310ml，质量分数为65 %己烷300ml，升高溶液温度至95°C，控制搅拌速度在 170rpm，滴加1，1_二氨基-3,3-二甲基丁烷(2)0.73111〇1，滴加时间控制在511，加入次氯酸苯 酯（3)0.84mol，反应120min，升高溶液温度至115°C，继续反应5h，降低溶液温度至15°C，析 出固体，过滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为85 %乙腈洗涤，减压蒸馏，收集100--108°C的馏 分，在1.3kPa环己烷中重结晶，得晶体体叔丁基乙炔47.29g，收率79%。
【主权项】
1. 一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i) 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸氢钾溶液310ml，己 烷300ml，升高溶液温度至90-95°C，控制搅拌速度在150-170rpm，滴加1，1-二氨基-3，3-二甲基丁烷(2)0.73mol，滴加时间控制在3-5h，加入次氯酸苯酯（3)0.81-0.84mol，反应 90-120min，升高溶液温度至110-115°C，继续反应3-5h，降低溶液温度至10-15°C，析出 固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，收集l〇〇-l〇8°C的馏分，在环己烷中重结晶， 得晶体体叔丁基乙炔(1);其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30-35%，步骤 (i)所述的己烷质量分数为60-65%，步骤（i)所述的盐溶液为碘化钾、氯化铵中的任意一 种。2. 根据权利要求1所述一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的乙腈质量分数为80-85%。3. 根据权利要求1所述一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.1一 1.3kPa。4. 根据权利要求1所述一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种特比萘芬药物中间体叔丁基乙炔的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸氢钾溶液310ml,己烷300ml,升高溶液温度至90-95℃，控制搅拌速度在150-170rpm,滴加1，1-二氨基-3,3-二甲基丁烷0.73mol,滴加时间控制在3-5h,加入次氯酸苯酯0.81-0.84mol,反应90-120min,升高溶液温度至110-115℃，继续反应3-5h,降低溶液温度至10-15℃，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，收集100-108℃的馏分，在环己烷中重结晶，得晶体体叔丁基乙炔。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C1/00, C07C11/22
【公开号】CN105503491
【申请号】CN201510996855
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日