专利名称：苯砜衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新化合物及其可药用盐
其中R1是氢；R2是氢、三氟甲基或低级烷基；R3是氢或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z 是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此独立地是氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、次氮基、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、叔丁基乙炔基、羟烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被卤素、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基团-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-吗啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此独立地是氢或低级烷基，条件是，-当Z是嘧啶-4-基时，R4与R5不同，-当Z是吡啶-2-基时，R5不是低级烷基，并且-当Z是苯基时，R4和R1～R3之一不是氢。
本发明未要求保护的化合物记载于《化学月刊》(MonatshefeChemie)，92，1212，(1961)，Chem.Pharm.Bull.，29(1)，98-104，(1981)，JP09059254，EP524781和《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)，56(1)，196-206(1973)。
令人惊奇的是，现已发现式I化合物对5HT-6受体具有选择性的亲和性。因此该化合物适用于治疗或预防中枢神经系统疾病，例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症(Bryan L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，1403-1410页(1994))、抑郁(David R.Sibley等，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，43，320-327页(1993))、神经病(Anne Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274，173-180页(1995)；R.P.Ward等，神经科学(Neuroscience)，64，1105-1110页(1995))、记忆力障碍、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老年性痴呆和杭廷顿氏舞蹈病(Andrew J.Sleight等，神经传导(Neurotransmissions)，11，1-5页(1995))。
本发明的目的是式I化合物及其可药用加成盐、上述化合物的制备方法、含有该化合物的药物及其生产方法、以及上述化合物在控制或预防疾病、特别是上述类型的疾病中的用途或用于生产相应药物的用途。
本发明包括如下结构的化合物
其中R1～R5具有上述含义。
对于上述用途，特别优选如下式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物根据式I-a的[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺，
根据式I-b的[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-甲胺，[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺，4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-溴-6-哌嗪-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺，和1-[6-溴-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]哌嗪，根据式I-c的[2-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基]-甲胺，和根据式I-d的4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-苯胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-甲胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-二甲胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-乙基甲胺，4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基苯胺，N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺和3-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。
本说明书中所用的术语“低级烷基”指1-7个、优选1-4个碳原子的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”指其中的低级烷基部分如上所定义的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烷基氨基”指其中的低级烷基部分如上所定义的基团，例如甲氨基和乙氨基。
术语“二-低级烷基氨基”指带有两个相同或不同的以上所定义的低级烷基的基团，例如二甲氨基、二乙氨基或甲基-乙基-氨基。
“氨基保护基”是指防止活泼氨基被特定的化学反应修饰的保护基。这些基团是本领域熟知的。本发明中优选的保护基是乙酰基和BOC基团。
术语“可药用盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐以及与无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐。根据待转变成盐的化合物的性质与现有技术发展状况，本领域技术人员很容易制得所述的盐。
式I化合物及其盐可以通过已知的方法生产，所述方法包括a)将相应的硝基化合物转变成式I的氨基化合物，或者b)将式II化合物中的硫烷基(sulfanyl)氧化成磺酰基，
其中R1～R5和Z具有上述含义，或者c)将式III化合物
其中R1～R4具有上述含义，Z是吡啶基或嘧啶基，X是卤素或硝基，与式HNR′R″的化合物反应，其中R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)n-吗啉-4-基或-(CH2)nOH，或R′、R″和它们所连接的氮原子合在一起是-(CH2)2N(CH2)2、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-，由此生成式I化合物，其中R5是氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-吗啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n是2-4，R6和R7是氢或低级烷基，或者d)将式I化合物的相应氨基烷基化成低级烷基氨基或二-低级烷基氨基，或者e)脱除式IV化合物中的氨基保护基
其中R1～R4、Z和R′具有上述含义，P是氨基保护基，或者f)在上述定义范围内对取代基R4和/或R5进行修饰，并且，如需要，将式I化合物转变成可药用盐。
根据方法a)，将式II化合物的硝基转变成相应的氨基。该方法是本领域已知的，可以用还原剂如铁粉在NH4Cl的存在下来完成，并且优选在溶剂混合物如甲醇/二噁烷(1∶1)中进行。该反应更详细地记载于例如实施例2、8、56、57和69中。
另一种方法是在氢气氛围下、在催化剂如Pd/C存在下于室温下进行还原，该方法记载于例如实施例61和65。
方法b)中描述的硫烷基的氧化反应以常规方式进行，例如与氧化剂如NaIO4或间氯过苯甲酸反应，在实施例1和2中对该反应进行了更详细的描述。
方法c)的胺化反应采用适宜的胺，例如甲胺(实施例9)、二甲胺(实施例10)、吡咯烷(实施例12)、哌嗪(实施例40)、吗啉(实施例41)、2-二甲氨基乙胺(实施例42)、三甲基乙二胺(实施例43)、4-(3-氨基丙基)-吗啉(实施例44)、3-甲氨基丙胺(实施例45)、3-二甲氨基-1-丙胺(实施例46)、3-二乙氨基-1-丙胺(实施例47)、3-氨基-1-丙醇(实施例48)或N-叔丁氧羰基-1，4-二氨基丁烷(实施例49)在二噁烷或乙醇中于约20-50℃下进行。
将氨基烷基化成单-或二-取代的烷基氨基的反应通常以如下方式进行将含有氨基的式I化合物溶于乙腈并用例如甲醛和NaBH3CN处理。用例如冰醋酸将pH调至6后，重复该过程，反应约2小时后得到式I的甲氨基化合物。另一种方法包括将含有氨基的式I化合物用例如甲酸处理并随后在BH3-THF溶液中氢化。
适宜的保护基及其脱除方法是本领域技术人员熟知的，当然，只能使用那些可以在不影响化合物中其它结构单元的条件下脱除的保护基，例如乙酰基或BOC基团。式VII化合物中的乙酰基可以通过与二噁烷和氢氧化钠的混合物在加热回流条件下反应脱除。在实施例67中对该反应进行了更详细的描述。实施例49中描述了BOC基团的脱除。
根据f)、其中R4和/或R5可以在上述定义范围内进行修饰的实施例如下-将卤原子用另一种卤原子代替(实施例7)，-将卤原子、优选溴原子用如下基团代替乙烯基(实施例15)、叔丁基乙炔基(实施例21)、羟烷基乙炔基(实施例22)、苯基乙炔基(实施例23)、环烯基(实施例19)或取代或未取代的苯基(实施例24-34和38)，
-将低级链烯基氢化(实施例16和17)。
这些反应是本领域技术人员熟知的。
成盐反应可以根据本领域技术人员熟知的常规方法进行。式I的碱性化合物可以用例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等转变成可药用盐。
下列流程
图1-9更详细地说明了式I化合物的制备方法。这些反应是本领域技术人员熟知的。
生产式I化合物所用的原料是已知化合物或可以从已知化合物通过公知的方法制得。
流程图1
其中R1、R2、R′和R″具有上述含义，Y是碱金属如钠或钾，X是卤素，R3′是氢或硝基。
流程图2
其中R1～R4和Y具有上述含义。
流程图3
其中R1、R2、R4和Y具有上述含义。
流程图4
其中R1和R2具有上述含义，XII中的Y是碱金属。
流程图5
其中R1和R2、X和Y具有上述含义，R3是氢。
流程图6
其中R1～R2和X具有上述含义。
流程图7
其中R1和R2和X具有上述含义，Z是吡啶-4-基。
流程图8
其中R1～R3和R5具有上述含义，R是乙烯基、异丙烯基、叔丁基乙炔基、羟烷基乙炔基、苯基乙炔基、环烯基或苯基，所述苯基可以被卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基所取代，X可以是-SnBu3、-B(OH)2或氢。
流程图9
其中R1～R3和R5具有上述含义。
流程图10
所有原料均是已知化合物并可通过本领域已知方法制得。
如前所述，本发明的化合物对5HT-6受体具有选择性的亲和性。
通过如下方法测定本发明的式I化合物对5-HT6受体的结合使用从HEK293细胞得到的膜，所述细胞已经用来自大鼠的5-HT6受体转染。
在磷酸盐缓冲的氯化钠溶液中通过2倍(two-fold)离心(3000g，10分钟)纯化细胞。将细胞物质悬浮在含50mM三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液，10mM MgCl2，0.5mM EDTA和0.1mM苯基甲基磺酰氟的冰冷溶液中并匀浆(Polytron匀浆机，以最大速度匀浆15秒)。在37℃，将匀浆物保温10分钟然后离心(20000g，20分钟)。将细胞物质再悬浮在前述三羟甲基氨基甲烷缓冲液中。所得的细胞浓度为4×107细胞/ml。将每份含1ml匀浆物的样品于(-80℃)冷冻。
完成替代试验以确定试验物质与5-HT6受体的亲和性。为了完成所述试验，将匀浆物融化并悬浮于由50mM三羟甲基氨基甲烷-HCl缓冲液，5mM MgCl2，10-5M巴吉林和0.1％抗坏血酸组成的缓冲液(pH7.4)中。将100μl膜悬浮液，50μl[3H]-LSD(比活性85Ci/Mmol，终浓度1nM)和50μl试验物质溶液在37℃保温1小时。在从10-10M至10-4M的7个不同浓度研究相应的物质。通过迅速滤过[a]Whatman GF/B滤器来中断试验物质的结合反应。将滤器用2×2ml三羟甲基氨基甲烷缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤，用2ml闪烁溶液，通过闪烁光谱测量滤器上的放射性。所有试验均按一式三份完成并重复三次。
测定试验物质的pKi值(pKi＝-log10Ki)。用下式确定Ki值Ki=IC501+(L)KD]]>IC50是50％与受体结合的配体被替代时的试验化合物的浓度，以nM计。(L)是配体浓度，KD是配体的解离常数。
本发明化合物对5-HT6受体有选择亲和性，Ki值小于1.6μM。
式I化合物及其可药用盐可以例如药物制剂的形式用作药物。可将所述药物制剂以例如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式进行口服给药。还可以以例如栓剂的形式进行直肠给药，以例如注射液的形式进行胃肠外给药。
式I化合物可与用于药剂制备过程的药物惰性无机或有机载体一起加工成药物。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要使用载体。用于生产溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体和液体多元醇等。
所述药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。此外，还可含有其它治疗活性物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及无治疗活性的载体的药物也是本发明的目的之一，所述药物的生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及随需要加入的一种或多种其它治疗活性成分与一种或多种无治疗活性的载体一起制成盖伦制剂形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于治疗或预防中枢神经系统疾病，例如抑郁、精神病、精神分裂症、神经病、记忆力障碍、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老年性痴呆和杭廷顿氏舞蹈病以及用于生产相应的药物。给药剂量可以在宽的范围内变化，并且应当与每一具体情况的个体需要相适应。在口服给药的情况下，给药剂量的范围是约0.01mg/剂-约1000mg/天，优选约500mg通式I的化合物或相应量的其药用盐，但在指定情况下，也可以超过剂量的上限。
以下实施例更详细地说明了本发明。但是，这些实施例并不以任何方式对本发明的范围构成限定。
实施例1(4-苯磺酰基-6-溴嘧啶-2-基)甲胺将0.33g(0.00124mol)(4，6-二溴嘧啶-2-基)-甲胺和0.33g(0.00248mol)苯硫酚钠盐在15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中于120℃下搅拌4小时。脱除溶剂并将残余物在水和乙醚之间进行分配。将乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙醚/己烷1∶3洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.24g(65％)白色结晶状(4-溴-6-苯基硫烷基嘧啶-2-基)-甲胺；m.p.122-124℃。
将0.10g(0.0003mol)(4-溴-6-苯基硫烷基嘧啶-2-基)-甲胺溶于20ml甲醇并用1.80g(0.0085mmol)NaIO4的溶液处理。将混悬液于60℃下搅拌24小时。随后，脱除溶剂并将残余物在水和乙醚之间进行分配。将乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.054g(55％)白色结晶状(4-苯磺酰基-6-溴嘧啶-2-基)甲胺；m.p.142-143℃。
实施例2[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺将0.70g(0.0026mol)(4，6-二溴嘧啶-2-基)-甲胺和0.56g(0.0026mol)4-硝基苯硫酚钾盐溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮并于50℃下搅拌5小时。脱除溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.50g(56％)黄色结晶状[4-溴-6-(4-硝基苯基硫烷基)-嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.204-205℃。
将0.17g(0.0005mol)[4-溴-6-(4-硝基苯基硫烷基)-嘧啶-2-基]-甲胺溶于30ml二氯甲烷并用0.35g(0.0011mol)间氯过苯甲酸处理。室温搅拌3小时后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液萃取，然后用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.10g(53％)米色结晶状[4-溴-6-(4-硝基苯基磺酰基)-嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.185-186℃。
将0.40g(0.0011mol)[4-溴-6-(4-硝基苯磺酰基)-嘧啶-2-基]-甲胺悬浮在20ml乙酸中，用0.40g铁粉处理并在60℃下加热约4小时。然后，脱除溶剂，将残余物在水中浸煮并分离所析出的沉淀。将其溶于二氯甲烷中并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.25g(68％)黄色固体状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.＞250℃。
实施例3(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-甲胺将0.50g(0.00177mol)4-硝基-2，6-二溴吡啶和0.29g(0.00177mol)苯亚磺酸钠盐溶于17ml二甲基甲酰胺并于50℃下搅拌1小时。脱除溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.59g(88.5％)白色结晶状4-苯磺酰基-2，6-二溴吡啶；m.p.134-135℃。
将0.42g(0.00112mol)4-苯磺酰基-2，6-二溴吡啶和1.4ml 8M甲胺的乙醇溶液在11ml乙醇和11ml二噁烷的混合物中室温搅拌48小时。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶10洗脱。将含有产物的馏份悬浮在25ml乙醚中，在超声浴中处理并用45ml己烷稀释。将该混悬液抽滤并将滤出的物质高真空干燥。由此得到0.224g(61％)白色结晶状(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-甲胺；m.p.145-148℃。
实施例4(4-苯磺酰基吡啶-2-基)-甲胺将0.09g(0.000275mol)(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-甲胺溶于7ml乙醇，用0.009g Pd/C(10％)处理并在常压下氢化18小时。然后，滤除催化剂，脱除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐溶液之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脱。由此得到0.025g(37％)米色结晶状(4-苯磺酰基吡啶-2-基)-甲胺；m.p.142-143℃。
实施例5(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-二甲胺将0.113g(0.0003mol)4-苯磺酰基-2，6-二溴吡啶和0.54ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液在3ml乙醇和3ml二噁烷的混合物中室温搅拌5小时。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶10洗脱。由此得到0.09g(88％)白色结晶状(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-二甲胺；m.p.128-130℃。
实施例64-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.48g(0.0025mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和0.70g(0.0024mol)4-硝基苯硫酚钾盐溶于12.5ml二甲基甲酰胺并室温搅拌3小时。脱除溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.785g(81％)黄色结晶状2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.166-168℃。
将23.6g(0.0605mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于0.5l二氯甲烷并用33.0g(0.134mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌2小时。然后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/己烷1∶1和2∶1洗脱。由此得到22.30g(87％)黄色结晶状2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶；m.p.204-206℃。
将22.30g(0.052mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶悬浮在275ml甲醇和275ml二噁烷的混合物中，用22.30g铁粉和22.30gNH4Cl的550ml水溶液处理并加热回流1.5小时。然后，在旋转蒸发器上脱除有机溶剂，将残余物用1.0l二氯甲烷稀释并进行抽滤。将滤出的物质在超声浴中悬浮在250ml甲醇和250ml二氯甲烷的混合物中，再次抽滤并保留滤液。将第一次的滤液在分液漏斗中分离并将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并与第二次的滤液一起浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷洗脱。由此得到16.6g(80％)黄色晶体状4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.D.196-198℃(分解)。
实施例74-(2，6-二碘吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.52g(0.00133mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺和0.45g(0.003mol)碘化钠在HI水溶液(10ml)中于120℃搅拌5小时。然后将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。进行硅胶色谱提纯并用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱，然后高真空干燥得到0.255g(42％)棕色固体状4-(2，6-二碘吡啶-4-基硫烷基)-苯胺；m.p.175-176℃。
将0.227g(0.0005mol)4-(2，6-二碘吡啶-4-基硫烷基)-苯胺溶于二氯甲烷(10ml)并用0.27g(0.0011mol)间氯过苯甲酸(70％)室温下处理3小时。然后脱除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱并高真空干燥，由此得到0.156g(68％)棕色固体状4-(2，6-二碘吡啶-4-磺酰基)-苯胺。MS(EI)me/e 486(M+)。
实施例84-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基胺将0.48g(0.0025mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和0.70g(0.0024mol)4-硝基苯硫酚钾盐溶于12.5ml二甲基甲酰胺并室温搅拌3小时。脱除溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.785g(81％)黄色结晶状2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.166-168℃。
将23.6g(0.0605mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于0.5l二氯甲烷并用33.0g(0.134mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌2小时。然后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/己烷1∶1和2∶1洗脱。由此得到22.30g(87％)黄色结晶状2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶；m.p.204-206℃。
将22.30g(0.052mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶悬浮在275ml甲醇和275ml二噁烷的混合物中，用22.30g铁粉和22.30gNH4Cl的550ml水溶液处理并加热回流1.5小时。然后，在旋转蒸发器上脱除有机溶剂，将残余物用1.0l二氯甲烷稀释并进行抽滤。将滤出的物质在超声浴中悬浮在250ml甲醇和250ml二氯甲烷的混合物中，再次抽滤并保留滤液。将第一次的滤液在分液漏斗中分离并将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并与第二次的滤液一起浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷洗脱。由此得到16.6g(80％)黄色晶体状4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.196-198℃(分解)。
将0.196g(0.0005mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷，用1.0ml饱和的氨甲醇溶液处理并在高压釜中于130℃搅拌72小时。脱除溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并脱除溶剂。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2和1∶1洗脱。由此得到0.117g(71％)黄色非晶形固体状4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基胺；m.p.204-205℃。
实施例9[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-甲胺将1.45g(0.0037mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于40ml二噁烷并用9.6ml 8M甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌48小时，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶3和1∶2洗脱。将含有产物的馏份浓缩，然后悬浮在50ml乙醚中，在超声浴中处理1小时，然后用75ml己烷处理并将形成的沉淀抽滤。高真空干燥后得到0.87g(69％)淡米色结晶状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-甲胺；m.p.171-173℃。
实施例10[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺将0.07g(0.000179mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于1.5ml二噁烷并用3.0ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌2小时，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1和1∶3洗脱。由此得到0.04g(63％)黄色结晶状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺；m.p.170-172℃(分解)。
实施例114-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺-15℃下，向63.7g(0.226mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶的二甲基甲酰胺(600ml)溶液中缓慢加入50.0g(0.226mol)4-乙酰氨基-苯亚磺酸钠盐。将该混合物于15℃下搅拌3.5小时。然后加入2.0l水。将其继续搅拌1小时，过滤并将滤器上的残余物用水(150ml)洗涤。然后将其溶于热的丙酮(700ml)并蒸发。将残余物悬浮在甲苯(700ml)中并蒸发，再次悬浮在甲苯中并过滤。将滤器上的残余物用甲苯(200ml)洗涤并高真空干燥。由此得到67.3g(69％)嫩米色粉末状N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺；m.p.211℃。
将30.0g(0.069m0l)N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺溶于二噁烷(120ml)和浓盐酸(166ml)的混合物中并于78℃搅拌6小时。冷却至室温后，加入水(750ml)并将该混悬液过滤。将滤器上的残余物用水洗涤并高真空干燥。由此得到16.9g(81％)嫩黄色粉末状4-(2，6-二氯-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.190-192℃。
将16.8g(0.0554mol)4-(2，6-二氯-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于二噁烷(165ml)，于室温下加入23.0ml(0.2753mol)吡咯烷并搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入水(600ml)中，搅拌1小时后过滤。将滤器上的残余物用水(150ml)洗涤，溶于四氢呋喃(250ml)并用硫酸钠(20.0g)和Norit-SX-1(1.7g)处理。过滤后，将滤器上的残余物用四氢呋喃(100ml)洗涤，随后高真空干燥。由此得到18.4g(98％)嫩黄色粉末状4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.225-226℃。
实施例124-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将1.0g(0.00255mol)4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于25ml二噁烷并用2.1ml吡咯烷处理。将该混合物室温搅拌4小时，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。由此得到0.9g(93％)米色晶体状4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.216℃(分解)。
实施例134-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.127g(0.000261mol)4-(2，6-二碘-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于5ml二噁烷并用0.22ml(0.0026mol)吡咯烷在室温下处理6小时。脱除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱，然后高真空干燥。由此得到0.084g(75％)米色固体状4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.218-221℃(分解)。
实施例144-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将10.0g(0.026mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于四氢呋喃(200ml)，冷却至-40℃并加入33ml(0.053mol)正丁基锂的己烷溶液。将反应混合物于-15℃下搅拌1小时。然后加入水(10ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，然后高真空干燥，由此得到3.6g(45％)淡黄色晶体状4-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.186-187℃。
实施例154-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.38g(0.001mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、0.116g(0.0001mol)Pd(PPh3)4和0.292ml(0.001mol)乙烯基-三丁基锡烷在二噁烷(10ml)和2N碳酸钠溶液(2ml)的混合物中回流搅拌18小时。脱除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷2∶3洗脱，将含有产物的馏份蒸发并将残余物溶于己烷中。将该混悬液搅拌1小时然后过滤。将滤器上的残余物用己烷(10ml)洗涤，然后高真空干燥。由此得到0.16g(49％)黄色固体状4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.181-182℃。
实施例164-(2-乙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.12g(0.00036mol)4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醇(36ml)并在催化量Pd/C(10％)存在下在氢气氛围下于室温氢化3小时。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。高真空干燥后得到0.10g(83％)灰白色固体状4-(2-乙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.154-155℃。
实施例174-(2-异丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.56g(0.0015mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、0.171g(0.00015mol)Pd(PPh3)4和0.191g(0.0021mol)异丙烯基硼酸在二噁烷(10ml)和2N碳酸钠溶液(4ml)的混合物中回流搅拌18小时。脱除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱，将含有产物的馏份蒸发并将残余物加入己烷中。将该混悬液搅拌1小时然后过滤。将滤器上的残余物用己烷(10ml)洗涤，然后高真空干燥。由此得到0.265g(52％)淡黄色固体状4-(2-异丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.200-201℃。
将0.05g(0.0001456mol)4-(2-异丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醇(5ml)并在催化量Pd/C(10％)存在下在氢气氛围下于室温氢化3小时。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。高真空干燥后得到0.046g(92％)白色固体状4-(2-异丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.148-150℃。
实施例184-(2-环丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.165g(0.0005mol)4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醚(100ml)并冷却至0℃。小心加入重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。加入催化量的Pd(OAc)2后开始有气体溢出。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。加入数滴乙酸后，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。得到0.149g(87％)嫩黄色晶体状4-(2-环丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.216-218℃。
实施例194-(2-环己-1-烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、371mg(1mmol)三丁基-环己-1-烯基锡烷和70mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在20ml二甲基甲酰胺中于80℃下搅拌3小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用饱和氟化钾水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯3/1)，得到191mg(50％)白色固体状纯净的4-(2-环己-1-烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp237-238℃。
实施例204-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、60.9mg(0.5mmol)苯硼酸、55mg碳酸钠和18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯1/1)，得到130mg(68％)淡黄色固体状纯净的4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp255-258℃。
实施例214-[2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、91mg(1.1mmol)3，3-二甲基-1-丁炔、38mg碘化亚铜(I)和35mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流1小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用乙醇重结晶得到250mg(65％)淡棕色固体状纯净的4-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp242-244℃。
实施例224-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇将382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、93mg(1.1mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇、38mg碘化亚铜(I)和35mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流1小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯7/3)并将残余物用乙醇重结晶得到200mg(52％)白色固体状纯净的4-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇，mp168-170℃。
实施例234-(2-苯基乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)苯胺将382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、112mg(1.1mmol)苯乙炔、38mg碘化亚铜(I)和35mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流2小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用氯仿/乙醇重结晶得到260mg(64％)淡黄色固体状纯净的4-(2-苯基乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)苯胺，mp202-204℃。
实施例244-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、84mg(0.55mmol)2-甲氧基苯基硼酸、25mg碳酸钠和18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到100mg(48％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp217-219℃。
实施例254-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、142mg(0.55mmol)3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸、25mg碳酸钠和20mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在10ml 1，2-二甲氧基乙烷和1ml水中回流48小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到84mg(32％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp184-186℃。
实施例264-[2-(2-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、86mg(0.55mmol)2-氯苯基硼酸、25mg碳酸钠和18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到100mg(48％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(2-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp188-190℃。
实施例274-[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、86mg(0.55mmol)4-氯苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流1.5小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到147mg(71％)白色固体状纯净的4-[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp236-237℃。
实施例284-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、84mg(0.55mmol)3-甲氧基苯基硼酸、25mg碳酸钠和18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流19小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到73mg(36％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp214-215℃。
实施例294-[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、77mg(0.55mmol)4-氟苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到45mg(22％)白色固体状纯净的4-[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp245-246℃。
实施例304-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、77mg(0.55mmol)4-甲氧基苯硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到145mg(70％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp227-229℃。
实施例314-[2-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、84mg(0.55mmol)3-氯苯硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到47mg(22％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp260-261℃。
实施例324-(2-吡咯烷-1-基-6-对甲苯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、84mg(0.55mmol)4-甲苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2.5小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到80mg(40％)淡黄色固体状纯净的4-(2-吡咯烷-1-基-6-对甲苯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp250-251℃。
实施例334-[2-吡咯烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，106mg(0.55mmol)3-(三氟甲基)苯硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到186mg(83％)淡黄色固体状纯净的4-[2-吡咯烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp219-220℃。
实施例344-[2-(3-硝基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，92mg(0.55mmol)3-硝基苯硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流2.5小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到102mg(48％)黄色固体状纯净的4-[2-(3-硝基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp249-251℃。
实施例354-[2-吡咯烷-1-基-6-苯硫-3-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，70mg(0.5mmol)3-苯硫-硼酸，55mg碳酸钠和18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.2ml水中回流18小时。脱除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释，将二氯甲烷溶液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到32mg(16％)亮棕色固体状纯净的4-[2-吡咯烷-1-基-6-苯硫-3-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp260℃。
实施例364-(2-萘-1-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，106mg(0.55mmol)1-萘基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流20小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到44mg(20％)具有相应NMR和质谱的非晶形固体状纯净的4-(2-萘-1-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺。
实施例374-[2-(1-甲基-环丙基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将0.164g(0.00048mol)4-(2-异丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醚(100ml)并冷却至0℃。小心加入重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。加入催化量的Pd(OAc)2后，开始有气体溢出。使反应混合物升至室温并搅拌30分钟。加入数滴乙酸后，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。得到0.136g(71％)淡黄色晶体状4-[2-(1-甲基-环丙基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺；mp235-236℃(分解)。
实施例384-[2-(2-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，77mg(0.55mmol)2-氟苯基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸钾水溶液中回流3小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到130mg(65％)淡黄色固体状纯净的4-[2-(2-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp246-248℃。
实施例394-(2-萘-2-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，95mg(0.55mmol)2-萘基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合钯(II)的混合物在20ml甲苯和5ml 2N碳酸钾水溶液中回流2小时。真空脱除溶剂。将残余物进行快速色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)得到76mg(36％)淡黄色固体状纯净的4-(2-萘-2-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp244-246℃。
实施例404-(2-溴-6-哌嗪-1-基吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.275g(0.0007mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用0.066g(0.00077mol)哌嗪和1ml三乙胺处理。将混合物于40℃搅拌72小时，然后脱除溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥并过滤。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脱，得到0.23g(82％)黄色晶体状4-(2-溴-6-哌嗪-1-基吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp173-175℃。
实施例414-(2-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺将0.211g(0.0005mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用0.217g(0.0025mol)吗啉和1ml三乙胺处理。将混合物于40℃搅拌72小时，然后脱除溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱得到0.07g(35％)白色晶体状4-(2-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp244-245℃。
实施例42N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺将0.098g(0.00025mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于3ml二噁烷并用0.27ml 2-二甲氨基乙胺处理。将混合物于60℃搅拌48小时。脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.084g(84％)嫩黄色非晶形固体状N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吗啉-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
实施例43N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺将0.118g(0.0003mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于5ml二噁烷并用0.39ml N，N，N′-三甲基乙二胺处理。将混合物室温搅拌20小时，脱除溶剂并将残余物进行硅胶色谱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.123g(99％)嫩黄色非晶形固体状N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺。MS(ISP)me/e＝415，413(C16H21BrN4O2S+)。
实施例44[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基丙基)胺将0.162g(0.00041mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于6ml二噁烷并用0.60ml 4-(3-氨基丙基)吗啉处理。将混合物于60℃搅拌24小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.15g(80％)白色非晶形固体状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基丙基)胺。MS(ISP)me/e＝457，455(C18H24BrN4O3S+)。
实施例45N-[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺将0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用5.1ml 3-甲氨基丙胺处理。将混合物室温搅拌2小时，脱除溶剂，将残余物在硅胶上进行两次色谱提纯，首先用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.085g(42％)淡黄色非晶形固体状N-[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
实施例46N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺将0.16g(0.00041mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于6ml二噁烷并用0.52ml 3-二甲氨基-1-丙胺处理。将混合物于60℃搅拌24小时，脱除溶剂，将残余物在硅胶上进行两次色谱提纯，首先用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将含有产物的馏分脱除溶剂，将残余物溶于1N HCl，过滤，用1N氢氧化钠将滤液调至pH9。抽滤所得到的沉淀并高真空干燥。得到0.072g(43％)粉色晶体状N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺；m.p.＞250℃(分解)。
实施例47N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺将0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用8.0ml 3-二乙基氨基-1-丙胺处理。将混合物室温搅拌18小时，脱除溶剂，将残余物在硅胶上进行两次色谱提纯，首先用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.09g(41％)淡黄色非晶形固体状N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺。MS(ISP)me/e＝443，441(C18H26BrN4O2S+)。
实施例483-[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇将0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用3.8ml 3-氨基-1-丙醇处理。将混合物室温搅拌18小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，先用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱，然后用纯乙酸乙酯洗脱。得到0.158g(80％)棕色油状3-[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。MS(ISP)me/e＝388，386(C14H17BrN3O3S+)。
实施例49N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺将0.39g(0.001mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用1.9ml(0.01mol)N-叔丁氧羰基-1，4-二氨基丁烷处理。将混合物于60℃搅拌18小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到0.36g(77％)淡黄色油状[4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基氨基]-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。MS(ISP)me/e＝501，499(C20H26BrN4O4S+)。
将0.36g(0.00072mol)[4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基氨基]-丁基]-氨基甲酸叔丁酯溶于15ml二噁烷并用5ml 3N盐酸水溶液处理。将混合物室温搅拌18小时，将pH调至9，将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用10％甲醇的二氯甲烷溶液和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。从含有产物的馏份中脱除溶剂，将残余物溶于乙醚并通过加入己烷使产物析出沉淀。由此得到0.03g(10％)橙红色晶体状N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
实施例50[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺将1.0g(0.0056mol)3-氟甲基苯硫酚溶于17ml二甲基甲酰胺并用0.64g(0.0056mol)叔丁醇钾处理。将混合物室温搅拌20分钟，然后用1.58g(0.0056mol)2，6-二溴-4-硝基-吡啶处理。将混合物室温搅拌3小时，脱除溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，然后脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶39洗脱。得到2.08g(90％)黄色晶体状2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.68-70℃。
将2.0g(0.0049mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯基硫烷基)-吡啶溶于200ml二氯甲烷，然后用8.05g(0.0323mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌72小时。然后依次用饱和碳酸钠和饱和氯化钠溶液萃取反应混合物。用硫酸镁干燥后，过滤并脱除溶剂，将残余物在硅胶进行色谱，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到1.74g(80％)白色晶体状2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶；m.p.156-158℃。
将0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷，用1.25ml 8M甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌18分钟，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，先后用1∶19和1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱。得到0.16g(81％)黄色晶体状[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.115-117℃。
实施例51[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-二甲胺将0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷并用0.89ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌1.5小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱。得到0.18g(88％)黄色晶体状[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-二甲胺；m.p.117-118℃。
实施例521-[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-哌嗪将0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷，用0.047g(0.00055mol)哌嗪和0.7ml三乙胺处理。将混合物室温搅拌20小时，随后在40℃搅拌3小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.14g(62％)黄色晶体状1-[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-哌嗪；m.p.160-162℃。
实施例53[6-溴-4-(萘基-2-磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺将0.085g(0.0003mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶溶于3ml二甲基甲酰胺，用0.065g(0.0003mol)2-萘基-亚磺酸钠盐处理。将混合物于50℃搅拌1小时，脱除溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯间进行分配。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到0.085g(66％)白色晶体状2，6-二溴-4-(萘基-2-磺酰基)-吡啶；m.p.178-179℃。
将0.07g(0.00016mol)2，6-二溴-4-(萘基-2-磺酰基)-吡啶溶于6ml二噁烷，用1ml 8M甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌48小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶7洗脱。得到0.049g(79％)白色晶体状[6-溴-4-(萘基-2-磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.149-151℃。
实施例54[6-溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺将0.564g(0.002mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶溶于20ml二甲基甲酰胺，用0.45g(0.0021mol)1-萘基亚磺酸钠盐处理。将混合物于50℃搅拌2小时，脱除溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯间进行分配。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到0.46g(54％)棕色晶体状2，6-二溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶；m.p.140-142℃。
将0.21g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷，用0.63ml 8M甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌24小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到0.13g(69％)黄色晶体状[6-溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.162-164℃。
实施例55[3-溴-5-(萘基-1-磺酰基)-苯基]-二甲胺将0.185g(0.00043mol)2，6-二溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶溶于8ml二噁烷，用0.77ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌6小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱。得到0.16g(94％)黄色晶体状[3-溴-5-(萘基-1-磺酰基)-苯基]-二甲胺；m.p.158-160℃。
实施例562-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基胺将19.7g(0.0699mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和13.5g(0.0699mol)4-硝基苯硫酚钾盐溶于350ml二甲基甲酰胺，室温搅拌18小时。脱除溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷洗脱，随后高真空干燥。得到23.6g 2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶和2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶的混合物，将其溶于0.5升二氯甲烷，然后用33.0g(0.134mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌2小时。随后，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，进行硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/己烷1∶2和2∶1洗脱。得到作为第一馏分的22.30g(87％)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶和处在第二馏分中的0.55g(2.4％)黄色晶体状2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶；m.p.154-156℃。
将0.10g(0.00026mol)2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶溶于1.5ml甲醇和1.5ml二噁烷的混合物，用0.20g铁粉和0.20g NH4Cl的2.5ml水溶液处理，然后加热回流2小时。此后，将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽滤，将有机相用水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。得到0.037g(44％)黄色晶体状2-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基胺；m.p.202-204℃。
实施例57[2-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基)]-甲胺将0.10g(0.00026mol)2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶溶于3.2ml二噁烷，用3.2ml 8M甲胺的乙醇溶液处理。将混合物室温搅拌3小时，脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。得到0.065g(68％)淡黄色晶体状[2-溴-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-4-基]-甲胺；m.p.191-192℃。
将0.078g(0.00021mol)[2-溴-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-4-基]-甲胺溶于1.5ml甲醇和1.5ml二噁烷的混合物，用0.078g铁粉和0.078g NH4Cl的2.5ml水溶液处理，然后加热回流2小时。此后，将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽滤，将有机相用水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱。得到0.063g(88％)黄色晶体状[2-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基)]-甲胺；m.p.158-160℃。
实施例584-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺酰基)-苯胺将1.0g(0.00458mol)2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶和0.885g(0.00458mol)4-硝基苯硫酚钾盐溶于10ml 1-甲基吡咯烷酮并于50℃搅拌1小时。高真空下脱除溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脱，随后高真空干燥。得到0.945g(63％)黄色晶体状2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.124-126℃。
将0.50g(0.0015mol)2-溴-6-甲基4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于20升二氯甲烷，然后用0.865g(0.0034mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌3小时。随后，将该反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱。得到0.53g(96％)黄色晶体状2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶；m.p.154-156℃。
将0.15g(0.00042mol)2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml甲醇，用0.18g铁粉和0.18g NH4Cl的5ml水溶液处理，然后加热回流1小时。此后，将反应混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽滤，将有机相用水和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥。脱除溶剂后，将残余物高真空干燥。得到0.134g(98％)黄色晶体状4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.189-191℃。
实施例59[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-甲基吡啶-2-基)]-甲胺在120℃下，将0.056g(0.00017mol)4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺酰基)-苯胺和1.1ml 8M甲胺的乙醇溶液在5ml二噁烷中搅拌24小时。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。将含产物的馏分悬浮在25ml乙醚中，在超声浴中处理并用45ml己烷稀释。将悬浮液抽滤并将滤出的物质高真空干燥。得到0.04(84％)嫩黄色晶体状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-甲基吡啶-2-基)]-甲胺；m.p.126-127℃。
实施例60[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-甲基吡啶-2-基)]-二甲胺60℃下，将0.13g(0.0004mol)4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺酰基)-苯胺和5.0ml 5.6M甲胺的乙醇溶液在20ml二噁烷中搅拌24小时。脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。将含产物的馏分悬浮在25ml乙醚中，在超声浴中处理并用45ml己烷稀释。将悬浮液抽滤并将滤出的物质高真空干燥。得到0.10(86％)白色晶体状[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-甲基吡啶-2-基)]-二甲胺；m.p.157-159℃。
实施例614-(3，5-二甲基苯磺酰基)-苯胺将0.25g(0.0014mol)3，5-二甲基苯硫酚钾盐溶于5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.19g(0.00134mol)1-氟-4-硝基苯和一刮勺尖铜粉处理，然后在160℃搅拌约5小时。此后，蒸除溶剂，将残余物在水/乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶15洗脱。得到0.22g(62％)黄色粘稠油状1，3-二甲基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯。MS(EI)me/e＝259(C14H13NO2S+)。
将0.215g(0.00083mol)1，3-二甲基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯溶于25ml二氯甲烷，然后用0.56g(0.0018mol)间氯过苯甲酸(55％)处理。将混合物室温搅拌4小时。随后，将该反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，得到0.276g(100％)米色晶体状1，3-二甲基-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯；m.p.179-180℃。
将0.27g(0.0009mol)1，3-二甲基-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯悬浮于40ml乙醇，用0.03g钯/炭(10％)处理并在室温及常压下于氢气氛围下搅拌2小时。然后滤除催化剂，从滤液中脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脱。得到0.157g(73％)白色晶体状4-(3，5-二甲基苯磺酰基)-苯胺；m.p.178-179℃。
实施例624-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-苯胺将0.30g(0.00144mol)3，5-二甲氧基苯硫酚钾盐溶于5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.21g(0.00144mol)1-氟-4-硝基苯和一刮勺尖铜粉处理，在160℃搅拌约3小时。此后，蒸除溶剂，将残余物在水/乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶7洗脱。得到0.255g(60％)黄色晶体状1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯；m.p.63-65℃。
将0.245g(0.00084mol)1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯溶于20ml二氯甲烷，然后用0.455g(0.0018mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌4小时。随后，将混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，得到0.22g(81％)为白色晶体状1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯；m.p.150-152℃。
将0.22g(0.00068mol)1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯悬浮于15ml甲醇和7.5ml水的混合物中，用0.30g铁粉和0.30g NH4Cl处理并加热回流1小时。冷却后，将混合物用50ml甲醇稀释，经短时间超声浴处理并抽滤。将滤出的物质用大量甲醇洗涤并将滤液浓缩。将残余物悬浮于水中并用超声浴处理。将所得沉淀抽滤并进行高真空干燥。得到0.18g(90％)白色晶体状4-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-苯胺；m.p.128-130℃。
实施例634-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯胺将0.426g(0.0021mol)3，5-二甲氧基苯硫酚钾盐溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.317g(0.0021mol)5-氟-2-硝基苯和一刮勺尖铜粉处理，在160℃搅拌约5小时。此后，将该反应混合物在水/乙醚之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱。得到0.343g(55％)黄色油状1-(3，5-二甲氧基苯基硫烷基)-3-甲基-4-硝基苯；MS(EI)me/e＝305(C15H15NO4S+)。
将0.317g(0.00104mol)1-(3，5-二甲氧基苯基硫烷基)-3-甲基-4-硝基苯溶于40ml二氯甲烷，然后用0.563g(0.00228mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌1.5小时。随后，将混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。得到0.31g(87％)白色晶体状1-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-4-硝基苯；m.p.125-127℃。
将0.29g(0.00086mol)1-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-4-硝基苯悬浮于10ml甲醇和10ml水的混合物中，用0.30g铁粉和0.30g NH4Cl处理并加热回流1.5小时。冷却后，将混合物用50ml甲醇稀释，经短时间超声浴处理并抽滤。将过滤物用大量甲醇洗涤并浓缩滤液。将残余物悬浮于水中并用超声浴处理。将所得沉淀抽滤并进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到0.246g(92.5％)黄色晶体状4-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-苯胺；m.p.121-123℃。
实施例64(3-苯磺酰基-5-溴苯基)-甲胺将28.40g(0.131mol)3-溴-5-硝基苯胺溶于250ml吡啶并用30ml(0.317mol)醋酸酐处理。将混合物室温搅拌18小时，随后在40℃再搅拌2小时。然后将残余物用水浸煮，滤出沉淀。将过滤物用大量水漂洗，然后在45℃高真空干燥。得到31.0g(91.5％)橙黄色晶体状N-(3-溴-5-硝基苯)-乙酰胺。MS(ISP)me/e＝260，258(C8H8BrN2O3+)。
将31.0g(0.1197mol)N-(3-溴-5-硝基苯)-乙酰胺溶于240ml二甲基甲酰胺并在20分钟内滴加至于5℃冷却的5.8g(0.1325mol)NaH(60％)的120ml二甲基甲酰胺悬浮液中。随后，将混合物室温搅拌1小时，再冷却至0-5℃，向其中加入22.30ml(0.358mol)MeI。将混合物室温搅拌18小时，然后脱除溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱。得到29.0g(88.7％)棕色油状N-(3-溴-5-硝基苯)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝274.272(C9H9BrN2O3+)。
将4.5g(0.0165mol)N-(3-溴-5-硝基苯)-N-甲基乙酰胺溶于75ml乙醇，冷却下用15.0g(0.0665mol)SnCl2.2H2O在30ml盐酸(37％)中的溶液处理并室温搅拌18小时。脱除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液将残余物调至pH8，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，将有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，依次用1∶2，1∶1，最后2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。得到2.35g(59％)亮棕色晶体状N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝244，242(C9H11BrN2O+)。
将0.243g(0.001mol)N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺悬浮于5ml水中，用0.2ml(0.002mol)HCl(37％)处理并冷却至0℃。向其中加入0.069g(0.001mol)NaNO2的1ml水溶液，在0℃将混合物搅拌5分钟，随后室温搅拌10分钟，最后用0.35g(0.0025mol)苯硫酚钠盐的悬浮液处理。将反应混合物用超声浴处理10分钟，随后将其在水/乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂。将残余物加热至120-130℃，历时20分钟，溶于乙酸乙酯，然后进行硅胶色谱提纯，依次用1∶9和1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱。得到0.085g(21％)黄色油状N-(3-苯基硫烷基-5-苯基硫烷基苯基)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝337，335(C15H14BrNOS+)。
将0.13g(0.0004mol)N-(3-溴-5-苯基硫烷基苯基)-N-甲基乙酰胺溶于8ml二氯甲烷并用0.21g(0.0018mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥、过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，依次用1∶2和1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。得到0.105g(80％)白色晶体状N-(3-苯磺酰基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺；m.p.147-148℃。
将0.10g(0.000275mol)N-(3-苯磺酰基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺溶于5.5ml二噁烷和5.5ml 1N氢氧化钠混合物中，然后加热回流1小时。随后，蒸除有机溶剂，将残余物用1N盐酸调至中性并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。得到0.86g(96％)淡黄色固体状(3-苯磺酰基-5-溴苯基)-甲胺；m.p.143-145℃。
实施例65[3-(4-氨基苯磺酰基)-苯基)]-甲胺将0.265g(0.00657mol)NaH(60％)悬浮于10ml二甲基甲酰胺，在冰冷却下用1.72g(0.06mol)N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺的20ml二甲基甲酰胺溶液处理。数分钟后，将混合物升至室温并搅拌1小时。然后缓慢加入1.1ml(0.0179mol)MeI。将混合物室温搅拌18小时，脱除溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到1.51g(83％)黄色晶体状N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺；m.p.66℃-68℃。
将1.51g(0.0050mol)N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺溶于40ml二氯甲烷并用2.70g(0.011mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和碳酸钠和饱和氯化钠溶液萃取。硫酸镁干燥、过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到1.50g(90％)白色晶体状N-甲基-N-[3-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-乙酰胺；m.p.194℃-195℃。
将1.50g(0.00448mol)N-甲基-N-[3-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-乙酰胺悬浮于150ml乙醇，用0.15g钯/炭(10％)处理，在室温和常压下，于氢气氛围中搅拌2小时。然后滤除催化剂，从滤液中脱除溶剂，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脱。得到1.19g(87％)白色晶体状N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；m.p.178℃-180℃。
将1.19g(0.0039mol)N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于70ml二噁烷和70ml 1N氢氧化钠混合物中，加热回流5小时。随后脱除有机溶剂，将残余物用1N盐酸调至中性并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。从含产物的馏分中脱除溶剂并将残余物用乙酸乙酯/醚重结晶。得到0.63g(62％)黄色晶体状[3-(4-氨基-苯磺酰基)-苯基]-甲胺；m.p.125℃-126℃。
实施例66[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基)]-甲胺将0.243g(0.001mol)N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺悬浮于5ml水中，用0.2ml(0.002mol)盐酸(37％)处理并冷却至0℃。向其中加入0.069(0.001mol)NaNO2的1ml水溶液，在0℃将混合物搅拌5分钟，随后室温搅拌10分钟，最后用0.25g(0.0015mol)苯亚磺酸钠盐的5ml水溶液处理。将反应混合物超声浴处理10分钟，随后在水/乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并脱除溶剂。将残余物进行硅胶色谱提纯，用1％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.23g(58％)棕色油状N-[3-[2-(苯基磺酰基)-二氮烯基]-5-溴苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(ISN)me/e＝456，454(C15H14BrN3O3S-+NaOAc)。
将0.22g(0.00055mol)N-[3-[2-(苯基磺酰基)-二氮烯基]-5-溴苯基]-N-甲基乙酰胺溶于15ml二甲亚砜，用0.185g(0.000825mol)4-硝基苯硫酚钾盐处理，在40℃搅拌18小时。将反应混合物倒入300ml水中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并脱除滤液中的溶剂。将残余物进行硅胶色谱提纯，用1％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱。得到0.217g(100％)黄色油状N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(ISN)me/e＝382，380(C15H13BrN2O3S+)。
将0.064g(0.00016mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于20ml二氯甲烷，并用0.09g(0.00035mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和碳酸钠和饱和氯化钠溶液萃取。硫酸镁干燥、过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到0.04g(61％)无色非晶形固体状N-[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺；MS(EI)me/e＝414，412(C15H13BrN2O5S+)。
将0.04g(0.00009mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于5ml乙醇，冷却下用0.085g(0.00045mol)SnCl2.2H2O的0.34ml盐酸(37％)溶液处理，室温搅拌18小时。脱除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液将残余物调至pH8，用乙酸乙酯萃取水相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并脱除溶剂。得到0.021g(61％)嫩黄色油状N-[3-溴-5-(4-氨基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝443，441(C15H15BrN2O3S-+NaOAc)。
将0.021g(0.000054mol)N-[3-溴-5-(4-氨基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于10ml二噁烷和10ml 1N氢氧化钠混合物中，加热回流2小时。随后脱除有机溶剂，将残余物用1N盐酸调至中性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。得到0.01g(54％)黄色晶体状[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基]-甲胺；MS(ISP)me/e＝343，341(C13H14BrN2O2S+)。
实施例67[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基)]-二甲胺将0.79g(0.002mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于10ml二噁烷和10ml 1N氢氧化钠混合物中，加热回流2小时。随后脱除有机溶剂，将残余物用1N盐酸调至中性，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩干燥。得到0.723g(100％)红色晶体状[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺；m.p.96-98℃。
将0.34g(0.001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺溶于10ml乙腈，用1.52ml(0.020mol)甲醛、0.74g(0.010mol)NaBH3CN和1.76ml乙酸处理，室温搅拌1小时。此后，脱除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水之间进行分配，将有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到0.35g(99％)黄色晶体状[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-二甲胺；m.p.102-104℃。
将0.33g(0.00093mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-二甲胺溶于35ml二氯甲烷，用1.1g(0.0041mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物室温搅拌4小时。然后将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱。得到0.06g(17％)黄色晶体状[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-二甲胺；m.p.166-168℃。
将0.04g(0.0001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-二甲胺溶于5ml甲醇和5ml二噁烷的混合物，用0.04g铁粉和0.04gNH4Cl的10ml水溶液处理，加热回流1.5小时。此后，脱除溶剂，将残余物用1∶1MeOH和二氯甲烷混合物处理三次，每次均需将悬浮液抽滤并用溶剂混合物浸煮滤饼。将合并的滤液浓缩并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱。得到0.036g(97.5％)白色晶体状[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基)]-二甲胺；m.p.205-207℃。
实施例68[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基)]-乙基甲胺将0.34g(0.001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺溶于10ml乙腈，用1.4ml(0.025mol)乙醛、0.74g(0.010mol)NaBH3CN和1.76ml乙酸处理，在室温搅拌1小时。此后，脱除溶剂，将残余物在乙酸乙酯/水之间进行分配，将有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脱。得到0.33g(93％)橙红色油状[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙基甲胺；MS(EI)me/e＝368，366(C15H15BrN2O2S+)。
将0.33g(0.00091mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙基甲胺溶于35ml二氯甲烷，用0.49g(0.002mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。用硫酸镁干燥，过滤并脱除溶剂后，得到0.47g棕色非晶形残余物(砜和砜N-氧化物的混合物)，将所述残余物直接用于下步反应。
将前步得到的0.47g非晶形残余物溶于7ml二噁烷和7ml甲醇混合物，用0.47g铁粉和0.47g NH4Cl的12ml水溶液处理，加热回流1.5小时。此后，脱除溶剂，将残余物用1∶1MeOH和二氯甲烷混合物处理三次，每次均需将悬浮液抽滤并用溶剂混合物浸煮滤饼。将合并的滤液浓缩，并将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脱。得到0.061g(18.4％)橙色晶体状[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基)]-乙基甲胺；m.p.162-164℃。
实施例694-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-腈将0.44g(0.002mol)2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶溶于2.2ml浓硫酸，用0.84g(0.0084mol)CrO3处理并室温搅拌18小时。然后将混合物倒入冰水中，将由此析出的沉淀抽滤，用大量水洗涤并高真空干燥。得到0.35g(70％)米色晶体状6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸；m.p.172-173℃。
将1.3g(0.00526mol)6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸溶于10ml二甲基甲酰胺，在5℃用0.94g(0.0058mol)1，1-羰基二咪唑处理，随后在室温搅拌3小时。然后向其中加入40ml 25％NH4OH水溶液并将混合物室温搅拌1小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到1.1g(85％)白色晶体状6-溴-4-硝基吡啶-2-甲酰胺；m.p.179-180℃。
将0.25g(0.001mol)6-溴-4-硝基吡啶-2-甲酰胺溶于5ml二甲基甲酰胺，用0.19g(0.001mol)4-硝基苯硫酚钾盐处理并在室温搅拌18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到0.31g(86％)黄色晶体状6-溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酰胺；m.p.192-194℃(分解)。
将0.28(0.0008mol)6-溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酰胺溶于35ml二氯甲烷，用1.3g(0.0053mol)间氯过苯甲酸(70％)处理。在室温将混合物搅拌2小时。然后将其溶于饱和碳酸钠溶液，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱。得到0.29g(94％)白色晶体状6-溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-2-甲酰胺；m.p.246-248℃(分解)。
将1.76g(0.0044mol)6-溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-2-甲酰胺悬浮于11ml二噁烷/THF 1∶1中，用1.34ml(0.0096mol)三乙胺处理并冷却至0℃。向该悬浮液中缓慢滴加0.69ml(0.00496mol)三氟乙酸酐并放置该混合物使其升温至室温并搅拌1小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。得到1.40g(87％)黄色晶体状6-溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-2-腈；m.p.158-160℃。
将0.184g(0.0005mol)6-溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-2-腈溶于10ml甲醇/二噁烷，用0.37g铁粉和0.37g NH4Cl的10ml水溶液处理，煮沸回流2小时。然后将反应混合物过滤，将滤饼用甲醇和乙酸乙酯漂洗。将滤液浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脱。得到0.13g(75％)黄色晶体状4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-腈；m.p.186-188℃。
用以下实施例进一步说明本发明。
片剂(湿法制粒)项目 成分 mg/片1 式I化合物5 25100 5002 无水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 1500 6 6 6 304 微晶纤维素 30 30 30 1505 硬脂酸镁 1 1 1 1总量167167167831生产方法1.将项目1，2，3和4混合并用纯水制粒。
2.在50℃将颗粒干燥。
3.使颗粒通过适宜的磨碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用盐
其中R1是氢；R2是氢、三氟甲基或低级烷基；R3是氢或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z 是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此独立地是氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、次氮基、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、叔丁基乙炔基、羟烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被卤素、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基团-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-吗啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此独立地是氢或低级烷基，条件是，-当Z是嘧啶-4-基时，R4与R5不同，-当Z是吡啶-2-基时，R5不是低级烷基，并且-当Z是苯基时，R4和R1～R3之一不是氢。
2.根据权利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有权利要求1所述的含义，条件是R4与R5不同。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺。
4.根据权利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有权利要求1所述的含义。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-甲胺，[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺，4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-溴-6-哌嗪-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺，N1-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺，和1-[6-溴-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]哌嗪二胺。
6.根据权利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有权利要求1所述的含义，条件是R5不是低级烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是[2-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基]-甲胺。
8.根据权利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有权利要求1所述的含义，条件是R4和R1～R3之一不是氢。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-苯胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-甲胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-二甲胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-乙基甲胺，4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基苯胺，N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺和3-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。
10.含有权利要求1-9中任一项的化合物以及无治疗活性的载体的药物。
11.权利要求10的药物，其中该药物是基于可用于治疗精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、抑郁、神经病、记忆力障碍、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老年性痴呆和杭廷顿氏舞蹈病的权利要求1-9的式I化合物及其可药用盐。
12.权利要求1-9中任一项的化合物的生产方法，其中包括a)将相应的硝基化合物转变成式I的氨基化合物，或者b)将式II化合物中的硫烷基氧化成磺酰基，
其中R1～R5和Z具有上述含义，或者c)将式III化合物
其中R1～R4具有上述含义，Z是吡啶基或嘧啶基，X是卤素或硝基，与式HNR′R″的化合物反应，其中R′和R″彼此独立地是氢、低级烷基、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)n-吗啉-4-基或-(CH2)nOH，或R′、R″和它们所连接的氮原子合在一起是-(CH2)2N(CH2)2、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-，由此生成式I化合物，其中R5是氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-吗啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n是2-4，R6和R7是氢或低级烷基，或者d)将式I化合物的相应氨基烷基化成低级烷基氨基或二-低级烷基氨基，或者e)脱除式IV化合物中的氨基保护基
其中R1～R4、Z和R′具有上述含义，P是氨基保护基，或者f)在上述定义范围内对取代基R4和/或R5进行修饰，并且，如需要，将式I化合物转变成可药用盐。
13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中该化合物通过权利要求12所定义的方法或与其等同的方法制得。
14.权利要求1-9中任一项的化合物及其可药用盐作为治疗活性物质的用途。
15.权利要求1-9中任一项的化合物在治疗或预防精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、抑郁、神经病、记忆力障碍、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老年性痴呆和杭廷顿氏舞蹈病方面的用途以及在生产相应药物方面的用途。
16.式I化合物及其可药用盐
其中R1是氢；R2是氢、三氟甲基或低级烷基；R3是氢或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此独立地是氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、次氮基、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、叔丁基乙炔基、羟烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被卤素、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基团-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-吗啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此独立地是氢或低级烷基，在治疗或预防精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、抑郁、神经病、记忆力障碍、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、老年性痴呆和杭廷顿氏舞蹈病方面的用途以及在生产相应药物方面的用途。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其可药用盐。已发现式Ⅰ化合物对5HT－6受体具有选择性的亲和性。
文档编号A61K31/4409GK1231287SQ9910095
公开日1999年10月13日 申请日期1999年1月15日 优先权日1998年1月16日
发明者M·博斯, W·亨克勒, C·雷默 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司