一种呋塞米的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药化工领域，尤其是一种咲塞米(Furosemide)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 呋塞米是一种用于治疗充血性心力衰竭和水肿的利尿药，分子式为C12HnClN20 5S， 其结构如下：
[0003]
[0004] 已有的呋塞米合成路线主要有：中国医药工业杂志1973; 1:25报道了以2,4_二氯 苯甲酸为起始原料经氯磺化、氨化后并与糠胺缩合制备式（1)所示的呋塞米。该路线中为了 将2,4_二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地转化，提高了糠胺的投料摩尔比至5.5:1，大大过量 的糠胺虽然可以蒸馏后套用，但是需要使用减压真空系统并消耗大量热能；呋塞米粗品中 残余的糠胺仍需消耗较多的酸进行中和，造成生产成本提高。 Γλλλκ?
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[0006] 中国医药工业杂志1973; 1:25报道的路线
[0007] Eur. J. Med. Chem. 1980，15 (4): 386报道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸为起 始原料，与糠醛缩合后经硼氢化钠还原制备式（1)的方法。该路线使用硼氢化钠还原亚胺， 后处理往往要低温淬灭，同时产生较多的无机盐，这需要对呋塞米进行更多的纯化以期除 去无机盐，操作繁琐，不利于工业化生产。
[00081
[0009] Eur · J · Med · Chem .1980，15(4):386报道的路线。
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是:提供一种操作简单、产率和纯度高的制备呋塞米 的方法。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0012] -种呋塞米的制备方法，其化学式如式(1)所示：
[0013]
[0014] 所述制备方法如下:将式(2)所代表的四氢呋喃化合物：
[0015]
[0016] 其中X代表卤素、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表 的2-氨基苯甲酸化合物和/或其盐在反应溶剂中，加热升温，温度控制为82-160 °C，在缚酸 剂和/或催化剂的作用下，亲核反应至所述式(3)反应完全，
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[0018] 反应时间为24_36h;反应液经分离纯化得到式（1)所示的呋塞米。
[0019] 本发明的反应通常在室温至200°C、优选约80-160°C的温度下进行的。反应通常在 约1-36小时内完成、优选约5-24小时内完成。
[0020] 进一步的，加入的式(3)、式(2)和缚酸剂的物质的量比为：1:1~4.0:1~4.0;所述 的缚酸剂为无机碱，所述的无机碱选自NaOH、Κ0Η、CsOH、Ba (0H) 2、Mg (0H) 2、Ca (0H) 2、KHC03、 K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs 2C03 中的任意一种，或其混合。
[0021] 缚酸剂为无机碱性化合物，可广泛地使用已知的无机碱性化合物，例如Na0H、K0H、 〇8〇!1、83(0!〇2、]\%(0!〇2丄3(0!〇2、1010)3、1(2〇)3、似!1(：〇3、恥2〇)3丄82〇)3等。这些无机碱性化合 物或者以一种使用，或者以两种或者多种的混合物使用，其中式(3)、式(2)和缚酸剂的物质 的量比为：1:1~4.0:1~4.0、优选1:1~2.0:1~3.0。
[0022] 缚酸剂也可为有机碱，所述的有机碱选自醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、DMAP，吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺、三正丁胺中的任意一种，或其混合。
[0023]进一步的，加入的式(3)、式(2)和缚酸剂的物质的量比为:1:1~2.0:1~3.0。
[0024] 进一步的，加入的式(3)、式(2)和催化剂的物质的量比为：1:1~4.0:0~0.5;所述 的催化剂为似8广仙广似1、1(1、碘化铜、碘化亚铜、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵的任意 一种，或其混合。
[0025] 更进一步的，加入的式(3)、式(2)和催化剂的物质的量比为1:1~2.0:0~0.3。 [0026]进一步的，所述反应溶剂选自水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甘醇二甲醚、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
[0027] 进一步的，在式(2)中，X所代表的低级烷磺酰氧基为具有1-6个碳原子的直链或支 链烧横醜氧基。
[0028] 进一步的，在式(2)中，X所代表的芳磺酰氧基选用苯磺酰氧基或者萘磺酰氧基，所 述苯磺酰氧基在苯环上具有1-3个选自以下的基团作为取代基:具有1-6个碳原子的直链或 支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子。
[0029] 进一步的，在式(2)中，X所代表的芳烷基磺酰氧基包括被苯基取代的直链或支链 C1-6烷磺酰氧基，其中苯环可以具有1-3个选自以下的基团作为取代基:具有1-6个碳原子 的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子。
[0030] 用于本发明的式(3)所代表的2-氨基苯甲酸及其盐是已知化合物。作为所述的盐， 本发明例如包括无机盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等;和有机盐，例如草酸盐、马来酸 盐、酒石酸盐、苯甲酸盐等。
[0031] 可以在搅拌下进行反应使本发明的反应更有利地进行。
[0032] 可以按照本领域常用的分离方式和提纯方式将本发明方法获得的呋塞米从反应 混合物中容易地分离并提纯。作为所述分离和提纯方式，例如：可以提及的有机溶剂萃取 法、浓缩法、稀释法、分馏法、重结晶法、柱色谱法等。
[0033] 采用本发明的技术方案的有益效果是:采用本发明的方法，可以通过简单的步骤， 不用任何复杂的提纯步骤就可以高纯度和高产率的制备呋塞米纯，收率高达97.0%，纯度 高达99.8%;因此，作为呋塞米的工业制备方法，本发明方法具有显著的经济效益，是非常 有利的。
【具体实施方式】
[0034]下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
[0035] 实施例1
[0036] 反应瓶中，加入DMFlOOOml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250 · 7克，1 · Omol)， 2-氯甲基呋喃（186.4克，1.6mol)，溴化钾(9.5克，0.08mol)，120摄氏度加热搅拌反应24小 时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH = 5，降至室温，析出晶体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯 淋洗，烘干得2-[ (2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸320 · 8克，收率97 · 0%，纯 度 99.8%。
[0037]在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0038] 色谱柱:Megres? C18(汉邦科技）
[0039]洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0040]流速：1.0mL/min [0041 ]检测波长：272nm UV
[0042] 实施例2
[0043] 反应瓶中，加入乙二醇1200ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250.7克， 1.0111〇1)，2-氯甲基呋喃（139.9克，1.2111〇1)、碘化铜(31.7克，0.1111〇1)，160摄氏度加热搅拌 反应24小时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH = 5，降至室温，析出晶体，抽滤，滤饼用 乙酸乙酯淋洗，烘干得2-[ (2-呋喃甲基）氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸269.2克，收率 81.4%，纯度 99.6%。
[0044] 在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0045] 色谱柱:Megres?C18(汉邦科技）
[0046] 洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0047] 流速：1.0mL/min
[0048] 检测波长：272nm UV
[0049] 实施例3
[0050] 反应瓶中，加入DMF 1000ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸(250 · 7克，1 · Omol)， 2-氯甲基呋喃（256.3克，2.2mol)、溴化钠（14.4克，0.14mol)，100摄氏度加热搅拌反应24小 时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH = 5，降至室温，析出晶体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯