淋洗，烘干得2_[ (2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸298.7克，收率90.3%，纯 度 99.8%。
[00511在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0052] 色谱柱:Megres? C18(汉邦科技）
[0053] 洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0054] 流速：1.0mL/min
[0055] 检测波长：272nm UV
[0056] 实施例4
[0057] 反应瓶中，加入乙腈1000ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250 · 7克，1 · Omol)， 2-氯甲基呋喃（233.1克，2.Omol)、碳酸钾（276.4克，2.Omol)，82摄氏度加热搅拌反应36小 时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH = 5，降至室温，析出晶体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯 淋洗，烘干得2_[ (2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸305.6克，收率92.4%，纯 度 99.8%。
[0058]在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0059] 色谱柱:Megres? C18(汉邦科技）
[0060] 洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0061 ]流速：1.0mL/min
[0062] 检测波长：272nm UV
[0063] 实施例5
[0064] 反应瓶中，加入1000ml DMF，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸(250 · 7克，1 · Omol)， 呋喃-2-基-甲基-4-甲基苯磺酸酯(353.2克，1.4mol)、甲醇钠（129.6克，2.4mol)，85摄氏度 加热搅拌反应36小时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH = 5，降至室温，析出晶体，抽 滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，烘干得2- [(2-咲喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸302.3 克，收率91.4%，纯度99.7%。
[0065]在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0066] 色谱柱:Megres? C18(汉邦科技）
[0067]洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0068] 流速：1.0mL/min
[0069] 检测波长：272nm UV
[0070] 实施例6
[0071] 反应瓶中，加入乙腈1000ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250 · 7克丄Omol)， 2-氯甲基呋喃（233.1克，2.0mol)、溴化钠（13.2克，0.13111〇1)、碳酸钠(276.4克，2.0111〇1)，82 摄氏度加热搅拌反应36小时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸调节pH= 5，降至室温，析出晶 体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，烘干得2-[(2_呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 308.7克，收率 93.3%，纯度 99.8%。
[0072]在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定呋塞米的纯度：
[0073] 色谱柱:Megres? C18(汉邦科技）
[0074]洗脱剂:水/四氢呋喃/冰醋酸= 70/30/1
[0075] 流速：1.0mL/min
[0076] 检测波长：272nm UV。
[0077] 实施例7
[0078] 反应瓶中，加入三乙胺1000ml，2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸（250.7克， 1.0111〇1)，呋喃-2-基-甲基-4-甲基磺酸酯（317.2克丄8111〇1)，溴化钾(9.5克，0.08111〇1)，室 温下搅拌反应10小时，然后120摄氏度加热搅拌反应24小时，冷却后，加入水5000ml，用盐酸 调节pH=5,降至室温，析出晶体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，烘干得2-[(2_呋喃甲基）氨 基]-5_(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸308.9克，收率93.4 %，纯度99.8 %。
[0079]实施例1为优选实施方式。
[0080]尽管上述实施例已对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方 案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所 做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种巧塞米的制备方法，其化学式如式(1)所示：所述制备方法如下:将式(2)所代表的四氨巧喃化合物：其中X代表面素、低级烧横酷氧基、芳横酷氧基或芳烷基横酷氧基，与式(3)所代表的2- 氨基苯甲酸化合物和/或其盐在反应溶剂中，加热升溫，溫度控制为80-160°C，在缚酸剂和/ 或催化剂的作用下，亲核反应至所述式(3)反应完全，反应时间为24-3化;反应液经分离纯化得到式（1)所示的巧塞米。2. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于，加入的式（3)、式(2)和缚 酸剂的物质的量比为：1:1~4.0:1~4.0;所述的缚酸剂为无机碱，所述的无机碱选自NaOH、 K0H、CsOH、Ba (OH) 2、Mg (OH) 2、Ca (OH) 2、KHC03、K2CO3、NaHC〇3、Na2C〇3、CS2CO3 中的任意一种，或 其混合。3. 如权利要求2所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于，加入的式（3)、式(2)和缚 酸剂的物质的量比为:1:1~2.0:1~3.0。4. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:加入的式（3)、式(2)和缚 酸剂的物质的量比为：1:1~4.0:1~4.0;所述的缚酸剂为有机碱，所述的有机碱选自醇钢、 叔下醇钟、Ξ乙胺、DMAP，化晚，N-甲基吗嘟，四甲基乙二胺、Ξ正下胺中的任意一种，或其混 合。5. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于，加入的式（3)、式(2)和催 化剂的物质的量比为：1:1~4.0:0~0.5;所述的催化剂为化化、邸r、化I、KI、舰化铜、舰化 亚铜、四下基漠化锭、Ξ辛基甲基氯化锭的任意一种，或其混合。6. 如权利要求5所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:加入的式（3)、式(2)和催 化剂的物质的量比为1:1~2.0:0~0.3。7. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:所述反应溶剂选自水、乙 腊、丙酬、四氨巧喃、二氧六环、二甘醇二甲酸、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二甲 基亚讽中的一种或几种。8. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:在式(2)中，X所代表的低 级烧横酷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链烧横酷氧基。9. 如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:在式(2)中，X所代表的芳 横酷氧基选用苯横酷氧基或者糞横酷氧基，所述苯横酷氧基在苯环上具有1-3个选自W下 的基团作为取代基:具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链 烷氧基、硝基和面原子。10.如权利要求1所述的一种制备巧塞米的方法，其特征在于:在式(2)中，X所代表的芳 烷基横酷氧基包括被苯基取代的直链或支链C1-6烧横酷氧基，其中苯环可W具有1-3个选 自W下的基团作为取代基:具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链 或支链烷氧基、硝基和面原子。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，尤其是一种呋塞米(Furosemide)的制备方法；其化学式如式(1)所示：所述制备方法如下：将式(2)所代表的四氢呋喃化合物：其中X代表卤素、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表的2-氨基苯甲酸化合物和/或其盐在反应溶剂中，加热升温，温度控制为80-150℃，在缚酸剂和/或催化剂的作用下，亲核反应至所述式(3)反应完全，反应时间为5-36h；反应液经分离纯化得到式(1)所示的呋塞米。采用本发明的方法，可以通过简单的步骤，不用任何复杂的提纯步骤就可以高纯度和高产率的制备呋塞米，收率高达97.0％，纯度高达99.8％；因此，作为呋塞米的工业制备方法，本发明方法具有显著的经济效益，是非常有利的。
【IPC分类】C07D307/52
【公开号】CN105566260
【申请号】CN201510888295
【发明人】陶锋, 徐树行, 夏正君, 王剑, 张志敏, 王德祥, 张楠
【申请人】常州亚邦制药有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月3日