一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成方法。
【背景技术】
[0002] 贝凡洛尔药物用于轻度或中度高血压.心绞痛。包括选择性的m受体阻滞、轻度α? 受体阻滞和轻度钙离子拮抗作用。贝凡洛尔对抗异丙肾上腺上腺上腺素的作用较阿替洛尔 强，对m受体的阻滞作用较β2受体的阻滞作用强11.5~32倍。贝凡洛尔无内源性拟交感活 性，但具有膜稳定特性。m受体或α?受体阻滞效力比约为14:1。贝凡洛尔的α?受体阻滞与钙 离子拮抗作用之比约为4:1。自发性高血压（SHR)、肾性高血压大鼠和高血压大鼠在服用贝 凡洛尔后立记得显示出稳定的降压作用。口服生物利用度57%，成人1次口服贝凡洛尔 100mg时，约lh后达到最大血药浓度，血药浓度达峰时间（tmax)为0.75h。半衰期约10h，连续 给药无蓄积性。除对心脏的β受体(m受体)有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受体 (β2受体)亦有阻断作用，可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩，故忌用于哮喘及过敏 性鼻炎病人。忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人。充血性 心力衰竭病人(继发于心动过速者除外），须等心衰得到控制后始可用本品。不宜与抑制心 脏的麻醉药(如乙醚)合用。有增加洋地黄毒性的作用，对已洋地黄化而心脏高度扩大、心率 又较不平稳的病人忌用。不宜与单胺氧化酶抑制剂(如帕吉林)合用。3-间甲苯氧基-1，2-环 氧丙烷作为贝凡洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产 物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的 合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入 间甲苯酚（2)0.61111〇1，亚硫酸氢钾溶液0.71111〇1，丙睛0.16111〇1，控制搅拌速度在130 - 170rpm，缓慢加入环氧氨基丙烷(3)1.3-1.5mol，滴加时间控制在90-120min，升高溶液温 度至60-65 °C，搅拌4一5h，用硝基甲烷提取3-5次，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，甲苯洗涤，在 环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷(1)。
[0004] 其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为20-25%，步骤（i)所述的丙睛 质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述 的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种，步骤（i)所述的甲苯质量分数为75- 80%，步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006] a)
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚（2) 0.61111〇1，质量分数为20%亚硫酸氢钾溶液0.71111 〇1，质量分数为60%丙睛0.16111〇1，控制搅 拌速度在130rpm，缓慢加入环氧氨基丙烷(3)1.3mol，滴加时间控制在90min，升高溶液温度 至60°C，搅拌4h，用硝基甲烷提取3次，溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，质量分数为75% 甲苯洗涤，在质量分数为90 %环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷 82.058，收率82%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚（2) 0.6lmol，质量分数为23 %亚硫酸氢钾溶液0.71mol，质量分数为62 %丙睛0.16mol，控制搅 拌速度在150rpm，缓慢加入环氧氨基丙烷(3) 1.4mol，滴加时间控制在1 lOmin，升高溶液温 度至62 °C，搅拌4h，用硝基甲烷提取4次，硫酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，质量分数为 78%甲苯洗涤，在质量分数为92%环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷 87.03 8，收率87%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚（2) 0.6lmol，质量分数为25 %亚硫酸氢钾溶液0.71mol，质量分数为65 %丙睛0.16mol，控制搅 拌速度在170rpm，缓慢加入环氧氨基丙烷(3) 1.5mol，滴加时间控制在120min，升高溶液温 度至65 °C，搅拌5h，用硝基甲烷提取5次，溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，质量分数为 80%甲苯洗涤，在质量分数为95%环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷 100.19 8，收率91%。
【主权项】
1. 一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成方法，其特征在于，包 括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚(2)0.61mol， 亚硫酸氢钾溶液0.71mol，丙睛0.16mol，控制搅拌速度在130-170rpm，缓慢加入环氧氨基 丙烷(3)1.3-1.5mol，滴加时间控制在90-120min，升高溶液温度至60-65°C，搅拌4一5h， 用硝基甲烷提取3-5次，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，甲苯洗涤，在环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为20 - 25%，步骤(i)所述的丙睛质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中 的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧化铝中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1，2-环氧丙烷的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚0.61mol,亚硫酸氢钾溶液0.71mol,丙睛0.16mol,控制搅拌速度在130—170rpm,缓慢加入环氧氨基丙烷1.3—1.5mol,滴加时间控制在90—120min,升高溶液温度至60--65℃，搅拌4—5h,用硝基甲烷提取3—5次，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，甲苯洗涤，在环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D301/00, C07D303/23
【公开号】CN105566255
【申请号】CN201510991577
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月24日