专利名称：：一种含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗高血压、心绞痛的药物，特别以贝凡洛尔为活性物质的药物组合物。
背景技术：
：近年来高血压已成为危害人类健康的主要杀手。据统计我国约有1.2亿人患有高血压。贝凡洛尔是由美国Warner-Lambert公司开发的新一代选择性肾上腺素e受体阻滞剂,兼有a1受体阻滞的血管扩张作用的降压药，贝凡洛尔的生物利用度60%，达峰时间2小时，血浆半衰期i.5小时，其代谢产物4一羟基贝凡洛尔有抗高血压活性。贝凡洛尔选择性ei阻滞效果与美托洛尔相近，al受体阻滞作用略弱于拉贝洛尔，且无内因性交感神经刺激作用。贝凡洛尔和美托洛尔相比，后者减慢的幅度大于前者，贝凡洛尔比美托洛尔有更好的耐受性。能平行的阻滞a和e受体来降低血压并可抵消相互不利影响，达到联合用药的效果。贝凡洛尔化学名称为l-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-氨萄-3(3-甲基苯氧基)-2-丙醇，结构式为本发明提供快速起效且疗效确切的贝凡洛尔的药物组合物，该组合物可进一步制备成口服固体制剂范畴的药物制剂。该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，可将该药物组合物的粉末或颗粒压片或装胶囊后应用，不用包衣，制备工艺简单，适合工业化生产，且稳定性好。
发明内容本发明提供了一种口服药物组合物，该药物组合物为粉末或颗粒的形式存在，可将该药物组合物的粉末或颗粒压片或装胶囊后应用，制备工艺简单，适合工业化生产。所选用其他可药用载体为常用药用辅料，无毒副作用和明显刺激性。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物，含有贝凡洛尔的重量百分比为10%-70%，优选20%-50%。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物，含有重量百分比5%-70%，优选10%-50%的磷酸氢钙，加入磷酸氢钙后的药物组合物具有较好的流动性，且本身为惰性辅料，可提高主药和制剂的稳定性。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物,还含有重量百分比5%-70%,优选10%-50%的微晶纤维素，保证了组合物制备成固体制剂时具有良好的崩解性能、流动性或可压性。微晶纤维素可选自微晶纤维PH101、PH102、PH301、PH302等，使组合物制备成制剂时灌装、填充或压片等过程得以顺利进行。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物，含有重量百分比0%-50%，优选5%-25%的淀粉，保证了组合物制备成的固体制剂的成型和具有良好的崩解性能。淀粉可选自马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物，含有重量百分比0%—20%，优选5%-15%的崩解剂，保证了组合物制备成的固体制剂的具有良好的崩解性能。崩解剂可选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠或低取代羟丙纤维素，特别优选的为交联聚维酮，包括PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10，PolyplasdoneINF-10。本发明提供一种含有贝凡洛尔的药物组合物，含有重量百分比5%-70%,优选10%-50%的淀粉，保证了组合物制备成的固体制剂具有良好的崩解性能。淀粉可选自马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉。为了完成本发明，使组合物制备成制剂时灌装、填充或压片过程得以顺利进行，组合物中需加入适量润滑剂，可以特别提及的有硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝；具有分子量为4000至8000的聚乙二醇(PEG);菜籽油、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、月桂醇硫酸镁。最优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝。本组合物中加入了重量百分比0.2%-1.5%，优选0.5%4%的硬脂酸镁作为润滑剂。本发明所提供的药物组合物，以粉末或颗粒的形式存在，其特征在于将该药物组合物的粉末或颗粒压片或装胶囊后应用。采用上述药物组合物制备的用于轻度或中度高血压、心绞痛的口服固体制剂范畴的药物制剂，具有以下优点溶出迅速，溶出度高，稳定性好，制备工艺简单，易于实现工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中"％"是指"重量％"。实施例1组分百分比(％)1盐酸贝凡洛尔16.72微晶纤维素PH10130.03磷酸氢钙24.44淀粉20.05交联聚维酮-XL7.996硬脂酸镁1.00total100制备工艺盐酸贝凡洛尔过100目筛，微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、淀粉、交联聚维酮-XL、硬脂酸镁分别过60目筛，称取处方量盐酸贝凡洛尔、微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、淀粉、交联聚维酮-XL(内加部分)并混合，以水为润湿剂制软材，过18目筛制粒，在6(TC鼓风干燥，用24目筛整粒，加入交联聚维酮-XL(外加部分)、硬脂酸镁，混合均匀，用①9mm浅凹冲压片。实施例2编号组分百分比(％)1盐酸贝凡洛尔22.72微晶纤维素PH10136.43磷酸氢钙39.94硬脂酸镁1.00total100制备工艺盐酸贝凡洛尔过100目筛，微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。称取处方量盐酸贝凡洛尔、微晶纤维素PH101、磷酸氢钙并混合，加入润湿剂水制软材，过30目筛制粒，6(TC鼓风干燥，用30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊2号胶囊。实施例3编号组分百分比(％)1盐酸贝凡洛尔41.602微晶纤维素PH10210.403磷酸氢钙12.484淀粉19.975交联羧甲纤维素钠14.566硬脂酸镁1.00total100制备工艺-盐酸贝凡洛尔过100目筛，微晶纤维素PH102、磷酸氢钙、淀粉、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛，称取处方量盐酸贝凡洛尔、微晶纤维素PH102、磷酸氢钙、淀粉、交联羧甲纤维素钠并混合，以水为润湿剂制软材，过18目筛制粒，在60'C鼓风干燥，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，用08mm浅凹冲压片。实施例4编号组分百分比(％)1盐酸贝凡洛尔15.632微晶纤维素PH10112.503磷酸氢钙43.754淀粉15.005羧甲淀粉钠12.506硬脂酸镁0.63total100制备工艺盐酸贝凡洛尔过100目筛，微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛，称取处方量盐酸贝凡洛尔、微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、淀粉、羧甲淀粉钠并混合，以水为润湿剂制软材，过18目筛制粒，在60'C鼓风干燥，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，用07mm浅凹冲压片。实施例5编号百分比(％)1盐酸贝凡洛尔16.132微晶纤维素PH10148.393磷酸氢钙12.904淀粉15.485交联聚维酮-XL6.456硬脂酸镁0.65total100制备工艺盐酸贝凡洛尔过100目筛，微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、交联聚维酮XL、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。称取处方量盐酸贝凡洛尔、微晶纤维素PH101、磷酸氢钙、交联聚维酮XL并混合，加入润湿剂水制软材，过30目筛制粒，60'C鼓风干燥，用30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊3号胶囊。溶出度试验按溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为50转/分。照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在276nm波长处测定溶出度。同法测定了对照片(盐酸贝凡洛尔片，0114,日本化学药品株式会社)的溶出度，结果见下表。表1各实施例处方及对照片溶出度结果时间平均值土SD，n-6/min实施例l实施例2实施例3实施例4实施例5对照片591.94±4.8690.56±3.6979.34±3.3778.54±3.1477.96±3.7391.85±2.661098.19±2.7697.84±2.6588.97土1.6985.31±2.6586.96±2.4596.57土2.1220100.3±1.2499.67±1,3494.61±1.0993.22±2.3493.41±2.3998.77±0.543099.82±1.22100.9±0,9696.96±2.3594.73±0.9995.33±2.8799.42±0.534598.67±1.7698,97±2.1596.97±0.7697.39±2.3897.96±1.0898.67±1.64稳定性试验上述各实施例样品，模拟上市包装，于40'C土2'C、相对湿度为75%±5%(NaCl饱和溶液)条件下进行加速试验，按一定日期取样，检査规定项目，试验结果见表2。表2各实施例加速试验结果(40'C土2'C，75%±5%RH)实施例时间(月)性状分散均匀性min溶出度(％)有关物质(%)含量(%)10白色片符合规定100.3±1.240.2699.041白色片符合规定98.79±1.030.2599.48<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表可以看出，按照本发明所述的药物组合物制备的用于轻度或中度高血压、心绞痛的口服固体制剂范畴的药物制剂，具有以下优点溶出迅速，溶出度高，稳定性好，制备工艺简单，易于实现工业化生产。权利要求1.一种盐酸贝凡洛尔的药物组合物，其特征在于含有a、主药贝凡洛尔；b、稀释剂磷酸氢钙；c、崩解用辅料微晶纤维素、淀粉或崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠或低取代羟丙纤维素；d、润滑剂选自硬脂酸镁。2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于含有重量百分比为1%-70%，优选10%-50%的贝凡洛尔。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比5%-70%，优选10%-50%的磷酸氢钙。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比5%-70%，优选10%-50%的微晶纤维素。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比0%-50%，优选5%-25%的淀粉。6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比0%—20%，优选5%-15%的崩解剂，可选自交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素，优选交联聚维酮。7.如权利要求l-6任一项所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比0.2%-1.5%，优选0.5%-1.0%的硬脂酸镁作为润滑剂。8.如权利要求1~7任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，压片或装胶囊后应用。9.用于治疗高血压心绞痛的含权力要求l-8任一项所述药物组合物的单剂量药物组合物。全文摘要本发明涉及一种含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物及其制备方法，该药物组合物以粉末或颗粒的形式存在，压片或装胶囊后应用，制备工艺简单，适合工业化生产。文档编号A61K9/48GK101103967SQ20061003654公开日2008年1月16日申请日期2006年7月14日优先权日2006年7月14日发明者晋运环,筝袁申请人:海南盛科生命科学研究院