专利名称：一种水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及ー种抗高血压药物索他洛尔和杜仲籽油的新剂型，特别涉及一种水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
索他洛尔(Sotalol)最具代表性的β受体阻断药。对β I及β 2受体无选择性，无内在活性，有膜稳定作用，主要通过阻断β受体而发挥药理作用。对心脏β I受体的阻断作用表现为减慢心率、抑制心肌收缩力、降低心输出量、降低血压，当交感神经张カ升高吋，作用比较明显。阻断平滑肌β2受体的作用表现为支气管和血管收缩。可降低第一秒钟最大呼气量。能降低血浆肾素活性。总外周阻力増加，但自身调节机制可以保持重要器官的血流不减。本品还有抗血小板聚集作用。
杜仲籽油，杜仲籽油的不饱和脂肪酸有改善动脉硬化，降血压、血脂的作用。杜仲富含的多种微量元素对人体内分泌系统、免疫功能系统、生长发育系统有调节作用，特别是与抗衰老有密切关系。对淋巴细胞起特异性促细胞分裂的作用。杜仲籽油富含丰富的α-亚麻酸，在体内主要以DHA和EPA的形式存在。具有降血压、降血脂、提高记忆和视觉，促进婴幼儿脑发育，抗过敏、抗癌、抗肿瘤等功能。因此杜仲籽油是中老年人必备产品。美国国立癌症研究所已将富含α-亚麻酸的杜仲籽油、紫苏油，亚麻籽油等作为抗癌食品。杜仲籽油中不饱和脂肪酸的含量为91. 18%，亚油酸、油酸及α -亚麻酸的总含量高达73. 68%，其中α -亚麻酸的含量高达61%以上。试验证明，杜仲提取物及煎剂对动物有持久的降压作用，其中有效成分松脂素双糖甙、桃叶珊瑚甙等均有明显的中枢神经降压作用，降压持久且无任何副作用。且杜仲对血压具有双向调节功能，这是化学降压药物所不能比拟的。杜仲杆油的调节心血管功能所含的iriodendrin、asporoside和syrmgin为血管紧张素和cAMP的抑制剂，它对心血管起调节作用，并能增加冠状动脉血流量。此外，水溶性硅的含量高达1580ppm，钙的含量亦很高，都能參与对心血管功能的调节。杜仲籽油的利尿作用杜仲的桃叶珊瑚甙可刺激副交感中枢，加快尿酸的转移和排除，且无“快速耐受”现象。杜仲中含钾O. 4%，对利尿也有好处。杜仲籽油的增强机体免疫功能从杜仲叶的氯仿提取物中分离得到黄普内酷，具有免疫抑制活性，且是ー种主要干扰T淋巴细胞功能的免疫抑制物质。皮下注射杜仲的水溶性提取物，能提高血中炭末廓清率，增强网状内皮系统的吞噬功能，实验表明灌服经水提取后醇沉淀的杜仲，可抑制DNCB (2,4- ニ硝基氯苯)所致的迟发型超敏反应，并能对抗大剂量氢化可的松所致的T细胞百分比降低，增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能，对细胞免疫显示双相的调节作用。从杜仲中提取的碱性物质有抗破坏人体免疫系统病毒的功能，并认为这种碱性物质有抗HIV作用，有可能用于治疗和预防艾滋病。提取的碱性物质为含糖醛酸的酸性多糖类。杜仲的多糖能兴奋网状内皮系统，增强机体非特异性免疫功能。杜仲煎剂灌月艮，对氢化可的松的作用下巨噬细胞吞噬红细胞功能有明显影响，吞噬活力増加。
现在市场上已有如索他洛尔片剂的降压药物，也有杜仲籽油的使用，虽然ロ服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上索他洛尔作用缓慢，使得索他洛尔和杜仲籽油的药效无法得到充分利用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物索他洛尔和脂溶性杜仲籽油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是一种水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于67. 3 101. 9nm之间，平均粒径为79. 3nm，其原料及各原料质量百分比为
索他洛尔1% 18% 表面活性剂15% 40%
助表面活性剂O 25%
杜仲籽油1% 25%
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为聚氧こ烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的助表面活性剂为无水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー种或几种的混合物。本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如こ醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇或聚こニ醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张カ进一歩降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。本发明的药物极大的提高了杜仲籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进杜仲籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。杜仲籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为杜仲籽油提供良好的溶解环境，ロ服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入杜仲籽油，另ー方面还提高了索他洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。本发明的药物与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的药物的粒径在67. 3 101. 9nm之间，平均粒径为79. 3nm,是将杜仲籽油中加入表面活性剂和助表面活性剤，用溶解有索他洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含索他洛尔达6. I %以上，杜仲籽油达8. 2%以上。2.本发明的药物分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。3.本发明的药物给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。
4.本发明的药物药效稳定，耗能低。5.本发明制成纳米乳后可制成ロ服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术
等处理。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效
果O试验例I本发明索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在67. 3 101. 9nm之间，平均粒径为79. 3nm。 试验例2本发明索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min,离心试验后，本发明索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的本发明药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明该药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的本发明药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，该药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批本发明的药物密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2) °C、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并參考文献统计分析方法，计算索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的索他洛尔和杜仲籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为33. 35个月(以时间短者为标准)。试验例3大鼠尾部测压法測定索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物(实施例O的药效(与杜仲籽油和市售索他洛尔片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为本发明的索他洛尔片，杜仲籽油组，索他洛尔、杜仲籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予索他洛尔片混悬液、杜仲籽油和索他洛尔、杜仲籽油纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中给药，I次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。
測量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔一周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土s，_n=10) _
组另1J_收缩压(mmHg)
权利要求
1.一种水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为索他洛尔1% 18%表面活性剂15% 40%助表面活性剂O 25%杜仲籽油1% 25%其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ；所述的表面活性剂为 .聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；所述的助表面活性剂为无水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的粒径介于67. 3 101. 9nm之间。
全文摘要
本发明公开了一种水包油型索他洛尔、杜仲籽油纳米乳抗高血压药物，其原料及各原料的质量百分比为索他洛尔1％～18％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂0～25％，杜仲籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物索他洛尔和脂溶性的杜仲籽油有机的结合起来，提高了杜仲籽油的溶解及渗透能力，增加了索他洛尔的稳定性和药效。索他洛尔和杜仲籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
文档编号A61P9/12GK102824399SQ201210221298
公开日2012年12月19日 申请日期2012年6月30日 优先权日2012年6月30日
发明者欧阳五庆, 孙江宏, 杜娟 申请人:西北农林科技大学