专利名称：：盐酸贝凡洛尔口腔崩解片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸贝凡洛尔口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂领域。技术背景|3-受体阻断剂是治疗高血压病的一线药物。非选择性P-受体阻断剂长期治疗高血压可引起血脂代谢紊乱。选择性p-受体阻断剂中对血脂影响小的降压药，将越来越受到关注。贝凡洛尔(bevantolol)是比较新的脂溶型选择性(31-受体阻断剂，由美国Warner-Lambert公司开发，无内在拟交感活性，由于其能阻断a-受体和钙离子通道，因此具有轻微的扩血管作用。贝凡洛尔的生物利用度为60%,达峰时间约为1-2小时，血浆半衰期约为1.5小时，其代谢产物4-羟基贝凡洛尔有抗高血压活性(McNeilJJ,DrummerOH,AndersonAI，etal.Pharmacokineticsandconcentration-effectrelationshipsofbevantolol(CI-775)innormalvolunteers[J]./Ca"Wovfwc尸/armaco/，1986,8(6):1201-1207)。现有口服给药剂型中，为普通片剂或胶囊，服用方法为一次l片，一日两次，每次100mg，贝凡洛尔经口服给药后，由于首过效应，在肝脏中一部分会代谢掉，导致其生物利用度降低，约为60%，不能更佳的发挥其治疗效果，且在服用普通片剂或胶囊时，因其达峰时间长，不能起到速效的作用。还有，在服用普通片剂或胶囊时，因必须用开水送服药，这对于吞咽困难或取水不便的患者有一定的困难，常常十分不便；针剂虽然可以达到迅速起效的作用，但需在医护人员的协助下使用，这显然不能满足患者自行服用的需求，依从性较差；对于高血压或心绞痛患者，往往希望能有一种服用方便而又能在短时间内达到血药浓度而迅速起效减轻心脏部位绞痛不适，因此开发出一种尽可能减少首过效应、起效迅速而又有利于特殊人群、特殊环境下服用的制剂，显得尤为必要。而在现有技术中，未发现有盐酸贝凡洛尔口腔崩解片。
发明内容本发明的目的在于提供一种首过效应小而起效快、服用方便的盐酸贝凡洛尔口腔崩解片。本发明所述的盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，由有效量的盐酸贝凡洛尔、填充剂、崩解剂、泡腾剂及其它一些制药上可接受的制药辅料组成。本发明中，处方中各组成成分按重量份额计盐酸贝凡洛尔为12.5%-50%，泡腾剂为2.5%-30%，填充剂为10%-40%，崩解剂为10%-30%。本发明中，所述填充剂可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素，他们可以单独或组合使用。填充剂优选为微晶纤维素或乳糖。.所述的崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基淀粉钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、处理琼脂(TAG)，他们可以单独或组合使用。其中崩解剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。所述的泡腾剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、硼酸，他们可以单独或组合使用。本发明中，填充剂优选为微晶纤维素，崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素，泡腾剂优选为柠檬酸和碳酸氢钠的组合。本发明中，各组分按重量份额在处方总量中所占比例为盐酸贝凡洛尔12.5%-50%，拧檬酸和碳酸氢钠2.5%-30%，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素20%-62.5%。本发明中，除上述赋形剂外，还可以含有矫味剂、润滑剂、润湿剂或黏合剂。所述的矫味剂可以是腺苷酸、乳糖、木糖、果糖、麦芽浸膏、葡萄糖、蜂蜜、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、甜叶菊素、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甘露醇、明胶、柠檬酸、薄荷香精、桔味香精，他们可以单独或组合使用，优选为阿斯巴甜、乳糖、蔗糖或甘露醇的任一种。所述的润滑剂可以是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、微分硅胶、苯甲酸钠，他们可以单独或组合使用，优选为硬脂酸镁或微分硅胶。所述的润湿剂或黏合剂可以是水或乙醇溶液。本发明中，矫味剂在处方中所占的重量份额为5%-10%，填充剂在处方中所占的重量份额为0.5%-2%，润湿剂或黏合剂适量。本发明中，填充剂优选为阿斯巴甜，润滑剂优选为微粉硅胶，润湿剂优选为70%的乙醇溶液。本发明所选辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。微晶纤维素既是填充剂又具有与崩解剂协同崩解的作用，它可压性好在压力很小时即可压制成型，由于其为多空管状结构，利于水分进入片剂内部就促使片子崩解。所选用的崩解剂为搞高效崩解剂，使用少量即可达到好的崩解效果。泡腾崩解剂接触少量的水分便能产生大量气泡促进片子崩解，矫味剂可改善片子崩解时的口感。将各种崩解剂联合使用，可达到使片子迅速崩解的目的。本发明的再一目的在于提供一种制备本发明所述盐酸贝凡洛尔口腔崩解片的制备方法。制备本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，可以通过如下方式实现称取盐酸贝凡洛尔(过100目筛)、填充剂、部分泡腾剂及部分崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或黏合剂制粒、烘干(50'C)，将剩余崩解剂、泡腾剂与干燥颗粒混合均匀，检验合格加入润滑剂和矫味剂，混合均匀压片。具体地，本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片的制备方法为按重量份额取处在处方总量中所占比例称取盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素及部分低取代羟丙基纤维素，放入混合机内混匀，加入70%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，50。Ci5。C通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，取剩余量低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、阿斯巴甜、微分硅胶，与干颗粒充分混合均匀，取样化验，合格压片。本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片口感微甜，口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，吞咽方便，与普通片剂相比，该剂型有如下优点崩解迅速，药物起效快。本发明片剂在口中可在30秒内迅速崩解，有利于药物快速溶出，加快其吸收，使药物迅速发挥疗效。针对该品种崩解，我们制定了相应的溶散时限和溶散粒度检测方法，具体检测方法及结果如下溶散时限的检测取本品一片，置玻璃皿内，取刻度管量取lmL37t:水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时监査，本品溶散完全，取硬纸片划开，无硬芯。取本品6片，依法操作，均符合规定。溶散粒度的检测取本品一片，照崩解时限检测法(中国药典2000年版二部附录XA)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网。将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度，使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经60秒时，提起吊篮监査，全部通过筛网。另取本品6片，依法操作，均符合规定。药物吸收充分，本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片在达到胃肠道之前已崩解，在胃肠道分散成细微颗粒，药物在胃肠道大面积分布，药物快速分布到血浆中，最大血药浓度较普通片剂高，血药浓度达峰时间较普通片剂短，药物的吸收更加充分，首过效应减小，从而更有利于提高生物利用度。服用方便，口感良好。本发明不必用水送服，唾液即可使其崩解，且口内无异物感，由于其中加入适当矫味剂口感微甜，有利于提高患者顺应性。此种片剂可以至于口中用水送服，也可以放入水中崩解后服用，还可以直接置于口中崩解后吞服，为患者服药提供了很大的方便，与液体制剂相比又有剂量准确的优势。一、溶出度试验仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；盐酸溶液(9—1000mL，自制)；盐酸贝凡洛尔薄膜衣片(日本化学药品公司，批号2008-0019，50mg/片)；本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片(50mg/片)，依据本发明实施例1的方法制备得到；试验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定，以盐酸溶液(9—lOOOmL)900mL为溶剂，温度为37°C±0.5°C，转速为每分钟100转，依法操作。依次放入盐酸贝凡洛尔薄膜衣片、本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片2.0g，分别在0.5、2、6、12、16、20分钟时取2mL溶液(随即补充同温度溶剂2mL)，离心10min，上清液作为供试品溶液，同时配置50ug/mL的对照品溶液，高效液相法测定其中盐酸贝凡洛尔的浓度，并计算溶出度，依法重复重复测定6个片剂结果，结果见表l。表l盐酸贝凡洛尔包衣片和口腔崩解片溶出度结果(％)^时间t(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>从表1可以看出，盐酸贝凡洛尔口腔崩解片在0.5min溶出度即可达到40%以上，6分钟几乎全部溶出，而盐酸贝凡洛尔包衣片在12min时其累计溶出量不足50%，约相当于盐酸贝凡洛尔在0.5min时的累计溶出量，溶出效果明显不如口腔崩解片。二、药动学试验与普通包衣片剂作为对照.'受试药品参比制剂…-盐酸贝凡洛尔包衣片(日本化学制药公司，批号2008-0019，50mg/片)受试制剂---盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，由实施例2所得口腔崩解片(由沈阳亿灵医药自行研制，100mg/片)试验方案.-新西兰白兔10只，随机分为2组，每组5只，给药剂量为330mg/kg.(T1。给药前以电动剃毛刀除去腹部长毛，用8%(w/v)Na2S溶液涂布皮肤，保持3min，以生理盐水洗净，词养待用。分别给予盐酸贝凡洛尔普通片、盐酸贝凡洛尔口腔崩解片。给药前禁食10h，服药后4小时方可进食，洗净期为2周，在预定时间点从耳缘取血l,2mL，分别于服药前、服药后0.08、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、10.0、15.0和24.0小时于肘静脉取血4mL置肝素处理的试管中，离心分离血浆，-70匸冰箱保存至分析。最大血药浓度Q^和达最大血药浓度时间Tm^测定采用GC-ECD法测定，色谱条件为色谱柱为HP-5型ixiang色谱石英毛细管柱，载气为高纯氮气，P=25psi;均采用不分流进样，进样口温度为270°C，检测器温度为30(TC。检测采用程序升温，初始温度16(TC，保持2min，以后15°C/min的速度升至24(TC，保持15min。分别测定普通片的Cmax、丁^以及口腔崩解片的C腿xTmaxo最大血药浓度(Cmax)及达最大血药浓度时间(Tmax):参比制剂与受试制剂的最大血药浓度Cm胆分别为(782.34±35.27)ng/ml和(1120.57±57.14)ng/ml;其丁m狀分别为(1.15±0.21)小时和(0.69±0.18)小时。从上数据可以看出，盐酸贝凡洛尔口腔崩解片达最大血药浓度所需时间较普通片剂更短，且达到的最大血药浓度要明显高于普通片剂，对于心绞痛患者，可更为迅速地起到缓解疼痛的疗效。等效性评价参比制剂与受试制剂的药动学主要参数如下T1/2分别为(1.45±0.19)小时和(1.34±0.14)小时；AUC0.r分别为(4818.51±257.47)ng.h/ml和(5893.53±271.12)ng.h/ml;AUC"分另lj为(5867.55±302.41)ng.h/ml和(7101.28±318.74)ng.h/ml。盐酸贝凡洛尔口腔崩解片的相对生物利用度Fl和F2分别为(101.54±6.22)%和(102.68±4.17)%，生物利用度符合要求，与盐酸贝凡洛尔薄膜衣片具有生物等效性。具体实施例实施例1配方1000片组分重量盐酸贝凡洛尔50g柠檬酸20g碳酸氢钠10g微晶纤维素200g低取代羟丙基纤维素130g制备工艺按处方量称取盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素及50g低取代羟丙基纤维素，放入混合机内混匀，加入7%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，5(TCi5。C通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，将剩余量的低取代羟丙基纤维素加入到颗粒中，混匀，取样化验，合格，压片，即得。成品检测合格后双铝包装并装合。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例2配方1000片组分重量盐酸贝凡洛尔lOOg柠檬酸20g碳酸氢钠8g微晶纤维素llOg低取代羟丙基纤维素80g阿斯巴甜40g微分硅胶2g制备工艺按处方量称取盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素、及40g低取代羟丙基纤维素，放入混合机内混匀，加入7%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，50。C土5X:通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，将剩余量的低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、加入到颗粒中，混匀，将微分硅胶加入其中，继续混匀，取样化验，合格，压片，即得。成品检测合格后双铝包装并装合。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2008110525,26，26,24，26,2625.52008111026,24,29，26，25,2726.12008111225,24,26，26,24，2625.2实施例3配方1000片组分盐酸贝凡洛尔微晶纤维素低取代羟丙基纤维素阿斯巴甜微分硅胶200g20g8g90g40g20g2g制备工艺按处方量称取盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素、及20g低取代羟丙基纤维素，放入混合机内混匀，加入7%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，5(TC土5。C通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，将剩余量的低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、加入到颗粒中，混匀，将微分硅胶加入其中，继续混匀，取样化验，合格，压片，即得。成品检测合格后双铝包装并装合。实施例5配方组分盐酸贝凡洛尔酒石酸1000片150g20g碳酸钠8g乳糖lOOg交联聚乙烯吡咯烷酮lOOg蔗糖20g硬脂酸镁2g制备工艺按处方量称取盐酸贝凡洛尔、酒石酸、乳糖、及50g交联聚乙烯吡咯垸酮，放入混合机内混匀，加入7%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，5(TCi5。C通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，将剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、加入到颗粒中，混匀，将硬脂酸镁加入其中，继续混匀，取样化验，合格，压片，即得。成品检测合格后双铝包装并装合。权利要求1、一种盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，由有效量的盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、碳酸氢钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及其他辅料组成，其特征在于按重量份额在处方总量中所占比例为盐酸贝凡洛尔12.5％-50％，柠檬酸和碳酸氢钠2.5％-30％，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素20％-62.5％。2、根据权利要求1所述的盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，其特征在于还含有0.5%-2%的润滑剂、5%-10%的矫味剂、润湿剂或黏合剂。3、制备权利要求1或2所述的盐酸贝凡洛尔口腔崩解片的方法，其特征在于按重量份额取处在处方总量中所占比例称取盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素及部分低取代羟丙基纤维素，放入混合机内混匀，加入70%的乙醇溶液作为黏合剂，搅拌均匀，用40目筛制粒，50。C士5。C通风干燥，干颗粒过40目筛整粒，取剩余量低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、阿斯巴甜、微分硅胶，与干颗粒充分混合均匀，取样化验，合格压片。全文摘要本发明涉及一种盐酸贝凡洛尔口腔崩解片，由治疗有效量的盐酸贝凡洛尔和柠檬酸、碳酸氢钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及其它制药上可接受的药用辅料组成，将盐酸贝凡洛尔、柠檬酸、微晶纤维素及部分低取代羟丙基纤维素混合均匀，以70％的乙醇为黏合剂制粒，再加入剩余量的低取代羟丙基纤维素及其它药用辅料，即可制成本发明口腔崩解片。本发明盐酸贝凡洛尔口腔崩解片可有效起到解决普通片剂因首过效应而生物利用度低的问题。文档编号A61P9/00GK101574322SQ20091001187公开日2009年11月11日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者屹关,冬闫申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹