专利名称：盐酸奈必洛尔口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，属于医药领域，具体来说涉及的是一种盐酸奈必 洛尔片。
背景技术：
盐酸奈必洛尔(HydrochlorideNebivolol )属新型降压药，是一种兼有 血管扩张作用的选择性(3 1受体阻滞剂，目前国外以经上市。其化学名为 双[2- (6-氟笨并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基」胺盐酸盐。
盐酸奈必洛尔结构及分子量如下
HC1
分子式C22H25F2N(VHC1。
盐酸奈必洛尔是一个脂溶性的选择性^受体阻滞剂，临床上用于治疗 原发性高血压，亦可用于慢性心衰的治疗。奈必洛尔是一种新型、强效、选 择性的第三代受体阻滞剂。可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应。 比目前已知的选择性卜受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特 异性更强。其对^受体阻滞剂作用强度为^受体的290倍，而比索洛尔为 26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍。因此，盐酸奈必洛尔具有更 高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活 性，无膜稳定作用，且不和5--羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素能ci,和 a 2受体结合。
在健康志愿者和高血压病人中的研究发现，盐酸奈必洛尔具有降低血压
和周围血管阻力的作用，并可改善左心室功能。在高血压病人中的研究发现， 还可改善大动脉的扩张性和顺应性，并改善左心室肥厚，亦有增加运动耐受 性的作用。与其他^受体阻滞剂相比，盐酸奈必洛尔一次给药即可出现降
压效果，且作用可维持2-8小时，6小时达最大疗效。经2周治疗后，绝大
多数病人可达到理想的降压效果。
盐酸奈必洛尔作为 一种新的抗高血压药物，它通过加强— 一氧化氮的作用 而发挥额外扩血管作用。在降压治疗中具有作用强、不良反应少等优点。
但是，目前的盐酸奈必洛尔片剂，除溶散时间长不易吸收外，由于盐酸 奈必洛尔有异味，所以口感也不好。其服用时需要用水冲服，因此不方便中 老年患者、饮水吞咽困难患者及外出旅游取水不便者使用。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种盐酸奈必洛尔口腔崩解片，这种口腔崩解 片在口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，崩解和吸收快，而且口感良 好，极大地方便了中老年患者、饮水吞咽困难患者及外出旅游取水不便者。
本发明釆用如下技术方案
一种盐酸奈必洛尔口腔崩解片，含有下述重量含量的组分
盐酸奈必洛尔 3.7 ~ 7. 5%
水溶性填充剂 75.0 - 85.0%
崩解剂 6. 0~ 15. 5%
矫味剂 2.0 ~ 3. 5%
润滑剂 0.7 ~ 1. 5%
所述水溶性填充剂可以选用赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或 其它有利于水分渗透到药物制剂中的物质，或以上两种或两种以上物质的混 合物。赤藓糖和甘露醇等水溶性填充剂在口中溶解迅速，口感清凉甜爽，对 热稳定，不吸湿，能增加片剂的硬度，对崩解影响小，是口腔崩解片的理想 填充剂。
所述崩解剂可以选用微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素 (L-HPC)、交联羧曱纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡烷酮(PVPP )或交
联羧曱淀粉钠(CCMS-Na),或以上两种或两种以上物质的混合物。优选微 晶纤维素(MCC)或低取代羟丙基纤维素(L-HPC), MCC在本处方中起着 填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，受压时，多孔结构 由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使其遇水后，水分子进入片 剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂崩解；低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 有良好的吸湿性，遇水溶胀，和微晶纤维素配合使用时，能起到最佳的崩解 效果。
上述的崩解剂中还可以含有泡腾崩解剂，如柠檬酸、酒石酸、富马酸、 碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐或它们的混合物。柠檬酸和 碳酸氢钠接触少量水便能产生大量的气泡，更加有助片剂的崩解。
所述的矫味剂可以选用阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、安赛蜜糖、薄荷脑 及各种水果粉末精，或以上两种或两种以上物质的混合物等能满足改善盐酸 奈必洛尔口腔崩解片的口感要求。薄荷脑因其具有局麻作用可以掩盖药物的 不良异味，阿斯巴坦等矫味剂及各种果味香精合用有良好的矫味作用。
润滑剂可选用滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4()()()中的一种或两种或两种 以上的混合物。
本发明还公开了盐酸奈必洛尔口腔崩解片的制备方法，具体的制备方法 如下所述
称取盐酸奈必洛尔过100目筛、水溶性填充剂、矫味剂，混合均匀后加 入适量润湿剂或粘剂制粒，干燥，再将其与崩解剂、润滑剂混均匀，压片即付。
本发明的盐酸奈必洛尔口腔崩解片同分散片与普通片相比，该剂型有如
下优点
第一，崩解迅速，起效快。本发明的口腔崩解片在口中可在30秒内快速 崩解，使药物迅速溶出，同常规的普通片剂、胶嚢相比，缩短了溶出时间， 另快了其药物的吸收，使药物能迅速发挥治疗作用。
第二，药物吸收充分。本发明盐酸奈必洛尔口腔片在到达胃肠道之前能 迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收增多， 吸收更加充分，这样更有利于提高药物的生物利用度。
第三，用药方便，口感良好。本发明不必用水送服，唾液即可使口腔崩 解片崩解或溶解，既可象普通片吞服，又可放于水中崩解后送服，还可无需 用水吞服，可以随时随地服用，为患者提供了极大的便利条件，更能保证药 物的按时报用。本发明经掩味处理后不再有盐酸奈必洛尔的异味，极大的提 高了患者的顺应性。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例1:
制备盐酸奈必洛尔素口腔崩解片
原料名称 用量
盐酸奈必洛尔 5.0g
甘露醇 84.5g
阿斯巴甜 1.5g
制备方法称取过100目筛的盐酸奈必洛尔、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷 脑、巧克力粉末香精，混合均匀后，加入适量的水制成20目颗粒，置于烘箱 6(TC干燥3 4小时，取千颗粒加入处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁 混合均匀，压制1000片即得。
实施例2:
制备盐酸奈必洛尔素口腔崩解片 原料名称 用量 盐酸奈必洛尔 7.5g 乳糖 80.()g 阿斯巴甜 ().8g 薄荷月卤 1.3g 苹果粉末香精 l.Og
巧克力粉末香精 低取代羟丙基纤维素
硬脂酸镁
l.()g l.()g 6.0g l.Og
低取代鞋丙基纤维素 6.0g
羧曱基淀粉钠 2.6g 硬脂酸镁 0.8g
制备方法称取过100目筛的盐酸奈必洛尔、乳糖、阿斯巴甜、薄荷脑、 苹果粉末香精，混合均匀后，加入适量的水制成20目颗粒，置于烘箱6()°C 干燥3 ~ 4小时，取干颗粒加入处方量的低取代羟丙基纤维素、羧曱基淀粉钠、 硬脂酸镁混合均匀，压制1000片即得。
实施例3:
制备盐酸奈必洛尔素口腔崩解片
名称 用量
盐酸奈必洛尔 7.5g
赤藓糖 160.0g
阿斯巴^f 2.()g
薄荷脑 l.Og
甜橙香精 1.5g
羧曱基淀粉钠 8.5g
微晶纤维素 18.0g
硬脂酸镁 1.5g
制备方法称取过100目筛的盐酸奈必洛尔、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷 脑、甜橙香精，混合均匀后，加入5。/。聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量制成20 目颗粒，置于烘箱60'C干燥3~4小时，取干颗粒加入处方量的羧曱基淀粉 钠、微晶纤维素及硬脂酸镁混合均匀，压制1000片即得。
实施例4:
制备盐酸奈必洛尔素口腔崩解片
名称 用量
盐酸奈必洛尔 lO.Og
山梨醇 150.0g
安赛蜜糖 3.0g
薄荷脑 1.5g
甜橙香精 1.5g 交联聚维酮 7.0g 交联羧曱纤维素钠 24.0g 聚乙二醇4000 3.0g
制备方法称取过100目筛的盐酸奈必洛尔、山梨醇、安赛蜜糖、薄荷 脑、甜橙香精，混合均匀后，加入3%淀粉浆适量制成20目颗粒，置于烘箱 6(TC干燥3 4小时，取干颗粒加入处方量的交联聚維酮、交联羧曱纤维素钠 及聚乙二醇4000混合均匀，压制1000片即得。
实施例l、实施例2、实施例3、实施例4中压片前均可在颗粒中或混合 粉内添加适量的泡腾崩解剂如柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨 酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐中的一种或几种，使本品的崩解直到最佳， 最满意的状态。
为了考察本发明的崩解效果，我们模拟口腔环境制定了相应的溶散时限 和溶-敎粒度测定方法，方法如下
溶散时限测定法取本品一片，置玻璃亚内，取刻度滴管量取lml37°C 水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒 时检查，本品应溶散完全，如末溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯。
溶散粒度测定法取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2005年版 二部附录X A)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网，将本 品接触水面时开始计时，经45秒时提起吊篮检查，应全部通过筛网。
其结果见表1
样品溶散时限溶散粒度口感
实施例114秒符合要求微甘、微甜
实施例219秒符合要求微甘、微甜
实施例316秒符合要求微甘、微甜
实施例417秒符合要求箱炎甘、微甜
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1、一种盐酸奈必洛尔口腔崩解片，含有下述重量含量的组分盐酸奈必洛尔3.7～7.5％水溶性填充剂75.0～85.0％崩解剂 6.0～15.5％矫味剂 2.0～3.5％润滑剂 0.7～1.5％。
2、 如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔口腔崩解片，其特征在于所述水 溶性填充剂选用赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖中的一种，或两种或 两种以上上述物质的混合物。
3、 如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔口腔崩解片，其特征在于所述崩 解剂选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯 吡烷酮、交联羧甲淀粉钠中的一种，或两种或两种以上上述物质的混合物。
4、 如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔口腔崩解片，其特征在于上述的 崩解剂中还含有泡腾崩解剂。
5、 如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔口腔崩解片，其特征在于所述的 矫味剂选用阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、安赛蜜糖、薄荷脑或水果粉末精，或 以上两种或两种以上物质的混^^物。
6、 如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔口腔崩解片，其特征在于所述润 滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000中的一种或两种或两种以上的混 合物。
7、 一种权利要求1至6中之一所迷盐酸奈必洛尔口腔崩解片的制备方法， 其特征在于包括如下过程称取盐酸奈必洛尔过100目筛、水溶性填充剂、7娇味剂，混合均勻后加入 适量润湿剂或粘剂制粒，干燥，再将其与崩解剂、润滑剂混均勻，压片即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸奈必洛尔口腔崩解片，含有下述重量含量的组分盐酸奈必洛尔3.7～7.5％、水溶性填充剂75.0～85.0％、崩解剂6.0～15.5％、矫味剂2.0～3.5％、润滑剂0.7～1.5％。
文档编号A61P9/00GK101361720SQ200810167568
公开日2009年2月11日 申请日期2008年10月8日 优先权日2008年10月8日
发明者伍曾利, 刘全胜, 俊 曹, 明 马 申请人:刘全胜