专利名称：一种(s)-莫普洛尔的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机物的合成方法，具体地说是涉及一种(s)-莫普洛尔的合成
方法。
背景技术：
莫普洛尔(Moprolol)，又名甲氧苯心安，化学名称1_异丙基胺_3_邻甲氧苯氧 基-2-丙醇，是P-受体阻滞类药物中的代表药物。P-受体阻断剂是20世纪60年代发展 起来的一类治疗心血管疾病的药物，在对抗心绞痛、心律失常和高血压上显示了良好效果， 其重要性已得到全球医药界的认可，已成为治疗心血管疾病的基本药物之一。在对抗心力 衰竭和心肌梗塞上效果尤其突出，是当前治疗慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。
目前，该药在临床上主要是以消旋体形式供给的，而药理学研究表明(J Med Chem 33 :1) :P-受体阻断剂类药物，其不同对映异构体对P-受体的阻断作用相差很大，有些产 品，其对映异构体具有不同的药理活性。近年来，随着合成技术的发展和用药安全性要求的 提高，提供单一异构体形式的手性药物已成为医药工业领域的发展趋势和新的要求。
传统的(S)-莫普洛尔的合成方法(US 4， 683， 245、EP 15， 418，)是以L-谷氨酸拆 分外消旋莫普洛尔，通过分步结晶的办法得到(s)-莫普洛尔谷氨酸盐，再调碱得到(s)-莫
普洛尔。该方法需要化学计量的手性试剂，且该试剂价格昂贵，不太适宜工业化应用。
Nelson等(J. Org. Chem. ，42 :6)报道了以(R) _1， 2_丙酮縮甘油为原料，经过节基 氯取代，水解，对甲苯磺酰氯酯化、氢还原后与丙酮縮合得到(s)-磺酸酯保护丙酮縮甘油， 再经愈创木酚亲核取代、水解，闭合成环，异丙胺基化反应得到(S)-莫普洛尔。该方法原料 价格昂贵，不易制备，且生产路线长，收率低，不利于大规模生产。 2005年，Sayyed等人(Tetrahedron 61 :11)报道了以间甲酚为原料，经醚化、不对 称双羟化、环化生成环状硫酸酯，再经水解、成环反应转化为(S) -3-间甲氧苯氧基-1 ， 2-环 氧丙烷，最后异丙胺化得(S)-莫普洛尔。该方法操作繁琐、步骤较长，且(s)-莫普洛尔的 光学纯度低，不利于实现工业化应用。
发明内容
克服背景技术中的不足，本发明的目的在于提供操作简单、产物收率和光学纯度
高且生产成本低的一种(s)-莫普洛尔的合成方法。 本发明提供了一种式(I)所示的(S)-莫普洛尔的合成方法，
4<formula>formula see original document page 5</formula> 所述方法包括如下步骤a)将无机酸升温至60 8(TC，向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80 ll(TC温度下反应得到式(II)所示的(S)-3-氯-l，2-丙二醇，反应方程式如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula>
化剂存在下
下所示
(II)
将溶于有机溶剂的愈创木酚、氢氧化钠、和(S)_3-禁 于50 85t:温度下反应得到式(III)所示的(S)-
R-l，2-丙二醇在相转移催 愈创甘油醚，反应方程式如
NaOH OH -
(II) c)将溶于二氯甲烷的(S)-愈创甘油醚，于-15 完毕，在-10 25t:温度下反应得到式(IV)所示的(R)_4-硫戊环_2-氧化物，反应方程式如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula>
5t:温度下滴加氯化亚砜，滴加
-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧
<formula>formula see original document page 5</formula>
机溶剂中，于50
(III)
(R)-4-邻甲氧苯氧甲基
(IV) ;
-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有
9(TC温度下反应得到式(I)所示的(S)-
<formula>formula see original document page 5</formula>
1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基_2-丙醇，反应方程式如下所示
(IV) (I) 。 根据本发明，在a)步骤中，无机酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为0.005 0.012 : l，反应时间为1 3小时；其中，所述无机酸为O. 5 2wt. %浓度的稀盐酸、或
0. 5 2wt. %浓度的稀硫酸。 根据本发明，在a)步骤中，反应完毕，冷却、用碱中和、减压蒸馏，所述碱为25 30wt. %浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、或氢氧化钾溶液。
根据本发明，在b)步骤中，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔 比为1 : 1. 1 2. 0 : 0. 8 4，反应时间为3 10小时。优选地，愈创木酚、氢氧化钠和 (S)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔比为1 : 1.3 1.5 : 0. 8 4。 根据本发明，在b)步骤中，所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N， N-二 甲基甲酰胺、或叔丁醇；所述相转移催化剂为节基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、或四丁基 硫酸氢铵。 根据本发明，在b)步骤中，反应完毕，趁热过滤、重结晶，所述重结晶所用的溶剂 为水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或 两种。 根据本发明，在c)步骤中，(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1 : 1.0
1. 5，反应时间为0. 5 5小时。 根据本发明，在d)步骤中，(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧化
物与异丙胺的摩尔比为l : 10 100，反应时间为3 10小时，其中，所述有机溶剂为乙
腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、或二甲基亚砜。 根据本发明，在d)步骤中，反应完毕，浓縮、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶，所述碱
液为0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钾溶液、0. 5 3摩尔
浓度的碳酸钠溶液、或0. 5 3摩尔浓度饱和碳酸氢钠溶液。所述重结晶所用的溶剂为正
己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、或四氯化碳。 总之，本发明总的合成线路如下所示
6<formula>formula see original document page 7</formula> 其中 a)，将无机酸升温至60 80°C ，向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80 ll(TC温度下反应1 3小时，冷却、用碱中和、减压蒸馏，收集130-136°C /2. 67KPa的馏 分，得到(S)-3-氯-l，2-丙二醇；其中，无机酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为0.005
o. 012 : i; b)将溶于有机溶剂的愈创木酚、氢氧化钠、和(S)-3-氯-l，2-丙二醇在相转移催 化剂存在下，于50 85t:温度下反应3 10小时，趁热过滤，重结晶得(S)-愈创甘油醚； 其中，愈创木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔比为1 : 1.1 2.0 : 0.8 4 ; c)将溶于二氯甲烷的(S)-愈创甘油醚与氯化亚砜，于-15 5t:温度下滴加 氯化亚砜，滴毕，在-10 25t:温度下反应0. 5 5小时，萃取、干燥、浓縮得浅黄色液体 (R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫戊环-2-氧化物；其中，(S)-愈创甘油醚与氯化亚 砜的摩尔比为1 : 1.0 1.5 ; d) (R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫戊环_2_氧化物与异丙胺溶于有机溶剂 中，于50 9(TC温度下反应3 10小时，浓縮、碱液溶解、萃取、干燥、重结晶得白色固体 (S) -1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇；其中，(R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧 硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1 : 10 100。 其中，在a)步骤中，所述无机酸为O. 5 2wt. %浓度的稀盐酸、0. 5 2wt. %浓度 的稀硫酸。所述碱为25 30wt. %浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、或氢 氧化钾溶液。 本发明与背景技术相比具有的有益效果是 1)手性Salen-Co111催化剂催化水解动力学拆分末端环氧氯化物技术的应用，可 以方便、经济地得到高光学纯度的末端环氧化物和二醇。(s)-环氧氯丙烷已经成为一种廉 价、易得的化工原料。
2)文献(Russian Chemical Bulletin, International Edition 53 :1)矛艮道部分 3-芳氧基-l，2-丙二醇具有自我拆分的能力。而本发明通过实验结果证明，(S)-3-邻甲 氧苯氧基-l，2-丙二醇的光学纯度可以通过重结晶的方法得以提高。(S)-3-邻甲氧苯氧 基-1， 2-丙二醇与氯化亚砜反应成环，生成亚硫酸酯后，再与异丙胺縮合生成(S)-莫普洛 尔，既可以有效地保持(S) -3-邻甲氧苯氧基-1， 2-丙二醇的构型，又减少了由于2-羟基取 代和双羟基取代所产生的副产物，故该方法目标产物的光学纯度和收率都较高。
3)该方法反应条件温和，操作简单，周期短，有较好的工业化应用前景。
具体实施例方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。
实施例1 : (S) _莫普洛尔[化合物4或式(I)]的制备 (i)制备化合物i或式(n)[(s)-3-氯-i，2-丙二醇] 将浓度为2wt. %的稀硫酸(120g， 0. 024mol)缓慢升温到80 °C ，滴加化合物 1(160mL，2. 043mol)，滴毕，控温100-105°C反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为 30wt. X的氢氧化钠溶液调pH值为7，减压浓縮除水，再减压蒸馏，收集130-136tV2. 67KPa 的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-l，2-丙二醇168g，产率76.5X，实验数据如下
气相色谱含量99. 4% (分析条件为柱长30m，直径0. 25mm的AT SE-30毛细 管柱；氢火焰检测；柱温18(TC，监测器温度23(TC ;载气为^，流速30ml/min，氢气流速 1. 5ml/min) ; [ a ]D20 = +7. 3 (c 1. 0， H20)。 (2)制备化合物2或式(III) (S)-愈创甘油醚[(S)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二 醇] 将愈创木酚(12.4,0. lmol)溶于100mL无水乙醇中，室温下分批加入氢氧 化钠(5. 3g， 0. 13mol)，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵(0. 16g， 0. 05,1)，滴加 (S)-3-氯-l，2-丙二醇(12. 2g，0. 11mol)，滴毕，70 73t:反应5小时，反应完毕，趁热过 滤，滤液减压浓縮，石油醚重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16. 6g，收率83. 8% ，实验数 据如下 mp 97-99， [ a ]D2° = +9. 5 (c 1. 0， MeOH) 一HNMR(400MHZ， CDC13) : S 3. 77-3. 83 (m， 2H， CH2) ， 3. 86 (s， 3H， CH3) ， 4. 06-4. 09 (m， 2H， CH2) ， 4. 16-4. 20 (m， 1H， CH) ， 6. 89-7. 01 (m， 4H， Ar) ;IR(KBr)cm—1:3242,2941,2837，1595，1510，1456，1377，1329，1257，1128，1043，1022， 993,837,744 ;CI—MS :198(M+)。 (3)制备化合物3或式(IV)[(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物2(9. 9g，0. 05mol)溶于100mL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (6. 5g，0. 055mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温0 5"反应约2小时，反应完 毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有机 层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧硫 戊环-2-氧化物11.8g，收率96. 7%，实验数据如下:气相色谱含量含量97. 8% (分析条件为柱长30m，直径0. 25mm的AT SE-30
8毛细管柱；氢火焰检测；柱温25(TC，监测器温度28(TC ;载气为N2，流速30ml/min，氢 气流速1.5ml/min) ;[a]D20 = +42. 5 (c 1.0， CHC12) ,HNMR (400MHz ， CDC13) S (卯m): 丄誦R(400MHZ， CDC13) S 3. 85(s，3H， OCH3) ，3. 99-4. 19 (m， 1. 14H， CH2OAr (trans)); 4. 25-4. 46(m，0. 86H， CH2OAr(cis)) ;4. 53—4. 59， 4. 68—4. 71， 4. 79—4. 85 (all m， totally 2H， CH2OS(cis， trans)) ;4. 90-4. 95 (m， 0. 32H， CHOS(cis)) ; 5. 23-5. 32 (m， 0. 68H， CHOS(trans)) ;6. 89-7. 05(m， 4H， Ar)。
(4)制备化合物4或式(I) [ (S) _莫普洛尔] 将化合物3(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(17mL，0. 20mol)溶于34mL DMF中，60 70°C反应8小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMF，加入60mL 1M的NaOH溶液 溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水N S04干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，正 己烷重结晶得白色固体(S)-莫普洛尔1.98g，收率82.8X，实验数据如下
mp 78-80 °C ;[a]D2。 = _5. 6 (c 5.0， EtOH) 一HNMR(400MHZ， CDC13) Sl.ll(d， 3H， CH3) ，1.12 (d， 3H， CH3) ， 2. 77—2. 93 (m， 3H， CH20， NCH) ， 3. 85 (S， 3H， 0CH3) ， 3. 99—4. 08 (m， 3H， CH20， CH) ， 6. 88 (m， 4H， ArH). 13CNMR (100. 6MHZ， CDC13) : S 22. 95 (CH3) ， 22. 99 (CH3)， 48. 90 (CH2N) ， 49. 31 (CHN) ， 55. 80 (OCH3) ， 68. 34 (CH) ， 72. 94 (OCH2) ，111.9 (C3Ar) ， 114. 8 (C5Ar)， 121. 1 (C4Ar) ， 121. 9 (C5Ar) ， 148. 2 (C、) ， 149. 8 (C2Ar). 。 IR(KBr， ) ， u /cm—1 :3468， 3342， 3278,2966,2933，1602，1593，1507，1455，1380，1332，1256，1228，1128，1027,738 ;CI-MS : 239(M+l)。
实施例2 : (1)制备化合物l或式(n)[(S)-3-氯-l，2-丙二醇] 将浓度为1. 5wt. %的稀硫酸(80g，0. 012mol)缓慢升温到80°C，滴加化合物 l(160mL，2. 043mol)，滴毕，控温100 105。C反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为 30wt. %的氢氧化钾溶液调pH值为7，减压浓縮除水，再减压蒸馏，收集130-136°C /2. 67KPa 的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-l，2-丙二醇162g，产率73.8X，气相色谱含量 99. 4%， [a ]d20 = +7. 3(c 1. 0， H20)。 (2)制备化合物2或式(III) (S)-愈创甘油醚[(S)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二 醇] 将愈创木酚(12. 4g，0. lmol)溶于100mL无水甲醇中，室温下分批加入氢氧 化钠(8.0g，0. 2mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0. 24g，1.0mmol)，滴加 (S) -3-氯-1， 2-丙二醇(23. 3g， 0. 21mol)，滴毕，55-6(TC反应8小时，反应完毕，趁热过滤， 滤液减压浓縮，甲苯重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16. 2g，收率81.8X， mp97-99°C， [a]D20 = +9.4(c l.O，MeOH) (3)制备化合物3或式(IV)[(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物2(9. 9g，0. 05mol)溶于100mL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (8. Og，O. 067mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温5 l(TC反应约2小时，反应完 毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有机 层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1， 3， 2- 二氧 硫戊环-2-氧化物11.4g，收率93.4X，气相色谱仪含量:97.5%， [a]D20 = +42. 3 (c 1.0，
9CHC12)。 (4)制备化合物4或式(I) [ (S) _莫普洛尔] 将化合物3(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(85mL， 1. OOmol)溶于34mL乙腈中，50 6(TC反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收乙腈，加入60mL 1. 5M的NaOH 溶液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水化2504干燥，过滤，滤液减压浓縮 至干，石油醚重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔2.0g，收率83.6X， mp 78_80°C ;[a]D2° =-5. 6(c 5. 0， EtOH)。
实施例3 : (1)制备化合物l或式(n)[(S)-3-氯-l，2-丙二醇] 将浓度为lwt. %的稀硫酸(150g， 0. 015mol)缓慢升温到80 °C ，滴加化合物 l(160mL，2. 043mol)，滴毕，控温100-105°C反应2小时。冷却至室温，水浴下用浓度为 30wt. %的碳酸钠溶液调pH值为7，减压浓縮除水，再减压蒸馏，收集130-136°C /2. 67KPa 的馏分，得无色粘稠液体(S)-3-氯-l，2-丙二醇172g，产率78.3X，气相色谱含量 99. 6%， [a ]D20 = +7. 4(c 1. 0， H20)。 (2)制备化合物2或式(III) (S)-愈创甘油醚[(S)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二 醇] 将愈创木酚(12.4g，0. lmol)溶于lOOmL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化 钠(7.0g，0. 18mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.24g，1.0翻l)，滴加 (S) -3-氯-1， 2-丙二醇(44. 3g， 0. 4mol)，滴毕，55_60°C反应8小时，反应完毕，趁热过滤， 滤液减压浓縮，正己烷重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16. 3g，收率82. 5% ，mp97-99°C ， [a]D20 = +9.4(c l.O，MeOH) (3)制备化合物3或式(IV)[(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物2(9. 9g，0. 05mol)溶于lOOmL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (8. Og，O. 067mol)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温15 20。C反应约1小时，反应 完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有 机层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧 硫戊环-2-氧化物11.2g，收率91.8X，气相色谱仪含量97.2%， [a]D2Q = +42. 3 (c 1.0， CHC12)。 (4)制备化合物4或式(I) [ (S)-莫普洛尔] 将化合物3(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(34mL，0. 4mo1)溶于34mL DMSO中，70 8(TC反应10小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMS0，加入60mL 2M的NaOH 溶液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水化2504干燥，过滤，滤液减压浓縮至 干，正己烷(请确认是环己烷还是iH己烷？)重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.97g，收率 82.3%，mp 78-80°C ;[a ]D2。 =-5. 6(c 5. 0， EtOH)。
实施例4: (1)制备化合物l或式(n)[(S)-3-氯-l，2-丙二醇] 将浓度为0. 5wt. %的稀硫酸(300g，0. 015mol)缓慢升温到60°C，滴加化合物 1 (160mL， 2. 043mol)，滴毕，控温85-9(TC反应3小时。冷却至室温，水浴下用浓度为25wt. %
10的碳酸钠溶液调pH值为7，减压浓縮除水，再减压蒸馏，收集130-136°C /2. 67KPa的馏分， 得无色粘稠液体(S) -3-氯-1 ， 2-丙二醇171g，产率77. 8% ，气相色谱含量99. 6% ， [ a ]D2° =+7. 4(c 1. 0， H20)。 (2)制备化合物2或式(III) (S)-愈创甘油醚[(S)-3-邻甲氧苯氧基-l，2-丙二 醇] 将愈创木酚(12.4g，0. lmol)溶于lOOmL异丙醇中，室温下分批加入氢氧化 钠(8. 0g， 0. 2mol)，再加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0. 24g， 1. Ommol)，滴加 (S) -3-氯-1， 2-丙二醇(44. 3g， 0. 4mol)，滴毕，55_60°C反应8小时，反应完毕，趁热过滤， 滤液减压浓縮，正己烷重结晶得白色固体(S)-愈创甘油醚16. 3g，收率81. 9% ，mp97-99°C ， [a]D20 = +9.4(c l.O，MeOH) (3)制备化合物3或式(IV)[(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧 化物] 将化合物2(9. 9g，0. 05mol)溶于lOOmL 二氯甲烷中，控温_5 (TC滴加氯化亚砜 (9. Og， 0. 075mol)和10mL二氯甲烷的混合溶液，滴毕，控温20 25"反应约0. 5小时，反应 完毕后，缓慢加入80mL水，分层，二氯甲烷(50mLX3)萃取，合并有机层，水(60mLX2)洗有 机层，无水Na2S04干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色液体(R) -4-邻甲氧苯氧甲基-1 ， 3， 2- 二氧 硫戊环-2-氧化物11. lg，收率91.2X，气相色谱仪含量97.2%， [a]D2Q = +42. 3 (c 1.0， CHC12)。 (4)制备化合物4或式(I) [ (S)-莫普洛尔] 将化合物3(2. 44g，0. Olmol)和异丙胺(8. 5mL，0. lmol)溶于34mL DMSO中， 80 9(TC反应3小时，反应完毕，先常压回收异丙胺，再减压回收DMSO，加入100mL 2M的 化20)3溶液溶解，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机层，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压 浓縮至干，甲苯重结晶得白色固体(R)-莫普洛尔1.86g，收率77.6X， mp 78-80°C ;[a]D2° =-5. 6(c 5. 0， EtOH)。 需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式
意在证明本发明所提供技术方案的 实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理 内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
1权利要求
一种式(I)所示的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤a)将无机酸先升温至60～80℃(是先升温60～80℃？还是向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷时温度控制在60～80℃？)，后向无机酸中滴加(S)-环氧氯丙烷，滴毕，在80～110℃温度下反应得到式(II)所示的(S)-3-氯-1，2-丙二醇，反应方程式如下所示b)将溶于有机溶剂的愈创木酚、氢氧化钠、和(S)-3-氯-1，2-丙二醇在相转移催化剂存在下，于50～85℃温度下反应得到式(III)所示的(S)-愈创甘油醚，反应方程式如下所示c)将溶于二氯甲烷的(S)-愈创甘油醚，于-15～5℃温度下滴加氯化亚砜，滴加完毕，在-10～25℃温度下反应得到式(IV)所示的(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物，反应方程式如下所示d)将(R)-4-邻甲氧苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺溶于有机溶剂中，于50～90℃温度下反应得到式(I)所示的(S)-1-异丙胺基-3-邻甲氧苯氧基-2-丙醇，反应方程式如下所示F200810188375XC0000011.tif,F200810188375XC0000012.tif,F200810188375XC0000021.tif,F200810188375XC0000022.tif
2. 根据权利要求l所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，无机 酸和(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为O. 005 0.012 : l，反应时间为1 3小时；其中，所述 无机酸为0. 5 2wt. %浓度的稀盐酸、或0. 5 2wt. %浓度的稀硫酸。
3. 根据权利要求2所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在a)步骤中，反 应完毕，冷却、用碱中和、减压蒸馏，所述碱为25 30wt. %浓度的碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶 液、氢氧化钠溶液、或氢氧化钾溶液。
4. 根据权利要求l所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中，愈创 木酚、氢氧化钠和(S)-3-氯-l，2-丙二醇的摩尔比为1 : 1. 1 2. 0 : 0. 8 4，反应时间 为3 10小时。
5. 根据权利要求4所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中，所述 有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、N， N-二甲基甲酰胺、或叔丁醇；所述相转移催化 剂为节基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵。
6. 根据权利要求5所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在b)步骤中，反应 完毕，趁热过滤、重结晶，所述重结晶所用的溶剂为水、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石 油醚、乙酸乙酯、环己烷、和四氯化碳中的一种或两种。
7. 根据权利要求l所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在c)步骤中， (S)-愈创甘油醚与氯化亚砜的摩尔比为1 : 1.0 1.5，反应时间为0. 5 5小时。
8. 根据权利要求l所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，在d)步骤中， (R)-4-邻甲氧苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊环-2-氧化物与异丙胺的摩尔比为1 : 10 IOO，反应时间为3 10小时，其中，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、1，2-二氯乙烷、N， N-二甲 基甲酰胺、甲苯、二氧六环、或二甲基亚砜。
9. 根据权利要求l所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，反应完毕，浓縮、碱 液溶解、萃取、干燥、重结晶，所述碱液为0. 5 2摩尔浓度的氢氧化钠溶液、0. 5 2摩尔浓 度的氢氧化钾溶液、0. 5 3摩尔浓度的碳酸钠溶液、或0. 5 3摩尔浓度饱和碳酸氢钠溶 液。
10. 根据权利要求9所述的(S)-莫普洛尔的合成方法，其特征在于，所述重结晶所用的 溶剂为正己烷、水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、或四氯化碳。
全文摘要
本发明公开了一种(S)-莫普洛尔的合成方法。该方法以高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷为原料，经水解、与愈创木酚缩合、氯化亚砜环化、异丙胺化开环得到高对映体纯的(S)-莫普洛尔。该合成方法原料廉价易得，操作简单，条件温和，周期短，产物的收率和光学纯度高，有较好的工业化应用前景。
文档编号C07C213/02GK101759577SQ20081018837
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者孙斌, 愈开新, 朱锦桃, 李忠雷, 王朝阳, 王燕, 陈小丽 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂