专利名称：一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物及其制备方法。
二背景技术：
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见并发症之一，临床发病率较高，据美国明尼 苏达州罗切斯特地区糖尿病(DM)人群的神经病变患病率的研究，糖尿病病人中60% 80% 都有一种或更多形式的神经病变，可累及任何周围神经，严重危害患者的身体健康。它 虽不是DM病人致死的主要原因，但确是DM病人致残的主要因素，是造成糖尿病患者下 肢及足慢性难治性溃疡以及干性坏疽、湿性坏疽与截肢(趾)的主要原因之一。目前在非 创伤原因造成的截肢中，50% 75%是由于糖尿病神经病变造成的，糖尿病患者一旦发生 神经病变,生命质量将受到严重损害，5 10年内死亡率可达25% 50%,有症状的糖尿病 自主神经病变出现后5 8年内死亡率为29% 44%,所以早期的防治相当重要,是目前研 究的热点。该病临床表现通常首先出现四肢末端感觉异常，伴麻木疼痛、灼痒感、蚁行 感等异常感觉，后出现肢痛，后期可有神经受累，出现腱反射消失或迟顿,肌张力减弱，肌 力减退以至肌萎縮。由于其病因、病理尚未完全阐明，所以目前国内外尚无特效疗法,西 医除控制血糖外，多采用B族维生素、血管扩张剂、镇痛药及抗氧化、补充神经营养因 子等对症治疗,效果多不理想。中医药在治疗糖尿病周围神经病变积累了丰富经验，疗效 确切，亟待研究开发。
目前中医药临床在治疗糖尿病周围神经病变多以汤剂为主，使用不便，缺乏成方制 剂。经国内专利检索涉及治疗糖尿病周围神经病变药物组合物专利申请共8项，其申请 (专利)号和组方如下(1)申请(专利)号99110870.1，其药物组合物由黄芪、细辛、 丹参、桂枝、土茯苓、当归、川芎、麻黄、附子、赤芍、牛膝组成；(2)申请(专利) 号00102788. 3，其药物组合物由炙水蛭、桂枝、细辛、蜜蜂、蜈蚣、葛根、川芎、木瓜、 附片、白芍组成；(3)申请(专利)号01106342.4,其药物组合物由三七、延胡索、丹 参、黄芪、赤芍、川芎、鸡血藤、苏木、红花组成；(4)申请(专利)号03127688.1， 其药物组合物由黄芪、桑枝、东北威灵仙、昆明鸡血藤、三七组成；(5)申请(专利) 号03151133. 3,其药物组合物由川芎、赤芍为主组成；(6)申请(专利)号200410012299. 9， 其药物组合物由怀牛膝、川芎、元胡、丹皮、赤芍、白芍、炙麻黄、独活组成；(7) 申请(专利)号200510048748. X，其药物组合物由三七、当归尾、全蝎、口芪、鸡血藤、 川芎、水蛭、淮牛膝、葛根、延胡索、羌活、细辛组成；(8)申请(专利)号200510055258. 2, 其药物组合物由黄芪、生地、鸡血藤、桂枝、当归、川芎、荔枝核、知母、桑枝、徐长 卿、元胡、麻黄、地龙组成。以上申请(专利)制备方法多是采用常规水提取，或直接粉 碎制备，在组方治则上多是以活血化瘀为主组方，其不足之处在于，工艺粗糙，有效部
位不明确，不能保证药物疗效和质量。
本发明是在中医理论指导下，结合现代医学糖尿病周围神经病变氧化应激学说，提 出"气阴不足，毒瘀神络"是导致DPN发生发展的关键病机，为此，提出益气养阴、解 毒化瘀通络治疗DPN新治则，并在药学研究上以抗氧化多靶点为核心确定复方有效部位 和制备工艺，在临床收到疗好效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效确切、有效部位明确的治疗糖尿病周围神经病变的 药物组合物及其制备方法，适用于糖尿病周围神经病变患者。
本发明的技术方案 一种糖尿病周围神经病变的药物组合物，由黄芪、女贞子、桂 枝、赤芍、黄芩、黄连、水蛭制成，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制备而成 的药剂黄芪10 50份、女贞子5 25份、桂枝5 25份、赤芍5 25份、黄芩5 25 份、黄连5 25份、水蛭1 20份；本发明优选重量配比范围是黄芪20 40份、女 贞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黄吝10 20份、黄连10 20份、 水蛭3 10份；本发明最佳重量配比范围是黄芪30、女贞子15、桂枝IO、赤芍IO、 黄芩IO、黄连IO、水蛭6。
一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物的制备方法，其特征在于它是采用如下 常规制药工艺制成的药剂，包括以下丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、软胶囊剂 等剂型。其制备方法按以下步骤
(1) 按配方量取黄芪、赤芍、黄芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小时，滤过，合并二次提取液，减压回收乙醇，浓缩，为浸膏l，备用；
(2) 按配方量取女贞子、黄连加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小时，滤过，合 并二次提取液，浓縮至5(TC测时相对密度为1.15 1.20，加乙醇至含醇量达65%，放置， 过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏2，备用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6(TC提取2次，每次1 2小时， 合并提取液，回收乙醇，浓縮，为浸膏3，备用；
(4) 将浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得； 其中，成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、 胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。
(5) 本发明经上述制备方法所得的成品含有以下有效部位黄芪总苷、桂皮油、 赤药总苷、黄芩总苷、黄连总生物碱、水蛭素。
本发明的优点在于组方独特，疗效确切、安全、经济、无明显毒副作用，具有益气 养阴、解毒化瘀通络之功效，适用于糖尿病周围神经病变患者服用。临床研究表明本发 明对DPN病人的肢体麻木、肢体疼痛、肢端不温、感觉异常、疲乏无力等症状改善明显， 对神经传导速度和末梢微循环有明显的改善作用，红细胞内山梨醇含量也有显著降低， 在治疗过程中未见明显的不良反应。对糖尿病性周围神经病变有较好疗效，疗效评价优
于弥可保。其主要研究结果如下
1. 临床资料70例DPN患者随机分为治疗组35例,其中男19例，女16例;年龄40 71岁，病程7天 5年。对照组35例，男18例，女17例；年龄41 73岁，病程7天 6 年。两组有可比性(P〉0.05)。治疗组2例，对照组5例在治疗期间因外地出差失访。
2. 诊断标准
1.1西医诊断标准:①符合ADA的糖尿病诊断标准(1997年)；②四肢(至少在双下 肢)有持续性疼痛和/或感觉异常;(D双侧或一侧踝反射减弱; 振动觉减弱(内踝弱于胫 骨内侧)；⑤主侧(以利手侧算)神经传导速度减低；⑥除外其他因素引起的周围神经病 变。
1.2中医辨证标准:按照中国中医药学会糖尿病(消渴病)专业委员会制定的辨证 标准，证属气阴两虚、络脉痹阻者(具备气虚、阴虚、血瘀辨证标准者即为气阴两虚、络 脉痹阻证)。
1.3纳入病例标准:凡诊断为糖尿病性周围神经病变，中医辨证符合气阴两虚、络 脉痹阻，年龄在25 75岁之间者,可纳入试验病例。
1.4排除病例标准:①年龄在25岁以下或75岁以上的患者;②妊娠期或哺乳期妇 女;③合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者;④严重的肝肾损害或心脑血管疾病者。
1.5剔除病例标准:Q试验开始后发现受试者不符合病例纳入标准，即本不应当进 行随机化;②受试者依从性差，未曾使用试验用药;③合用其他治疗糖尿病性周围神经病 变药物者; 出现其他情况不能继续服药者。
3治疗方法
3.1调整阶段l个月，所有受试者通过饮食控制，适当运动，选用口服降糖药或胰 岛素，血糖控制在空腹血糖(FBG) <8. 0國ol/L，餐后血糖(PBG) <10. Ommol/L，糖化血红蛋 (HbAlC)〈8.(^,并根据患者具体情况选用适当药物,使血压(Bp)、胆固醇(TC)、甘油三酯 (TG)控制在正常的范围内。
3.2治疗阶段:维持原基础治疗，并根据患者的血糖、血压、血脂情况调整治疗药 物，使FBG、 PBG、 HbAlC、 Bp、 TG、 TC控制在规定的范围内。受试者按顺序随机分为治 疗组和对照组，治疗组予糖痹康(由黄芪、女贞子、桂枝、赤芍、黄芩、黄连、水蛭等 药制备而成的胶囊剂。)口服,4粒/次，3次/d，对照组予弥可保500iig次，口服,3次/d。 弥可保(甲钴胺)由苏州卫材制药有限公司生产。
3.3疗程2个月。
4观察指标
4.1临床症状①临床症状:按无(0分)、轻度(l分)、中度(2分)、重度(3分)四 级计分；
4. 2神经传电图检测仪，査主侧正中神经、胫神经的感觉神经传导速度(SCV)和运动 神经传导速度(MCV)及H-反射，分别于治疗前后各检查1次；
4.3血液流变学采用上海医科大学研制的血液流变学测定仪测定；血糖采用德国 宝灵曼公司血糖仪。
4. 4微循环积分:采用全自动微循环分析检测仪，查主侧下肢拇指的甲皱微循环，分 别于治疗前后各检査1次。
4.5红细胞内山梨醇:采用山梨醇脱氢酶(SDH)法测定，山梨醇标准品、NAD、山梨醇 脱氢酶均为Sigma公司生产，采用日立850型荧光分光光度仪测定。 4.6安全性指标。血常规、肝功能、肾功能;记录用药期间的不良反应。 5疗效判定标准:症状积分评定采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)+ (治疗 前积分)X100%。①完全缓解:症状消失，神经传导速度恢复正常;②显效:症状明显好转， 症状总积分减少》70%，神经传导速度提高》10%;(1)有效症状好转，症状总积分减少》 30%,神经传导速度提高》5%; 无效:未达到以上标准者。
6统计学处理:计量资料采用t检验,计数资料用x 2检验，等级资料用Ridit检验。
7结果
7. l两组疗效比较(见表l)
表l两组疗效比较
组别例数完全缓解显效有效无效总有效率(%)
治疗组组3351016293. 39*
对照组组3006131163. 33
*两组有效率经Ridit检验P<0. 01
由表1可见，治疗组总有效率93. 39%;对照组总有效率63. 33%。 Ridit检验,P<0. 01， 具有显著性差异，治疗组明显优于对照组。
7.2两组病人治疗前后神经系统症状改善的比较(见表2)
表2两组病人治疗前后神经系统症状改善的比较
治疗组
例数消失减轻 无变化例数
对照组 消失减轻 §
1 5
0 5
1 6 4 5
无变化
25 8 14 3
19 3 15 1
15 5 9 1
17 4 12 1
21 7 12 2
21 15 13 11 17
12
9
8
5
8
2可见，治疗组和对照组对DPN病人的神经系统症状均有改善作用，经Ridit 检验显示糖痹康在对肢体麻木、肢体疼痛、肢端不温、感觉异常、疲乏无力等方面的 改善优于弥可保，P<0.05，具有显著性差异。
7.3两组病人治疗前后神经传导速度的比较(见表3)
表3两组病人治疗前后神经传导速度的比较(-x±s;m/s)
症
木痛温常力
麻疼不异无
体体端觉乏
肢肢肢感疲
表
由
项目 治疗组(f33) 对照组01=30)
治疗前治疗后治疗前治疗后
正中神经MCV53. 01 ±2. 0656. 77 ±1. 15*A53. 37±2. 3353.61±2.11
SCV43. 91 ±2. 3445. 41 ±1,8742. 27±2. 6143. 23±2. 51
腓神经MCV37. 71 ±1.9344.71±1.73**AA37. 51 ±1.8238. 91 ±1.75
SCV26. 93士1.8033. 71±2. 24MAA27. 81±1.5328. 91 ±1.72
胫神经MCV37. 91±1.7742. 76±2. 13**37.87±1. 3539. 27±1.78
SCV30. 67±2.3136. 17 ±3. 17林厶29.72±2.1631.65±2. 39
注与治疗前相比+P〈0.05,林P〈0.01;与对照组相比AP〈0.05，厶AP〈0,01
由表3可见，治疗组可明显改善DPN病人的神经传导速度,而对照组对神经传导速 度的改善不明显，治疗组明显优于对照组。
7.4两组治疗前后血液流变学变化比较(见表4 5)
表4两组治疗前后血液流变学变化比较(-x ± s)
项目治疗组。=33)对照组(n=30)
治疗前 治疗后治疗前治疗后
全血黏度30 (1/s)6. 59±1.42 5. 41 ±1.04'5.17±1.155. 19±1.27
血浆黏度30(1/s)1.81±0. 15 1.69±0. IT1.81±0. 131. 78±0. 17
红细胞压积(%)48. 87 ±3. 27 46. 61 ±2. 75*48. 11±4. 6147. 71±3.83
*与疗前相比P<0. 05。
由表4可见，治疗组对全血黏度、血浆黏度、红细胞压积改善明显优于对照组。
表5两组病人治疗前后微循环积分的比较(-x ± s)
组另un治疗组对照组
治疗前336. 51±0.416. 39±0.41
治疗后303. 31±0. 29*厶6.17±0. 27
注与治疗前相比+P〈0. 05;与对照组相比AP〈0. 05
由表5可见，治疗组的微循环积分显著下降,而对照组的微循环积分无明显改善，表 明糖痹康治疗DPN的机制可能与改善DPN病人的末梢微循环障碍，改善神经组织的缺血、 缺氧状态有关。
7.5两组病人治疗前后红细胞内山梨醇含量的比较(见表6)
表6两组病人治疗前后红细胞内山梨醇含量的比较(-x土s;mmol/g)
组别n治疗组对照组
治疗前3369. 13±5.1267.91±4.13
治疗后3041. 90 ±4. 14**厶厶68. 13±3.41
注与治疗前相比林P〈0. 01;与对照组相比AAP〈0. 01
由表6可见，治疗组的红细胞内山梨醇含量明显降低(P〈0. 01)，而对照组的红细胞内
山梨醇含量在治疗前后无显著性差异，表明糖痹康治疗DPN的机制可能与降低细胞内山 梨醇含量，纠正细胞内高渗状态有关。 7.6不良反应
两组病人均在治疗前后检查了血常规及肝、肾功能，均在正常范围内。治疗过程中， 两组病人均未出现不良反应。表明糖痹康在临床应用中是安全的。
具体实施例方式
下面以具体实施例对本发明作详细说明 实施例1:
按照下列配比称取原料黄芪9份、女贞子6份、桂枝6份、赤芍6份、黄芩6份、 黄连6份、水蛭2份。 制备方法
(1) 按配方量取黄芪、赤芍、黄芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小时，滤过，合并二次提取液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏l，备用；
(2) 按配方量取女贞子、黄连加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小时，滤过，合 并二次提取液，浓縮至50。C测时相对密度为1.15 1.20，加乙醇至含醇量达65%，放置， 过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏2，备用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6(TC提取2次，每次1 2小时， 合并提取液，回收乙醇，浓縮，为浸膏3，备用；
(4) 将浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得； 其中，成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、 胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。
实施例2:
按照下列配比称取原料黄芪48份、女贞子24份、桂枝24份、赤芍24份、黄芩 24份、黄连24份、水蛭18份。 制备方法
(1) 按配方量取黄芪、赤芍、黄芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小时，滤过，合并二次提取液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏l，备用；
(2) 按配方量取女贞子、黄连加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小时，滤过，合 并二次提取液，浓縮至50'C测时相对密度为1.15 1.20,加乙醇至含醇量达65%，放置， 过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏2，备用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，6CTC提取2次，每次1 2小时， 合并提取液，回收乙醇，浓縮，为浸膏3，备用；
(4) 将浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得； 其中，成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、
胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。 实施例3:
按照下列配比称取原料黄芪30份、女贞子15份、桂枝10份、赤芍10份、黄芩
10份、黄连10份、水蛭6份。
制备方法
(1) 按配方量取黄芪、赤芍、黄芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小时，滤过，合并二次提取液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏l，备用；
(2) 按配方量取女贞子、黄连加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小时，滤过，合 并二次提取液，浓縮至50'C测时相对密度为1.15 1.20，加乙醇至含醇量达65%，放置， 过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏2，备用；
(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，60'C提取2次，每次1 2小时， 合并提取液，回收乙醇，浓縮，为浸膏3，备用；
(4) 将浸膏1、 2、 3合并，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得； 其中，成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、 胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。
权利要求
1、一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物，其特征在于是由下述原料重量配比制备而成的药剂黄芪10～50份、女贞子5～25份、桂枝5～25份、赤芍5～25份、黄芩5～25份、黄连5～25份、水蛭1～20份。
2、 如权利要求书1所述的一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物，其原料的 重量配比是黄芪20 40份、女贞子10 20份、桂枝10 20份、赤芍10 20份、黄 吝10 20份、黄连10 20份、水蛭3 10份。
3、 如权利要求书l、 2所述的一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物，其原料 的重量配比是黄芪30、女贞子15、桂枝IO、赤芍IO、黄芩IO、黄连IO、水蛭6。
4、 如权利要求书1 3所述的一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物的制备方 法，其特征在于它是按上述原料组合配比，通过以下步骤制备(1) 按配方量取黄芪、赤芍、黄芩、桂枝加5 10倍量60 80%乙醇回流提取二 次，每次1 2小时，滤过，合并二次提取液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏l，备用；(2) 按配方量取女贞子、黄连加8 12倍量煎煮2次，每次1 2小时，滤过，合 并二次提取液，浓縮至5(TC测时相对密度为1.15 1.20，加乙醇至含醇量达65%，放置， 过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓縮，为浸膏2，备用；(3) 按配方量取水蛭加8 12倍量60 90%乙醇，60'C提取2次，每次1 2小时， 合并提取液，回收乙醇，浓縮，为浸膏3，备用；(4) 将浸膏l、 2、 3合并，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。
5、 如权利要求书4所述的一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物的制备方法， 其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、 片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂。
6、 如权利要求书4所述的一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物的制备方法, 其特征在于所得的成品含有以下有效部位黄芪总苷、桂皮油、赤药总苷、黄芩总苷、 黄连总生物碱、水蛭素。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物及其制备方法。它是主要由黄芪、女贞子、桂枝、赤芍、黄芩、黄连、水蛭组成，采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的药剂，包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、滴丸剂等。具有益气养阴、解毒化瘀通络之功效，适用于糖尿病周围神经病变患者服用。临床研究表明本发明对糖尿病周围神经病变患者的肢体麻木、肢体疼痛、肢端不温、感觉异常、疲乏无力等症状改善明显，对神经传导速度和末梢微循环有明显的改善作用，红细胞内山梨醇含量也有显著降低，未见明显的不良反应。
文档编号A61P3/00GK101361821SQ20081016755
公开日2009年2月11日 申请日期2008年10月10日 优先权日2008年10月10日
发明者刘铜华 申请人:北京中医药大学