专利名称：用于糖尿病神经病变的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗糖尿病神经病变(糖尿病神经病变)的药剂，其包含作为活性成分的胞苷5’-二磷酸胆碱(CDP-胆碱)，和用于预防或治疗所述疾病的方法，其包含给药有效量的CDP-胆碱，CDP-胆碱关于生产用于预防或治疗所述疾病的药剂的用途，和用于预防或治疗所述疾病的药物组合物，其包含有效量的CDP-胆碱和药用载体。
背景技术：
目前，糖尿病的治疗是根据症状的并依靠给药胰岛素或降血糖药。然而，难以长期控制血糖，更不用说完全治愈糖尿病，在疾病较长时期的情况下，诱导更多样的并发症。在这些并发症中，糖尿病外周神经病变的常规病状是两侧对称的并且感觉神经支配的多神经病变。在急性症状中，观察到神经的兴奋，如感觉异常，异常性疼痛(轻触体表感觉疼痛)等，并且在慢性症状中，观察到减弱的感觉(肢体麻痹，冰冷感等)，疼痛等。另外，糖尿病家族性自主神经功能异常主要在患有多神经病的糖尿病患者中发展，因此将每个器官置于处于异常危险之中的自主神经的控制之下，观察到大便异常如便秘和腹泻，阳痿，直立性低血压，出汗障碍，胃排空延迟等。
对于显示如此多样症状的糖尿病神经病变，依帕司他(由OnoPharmaceutical Co.，Ltd.制备)，一种醛糖还原酶抑制剂，已经被批准并只在日本使用。然而，已经指出关于该药物的功效和副作用的各种问题[TheInformed Prescriber，第11卷，第122和125页，12月(1996)]。此外，盐酸美西律(由Nippon Boehringer Ingelheim Co.，Ltd.制备)，其已经被用作快速心率失常(心室的)的治疗药物，已经另外被批准并且用于在改善糖尿病神经病变的主观症状(自发性疼痛，麻痹)中的功效和作用。然而，它的自发性疼痛的缓解率不超过50％，如在III期临床-对照临床试验-中所报导的，并且该药物作为糖尿病神经病变的治疗药不是完全令人满意的。
现在糖尿病治疗的主要目的是防止糖尿病并发症的发作和进展，理想的是开发显示高疗效和高安全性的用于糖尿病并发症的药物。
在这种情况下，在核酸相关化合物和神经病之间的联系之间，已经报导三乙酰尿苷对于由抗癌剂紫杉醇诱导的外周神经病变(减弱的感觉)等有效[WO 00/11952]。
然而，由抗癌剂紫杉醇诱导的外周神经病变和糖尿病神经病变在发作的原因方面是完全不同的疾病。另外，上述国际出版物没有考虑或者甚至提示三乙酰尿苷是否对于源于糖类代谢紊乱的神经病，即糖尿病神经病变有效。此外，上述国际出版物除了三乙酰尿苷以外，例证性地说明CDP-胆碱作为活性成分。然而，CDP-胆碱在上述国际出版物中只是作为举例显示，无任何具体数据，更不用说涉及CDP-胆碱对糖尿病神经病变的效果的描述或数据。
发明内容
鉴于上述情况，本发明已经深入研究核酸相关化合物对糖尿病神经病变的功效并且发现，尽管常规上已经允许只通过静脉内给药使用，应用于中枢神经系统疾病，如与头部损伤和脑手术有关的意识障碍，通过口服给药，CDP-胆碱意外地显示对在糖尿病外周神经病变中观察到的症状，如感觉异常等，和源于糖尿病家族性自主神经功能异常的症状，如胃肠道传输能力降低等的优越的改善作用，由此完成本发明。
因此，本发明提供下列各项。
(1)用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其包含CDP-胆碱或其药用盐作为活性成分。
(2)上述(1)用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
(3)上述(1)用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
(4)上述(1)用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
(5)上述(1)至(4)中任何一项用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其是用于口服给药的剂型。
(6)用于预防或治疗糖尿病神经病变的方法，其包含给药有效量的CDP-胆碱或其药用盐。
(7)上述(6)的方法，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
(8)上述(6)的方法，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
(9)上述(6)的方法，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
(10)上述(6)至(9)中任何一项的方法，其包含口服给药。
(11)CDP-胆碱或其药用盐在生产用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂中的用途。
(12)上述(11)的用途，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
(13)上述(11)的用途，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
(14)上述(11)的用途，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
(15)上述(11)至(14)中任何一项的用途，其中所述用于预防或治疗的药剂是用于口服给药的剂型。
(16)用于预防或治疗糖尿病神经病变的药物组合物，其包含有效量的CDP-胆碱或其药用盐，和药用载体。
(17)上述(16)的药物组合物，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
(18)上述(16)的药物组合物，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
(19)上述(16)的药物组合物，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
(20)上述(16)至(19)中任何一项的药物组合物，其是用于口服给药的剂型。
(21)包含上述(16)至(20)中任何一项的药物组合物的商业包装和与其有关的说明书(written matter)，所述说明书指明所述药物组合物可以或应该用于预防或治疗糖尿病神经病变。
图1显示关于热感受伤害性反应评估(阈值分析)的CDP-胆碱的结果，其中纵轴表示反应潜伏期(秒)，横轴表示CDP-胆碱给药经过的期间(周)。
图2显示关于热感受伤害性反应评估(阈值分析)的CDP-胆碱的结果，其中纵轴表示反应潜伏期(秒)，横轴表示糖尿病的病期(周)。
图3显示关于热感受伤害性反应评估(阈值分析)的CDP-胆碱和相关化合物的结果，其中纵轴表示反应潜伏期(秒)。
实施本发明的最佳方式本发明提供用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其包含CDP-胆碱或其药用盐作为活性成分。
本发明还提供预防或治疗糖尿病神经病变的方法，其包含给药有效量的CDP-胆碱或其药用盐。
本发明另外提供CDP-胆碱或其药用盐在生产用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂中的用途。
本发明另外提供用于预防或治疗糖尿病神经病变的药物组合物，其包含有效量的CDP-胆碱或其药用盐，和药用载体，以及包含所述药物组合物的商业包装和与该药物组合物有关的说明书。
CDP-胆碱及其药用盐有效用于预防或治疗糖尿病神经病变，特别是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。该神经病包括外周神经病变和家族性自主神经功能异常，其中外周神经病变的常规病状是两侧对称的并且感觉神经支配的多神经病变。本说明书中的神经病变的分类，命名等与The Merck Manual第17版一致。
按照本发明，例如，通过在外周神经病变特异的症状发展之前或其发作后，对糖尿病患者给药CDP-胆碱或其药用盐可以抑制急性状态(感觉异常，异常性疼痛等)的症状和慢性状态(肢体麻痹，冰冷感，疼痛等)的发作，或者在其发作后改善该症状。另外，通过在家族性自主神经功能异常的特异症状发展之前或在其发作以后，对糖尿病患者给药CDP-胆碱可以抑制家族性自主神经功能异常的特异症状，如由于胃肠道的传输能力降低导致的大便异常，胃排空延迟等的发作，或在其发作后改善该症状。
CDP-胆碱可以是以游离形式或盐形式作为本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物的活性成分。盐形式的实例包括但不限于碱金属盐如锂盐，钠盐，钾盐等；碱土金属盐如镁盐等等。在这些之中，特别优选药用盐。
CDP-胆碱及其盐可以是水合物或溶剂合物。在水合物的情形中，例举水合物或水合盐，其中1-20个水分子粘附或结合到1分子CDP-胆碱或其盐上。
另外，在本发明中可以使用结晶或非结晶的CDP-胆碱及其盐，和水合物或其水合盐(在下文中简称为CDP-胆碱)。
该CDP-胆碱是已知的化合物，并且可以作为可商购的产品获得或者可以按照已知的方法(参见JP-A-6-31306，EP专利329627，美国专利6057301等)生产。
通过口服给药，肠胃外给药，直肠内给药和局部给药中的任何一种，CDP-胆碱有效用于预防或治疗上述糖尿病神经病变。
通过将上述CDP-胆碱与用于制备的常规载体混合，并将混合物加工成制剂，可以制备本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物。从不少于0.01％(w/w)，优选1-80％(w/w)的范围可以适当地确定制剂或组合物中CDP-胆碱的含量。
作为制剂的载体，使用常规用于制剂领域、不与CDP-胆碱反应的物质。具体实例包括乳糖，葡萄糖，甘露醇，糊精，淀粉，蔗糖，硅酸铝镁，合成硅酸铝，结晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基淀粉，羧甲基纤维素钙，离子交换树脂，甲基纤维素，明胶，阿拉伯胶，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，轻质无水硅酸，硬脂酸镁，滑石，羧乙烯基聚合物(carboxy vinylpolymer)，二氧化钛，失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，甘油，脂肪酸甘油酯，纯化的羊毛脂，甘油化明胶，聚山梨醇酯，聚乙二醇，植物油，蜡，液体石蜡，白凡士林，非离子型表面活性剂，丙二醇，水等。
剂型的示例为片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，糖浆，混悬剂，软膏，凝胶剂，贴剂，注射剂，滴眼剂等。这些制剂可以按照常规方法制备，适当地将上述载体用于制剂。在液体制剂的情形中，当使用时它可采取包括溶解或悬浮在水或其它适当介质中的形式。还可以通过众所周知的方法对片剂或颗粒包衣。
本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物的给药途径取决于其剂型可以是选自下组的任何一种口服给药，肠胃外给药，直肠内给药和局部给药。
尽管本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物的活性成分CDP-胆碱的剂量取决于给药方法，患者的症状和年龄等而改变，它通常为约0.1-1000mg/kg/天，优选约0.5-500mg/kg/天，其可以单剂量或分剂量给药。
本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物可以包含有效治疗糖尿病的其它成分，如口服降血糖药等。本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物可以与降血糖药(例如，胰岛素，格列齐特，格列本脲，甲苯磺丁脲，醋磺己脲等)联合给药。
实施例通过参考实施例和配方实施例详细解释本发明，所述实施例和配方实施例不应该被认为是限制性的。
实施例1CDP-胆碱对外周神经病变的作用(1)测试化合物胞苷5’-二磷酸胆碱一钠盐(CDP-胆碱Na由Yamasa公司制备)测试使用糖尿病小鼠的热感受伤害性反应评估(阈值分析)(体内)
按照Osawa和Kamei[Eur.J.Pharmacol.，372，221-228(1999)]的方法进行该测试。
(1)糖尿病小鼠的制备将溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的链脲佐菌素(200mg/kg)给药到雄性ICR小鼠(每组10只，体重约20g)的尾静脉中以诱导糖尿病。
(2)给药CDP-胆碱将CDP-胆碱Na溶解在蒸馏水中并且在诱导糖尿病后立即以100mg/kg的剂量每日口服给药一次。
(3)热感受伤害性反应的评估(阈值分析)使用闪尾(tail-flick)测试进行评估。具体地说，对小鼠的尾部给予光热刺激，测量直至它感觉到热移动尾部为止的反应潜伏期。在图1中显示与正常组相比反应潜伏期在糖尿病组中如何变化和在对糖尿病组给药100mg/kgCDP-胆碱的情况下的结果。
从该图中很明显地显示，与正常组相比在糖尿病组中疾病早期(1至4周之间)的反应潜伏期显著缩短，显示类似于在糖尿病人类患者中所观察到的异常性疼痛的症状(痛觉过敏)。从6周起观察到反应潜伏期显著延长，并且观察到如在糖尿病人类患者中的感觉神经减弱的感觉。
当将100mg/kg CDP-胆碱对逐渐在糖尿病组中所观察到的相矛盾的两阶段(biphasic)神经病变给药时，几乎完全抑制上述神经病变，反应潜伏期以与正常组中相同的水平改变。在该图中，测量显示10只小鼠的反应潜伏期的平均值±标准误差，其中*表示与正常组的显著性差异(P＜0.05)，#表示与糖尿病组的显著性差异(P＜0.05)。
结果已经显示，在显示多种症状的糖尿病外周神经病变特异性的症状发作之前，口服给药CDP-胆碱获得症状发作的抑制。
当将CDP-胆碱的剂量设定为300mg/kg，发现类似的作用。已经确认对正常组给药100或300mg/kg CDP-胆碱对反应潜伏期无作用。
实施例2CDP-胆碱对外周神经病变的作用(2)测试化合物CDP-胆碱Na
测试使用糖尿病小鼠的热感受伤害性反应评估(阈值分析)(体内)(参见Osawa和Kamei[Eur.J.Pharmacol.，372，221-228(1999)]的方法)(1)糖尿病小鼠的制备将溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的链脲佐菌素(200 mg/kg)给药到雄性ICR小鼠(每组12-13只，体重约20g)的尾静脉中以诱导糖尿病。
(2)给药CDP-胆碱将CDP-胆碱Na溶解在蒸馏水中并且从给药链脲佐菌素经过5周的时间点开始以100mg/kg的剂量每日口服给药一次。
(3)热感受伤害性反应的评估(阈值分析)使用闪尾测试进行评估。结果在图2中显示。
如该图所示，在从链脲佐菌素5周后开始对糖尿病组给药CDP-胆碱(100mg/kg)的情况下，反应潜伏期的延长，即感觉神经的减弱的感觉几乎完全被抑制，并且反应潜伏期以与正常组中相同的水平改变。在该图中，测量显示12-13只小鼠的反应潜伏期的平均值±标准误差，其中*表示与正常组的显著性差异(P＜0.05)，#表示与糖尿病组的显著性差异(P＜0.05)。
结果已经显示，即使在显示多种症状的糖尿病外周神经病变的特异性症状发作之后，口服给药CDP-胆碱获得症状的抑制。
尽管这次数据未显示当将CDP-胆碱的剂量设定为30mg/kg时，观察到类似的作用。
实施例3CDP-胆碱对糖尿病外周神经病变的作用(3)测试化合物CDP-胆碱Na测试使用糖尿病小鼠的热感受伤害性反应评估(阈值分析)(体内)(参见Osawa和Kamei[Eur.J.Pharmacol.，372，221-228(1999)]的方法)(1)糖尿病小鼠的制备将溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的链脲佐菌素(200mg/kg)给药到雄性ICR小鼠(每组10只，体重约20g)的尾静脉中以诱导糖尿病。
(2)给药CDP-胆碱将CDP-胆碱Na溶解在蒸馏水中并且从给药链脲佐菌素经过8周的时间点开始以100mg/kg的剂量每日口服给药一次。
(3)热感受伤害性反应的评估(阈值分析)使用闪尾测试进行评估。结果在糖尿病组中，从给药链脲佐菌素经过8周的时间点反应潜伏期逐渐被延长，但是在CDP-胆碱100mg/kg给药的组中未观察到反应潜伏期的延长，或感觉神经减弱的感觉的进一步恶化，并且在给药链脲佐菌素后经过11周观察到显著的反应潜伏期延长的抑制作用。
实施例4CDP-胆碱对糖尿病家族性自主神经功能异常的作用测试化合物CDP-胆碱Na测试使用糖尿病小鼠的胃肠道的木炭粉传输能力测试(体内)(1)糖尿病小鼠的制备将溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的链脲佐菌素(200mg/kg)给药到雄性ICR小鼠(每组7-11只，体重约20g)的尾静脉中以诱导糖尿病。
(2)给药CDP-胆碱将CDP-胆碱Na溶解在蒸馏水中并且在从诱导糖尿病之后立即以100mg/kg的剂量每日口服给药一次。
(3)胃肠道的木炭粉传输能力测试将8周前已经经受链脲佐菌素给药的小鼠用于测试。使用0.5％羧甲基纤维素水溶液制备5％活性炭悬浮液，并以0.1ml/小鼠口服给药于从前一天禁食的小鼠。在30分钟后，从胃到直肠的幽门部分摘出胃肠道并测量全长。另外，证实在移动后活性炭粉末的位置，并且测量离胃幽门部分的距离。基于作为100％的从胃的幽门部分至直肠的全长将其转换为数值，处理数据并拿来显示胃肠道的木炭粉传输能力。
在表1中显示与正常组相比在糖尿病组中胃肠道的木炭粉传输能力如何变化，和在对糖尿病组给药100mg/kg CDP-胆碱的情况下的结果。在表1中，将正常组，糖尿病组和糖尿病+CDP-胆碱给药组分成胃肠道的木炭粉传输能力小于40％，不小于40％并且小于60％，和不小于60％3个标准，以百分数表示每个标准中的事件数。
如从该表明显地显示，在正常组中没有一只小鼠显示小于40％的胃肠道的木炭粉传输能力，显示不小于40％并且小于60％的胃肠道木炭粉传输能力的小鼠的发生率超过90％。相反，糖尿病组的小鼠显示54.5％小鼠显示小于40％的胃肠道木炭粉传输能力的高发生率，表明比正常组降低更显著的胃肠道木炭粉传输能力。
在糖尿病组中高频率发现的胃肠道木炭粉传输能力的功能性降低是由家族性自主神经功能异常导致。在对该疾病给予100mg/kg CDP-胆碱的组中，没有一只小鼠显示小于40％的胃肠道木炭粉传输能力，因此显示在糖尿病组中高频率发现的胃肠道木炭粉传输能力降低得到完全抑制。
从这些结果，已经阐明CDP-胆碱的口服给药提供糖尿病家族性自主神经功能异常的特异性症状，如胃肠道木炭粉传输能力降低等的发作的抑制或改善。
表1
实施例5相关化合物对糖尿病外周神经病变的作用测试化合物1CDP-胆碱Na剂量100mg/kg(1.959×10-4mol/kg)测试化合物2三乙酰尿苷剂量100mg/kg(2.7×10-4mol/kg)
测试 化合物3胞苷剂量 100mg/kg(4.111×10-4mol/kg)测试 化合物4胞苷5’-一磷酸二钠(5’-CMP 2Na)剂量 100mg/kg(2.723×10-4mol/kg)测试 化合物5磷酸胆碱氯化物，钙盐(P-胆碱)剂量100mg/kg(3.88×10-4mol/kg)测试 化合物6胞苷5’-一磷酸二钠(5’-CMP 2Na)+磷酸胆碱氯化物，钙盐(P-胆碱)剂量5’-CMP 2Na 72mg/kg(1.959×10-4mol/kg)P-胆碱50.5mg/kg(1.959×10-4mol/kg)测试使用糖尿病小鼠的热感受伤害性反应评估(阈值分析)(体内)(参见Osawa和Kamei[Eur.J.Pharmacol.，372，221-228(1999)]的方法)(1)糖尿病小鼠的制备将溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的链脲佐菌素(200mg/kg)给药到雄性ICR小鼠(每组12-13只，体重约20g)的尾静脉中以诱导糖尿病。
(2)给药测试化合物将测试化合物溶解在蒸馏水中或悬浮在0.5％羧甲基纤维素水溶液中，并且从给药链脲佐菌素经过5周的时间点开始每日口服给药一次。
(3)热感受伤害性反应的评估(阈值分析)使用闪尾测试进行评估。结果，从链脲佐菌素给药经过6周的时间点在糖尿病组中反应潜伏期显著延长，并且观察到如在糖尿病人类患者中的感觉神经的减弱感觉。当对糖尿病组给药CDP-胆碱(100mg/kg)是从链脲佐菌素5周后开始，反应潜伏期的延长，即感觉神经的减弱的感觉几乎完全被抑制，并且反应潜伏期以与正常组水平相同。然而在另外的测试化合物(包括三乙酰尿苷)给药组中，发现如在糖尿病组中出现的反应潜伏期的明显延长，并且没有观察到如在CDP-胆碱组中获得的对即感觉神经的减弱的感觉的抑制作用。作为其典型数据，在图3中显示在链脲佐菌素给药后7周过后的数据。在该图中，测量显示12-13只小鼠的反应潜伏期的平均值±标准误差，其中*表示与正常组的显著性差异(P＜0.05)。
还证实在链脲佐菌素给药后经过6或8周获得显示如在7周时的结果的类似趋势的数据。
已经报导口服给药CDP-胆碱导致与通过静脉内给药几乎相同水平的生物利用度[Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.17，Suppl.B，1-15，(1995)]，与上述显示相关化合物无活性的结果结合，推断CDP-胆碱本身是一种有效成分。
制剂实施例1片剂CDP-胆碱30.0mg细粉状纤维素25.0mg乳糖39.5mg淀粉40.0mg滑石5.0mg硬脂酸镁0.5mg通过常规方法由上述组合物制备片剂。
制剂实施例2胶囊CDP-胆碱30.0mg乳糖40.0mg淀粉15.0mg滑石5.0mg通过常规方法由上述组合物制备胶囊。
制剂实施例3注射剂CDP-胆碱30.0mg葡萄糖 100.0mg将上述组合物溶解在用于注射的净化水中制备注射剂。
工业适用性本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂或药物组合物，其包含CDP-胆碱作为活性成分，抑制糖尿病神经病变如糖尿病外周神经病变和糖尿病家族性自主神经功能异常的特异性症状的发作，并且即使在其发作以后另外显示有效改善的效果。因此，它可以用于预防或治疗神经病变，作为糖尿病并发症的治疗药物。此外，因为它通过口服给药显示效果，它还有效用于改善患者的QOL(生活质量)。
本发明是基于在日本提出的专利申请2001-268156和2001-340838，其内容在此引入作为参考。
本文引用的参考文献，包括专利申请，整个在此引入作为参考，在这个意义上它们已经在本文中公开。
权利要求
1.一种用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其包含胞苷5’-二磷酸胆碱或其药用盐作为活性成分。
2.权利要求1用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
3.权利要求1用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
4.权利要求1用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
5.权利要求1至4中任何一项用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其是用于口服给药的剂型。
6.一种用于预防或治疗糖尿病神经病变的方法，其包含给药有效量的胞苷5’-二磷酸胆碱或其药用盐。
7.权利要求6的方法，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
8.权利要求6的方法，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
9.权利要求6的方法，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
10.权利要求6至9中任何一项的方法，其包含口服给药。
11.胞苷5’-二磷酸胆碱或其药用盐在生产用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述糖尿病神经病变主要是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
13.权利要求11的用途，其中所述糖尿病神经病变是外周神经病变。
14.权利要求11的用途，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
15.权利要求11至14中任何一项的用途，其中用于预防或治疗的所述药剂是用于口服给药的剂型。
16.一种用于预防或治疗糖尿病神经病变的药物组合物，其包含有效量的胞苷5’-二磷酸胆碱或其药用盐，和药用载体。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述糖尿病神经病变是主要由糖类代谢紊乱导致的神经病变。
18.权利要求16的药物组合物，其中糖尿病神经病变是外周神经病变。
19.权利要求16的方法，其中所述糖尿病神经病变是家族性自主神经功能异常。
20.权利要求16至19中任何一项的药物组合物，其是用于口服给药的剂型。
21.包含权利要求16至20中任何一项的药物组合物的商业包装，和与其有关的说明书，所述说明书指明所述药物组合物可以或应该用于预防或治疗糖尿病神经病变。
全文摘要
本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂，其包含胞苷5’－二磷酸胆碱(CDP－胆碱)作为活性成分。本发明用于预防或治疗糖尿病神经病变的药剂对于主要由糖类的代谢紊乱导致的神经病变有效，并且还在安全性方面优越。神经病变包括外周神经病变和自主性神经病变。即使通过口服给药CDP－胆碱也有效。
文档编号C07H19/10GK1551778SQ0281730
公开日2004年12月1日 申请日期2002年9月3日 优先权日2001年9月5日
发明者远藤和树, 畔蒜藤一, 龟井淳三, 一, 三 申请人:雅玛山酱油株式会社