专利名称：微波辅助的由反式和顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的方法
技术领域：
本发明涉及“微波辅助的由反式和有毒的顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法—一种对有毒的顺式异构体的工业应用”，其中工业上重要的式I苯甲醛(例如，其中R1为-CHO，R2、R4和R5为-OMe且R3和R6为H的细辛醛；其中R1为-CHO，R2、R3、R5和R6为H且R4为-OMe的茴香醛；以及其中R1为-CHO，R2、R5和R6为H且R3和R4为-OMe的3，4-二甲氧基苯甲醛(vetralaldehyde)等) 式I通过在包含溶剂和含有催化剂(如季铵盐和Amberlite IRA-410等)的水相的二相体系中，使用偏高碘酸盐/四氧化锇(催化量)，在微波辐射下，将容易获得的含有精油(即β-细辛脑、茴香脑和异丁子香酚甲醚等)的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯的异构体形式(反式和顺式异构体)氧化反应少于20分钟而得到，其中R2-R6相同或不同且为氢、羟基、酰基、烷基、亚甲基二氧基或烷氧基等，得到71-82％的高产率，该产率取决于试剂、反应时间、条件和所用的苯基丙烯。另外，直接用于微波辅助氧化的粗菖蒲(Acoruscalamus)油(富含β-细辛脑，含量为70-94％)是额外有利的，因为菖蒲油中的其余成分不干扰细辛醛的制备(产率仅降低5-10％，并取决于菖蒲油中细辛脑的百分比)，这使上述方法在成本方面进一步有效，因为菖蒲的四倍体和六倍体品种在国际上已被禁止用于人类消费。此外，我们发现细辛醛(通用药物前体)的制备在微波辐射下需要较少时间(2-20分钟)，而在室温下进行氧化时需要花2-6小时(常规方法)。
背景技术：
天然产生的取代的苯甲醛(Harborne，J.B.和Baxer，H.，PhytochemicalDictionary，植物来源的生物活性化合物手册，Taylor & Francis Ltd.，伦敦WC1N 2ET，472-488(1993))，例如香草醛、茴香醛、对羟基苯甲醛、细辛醛、胡椒醛以及3，4-二甲氧基苯甲醛等都共同具有与醛基(CHO)相连的带有一个或多个羟基或二氧基亚甲基或烷氧基等的芳环，它们对许多食品、饮料、香料的味道和香味有着重要的贡献，并用作药物助剂。此外，苯甲醛衍生物还用作制备大量可用于香料工业的芳族化合物的原料，例如用碱金属醇盐对苯甲醛的处理形成苯甲酸苯基酯，以及苯甲醛衍生物与乙醛的缩合得到可用于香料和制药工业的肉桂醛。此外，大量苯甲醛还用于制造染料、医药(Patel，P.J.；Messer Jr.，W.S.和Hudson，R.A.，J.Med.Chem.，36，1893-1901(1993))、照相胶片、化妆品、染料、农用化学品等。
广泛分布的芳族醛如香草醛由扁叶香果兰(Vanilla planifolia)(兰科)的荚、大丽花属(Dahlia spp.)(菊科)的鳞茎、天冬门属(Asparagus spp.)(百合科)的芽、甜菜属(Beta spp.)(藜科)的茎节(beat)获得以及由丁香(Syzygiumaromatium)(桃金良科)、芸香属(Ruta spp.)(芸香科)、绣线菊属(Spiraeaspp.)(蔷薇科)和手参属(Gymnadenia spp.)(兰科)的精油获得，而3，4-亚甲基二氧基苯甲醛(胡椒醛)由洋槐(Robinia pseudacacia)(豆科)、箭药檫木(Doryphora sassafras)、胡苍耳刺芹(Eryngium potericum)(伞形科)、天芥菜属(Heliotropium spp.)(紫草科)、香果兰属(Vanilla spp.)(兰科)的花和叶子的精油以及由堇菜属(Viola spp.)(堇菜科)和酒神菊(Baccharisrosmarinifolia)(菊科)的提取物得到。其它苯甲醛限于几种，例如在Peleamadagascariensis(芸香科)、藿香(Agastache rugosa)(唇形科)的果实，Magnolia salicifolia(木兰科)的叶子以及还有香果兰属(兰科)、金合欢属(Acacia spp.)(豆科)、决明属(Cassia spp.)(苏木科)、松属(Pinus spp.)(松科)、洋茴香(Pimpinella anisum)(伞形科)、八角(Illicium verum)(八角科)的精油中产生的茴香醛，而对羟基苯甲醛在Plocama pendula(茜草科)、花榈木(Pterocarpus marsupium)(吉纳檀)中以痕量产生，以及细辛醛在菖蒲属(Motley，T.J.，Economic Botany，48397-412(1994))和胡椒属(Piper spp.)(Koul，S.K.，Taneja，S.C.，Malhotra，S.和Dhar，K.L.，Phytochemistry，32(2)478-480(1993))的精油中产生。然而，存在于植物界中的有限百分比的这些取代苯甲醛不足以满足世界需要，因而大量苯甲醛由合成来生产。
许多方法建议了制备取代的苯甲醛如茴香醛、二甲氧基苯甲醛、香草醛、胡椒醛、细辛醛等。对于大部分而言，这些方法涉及使取代的苯如对甲氧基苯、1，2，4-三甲氧基苯与新鲜蒸馏的三氯氧化磷(POCl3)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下反应。然而，尽管这种Vilsmeier-Haack法已证实是有用的，但是它们存在一个或多个方法缺点。例如，一些这类方法必须采用低温，这当然涉及某些大量的工艺控制。另外，还必须使用大过量的DMF和POCl3来进行合成，以获得相当高的产率，此外，POCl3引起剧烈放热反应而导致显而易见的问题。最后，在某些情况下，该反应形成一些副反应产物(Toril，S.，Uneyama，K.和Ueda，K.，J.Org.Chem.，49，1830-1832(1984))。
典型的现有技术参考文献包括美国专利号2,794,813、5,358,861、3,799,940；欧洲专利号EP-A 405,197；日本专利号10,754,422A2、55,87,739；英国专利号417,072、774,608、1,092,615；U.S.S.R.专利号490,793和德国专利号57,808、207,702。
因此，本发明的目的是提供由反式和顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法，该方法进一步提供对有毒的顺式异构体的经济利用并消除了上述及其它缺点。
发明目的本发明的主要目的是开发一种在一个步骤中制备有用的苯甲醛(如茴香醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、细辛醛等)的快速且经济的方法。
本发明的另一目的是开发一种以高纯度制备苯甲醛的简单方法。
本发明的又一目的是开发一种无副产物形成或形成最少副产物如相应酸的制备苯甲醛的简单方法。
本发明的再一目的是开发容易的反应产物后处理。
本发明的再一目的是开发一种具有高转化度的简单方法。
本发明的再一目的是开发一种不需要无水反应介质(工业上的优选条件)的简单方法。
本发明的再一目的是开发一种不需要爆炸性且昂贵的试剂，因而能进行工业规模生产的简单方法。
本发明的再一目的是开发一种在微波辐射下在2-20分钟的短时间范围内制备取代的苯甲醛的简单且快速的方法。
本发明的再一目的是开发一种由有毒化合物(如β-细辛脑)制备增值产物的方法。
本发明的再一目的是发掘使用其它有毒精油例如四倍体和六倍体品种的粗菖蒲油或其它富含茴香脑、异黄樟素、异丁子香酚甲醚的精油(粗油中含至少75％以上)等来制备重要醛的可能性，从而增加其有益用途。
本发明的再一目的是发掘一种简单且较便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黄樟素、丁子香酚甲醚等)的碱性异构化过程中形成的任何百分比的顺式(有毒)和反式异构体(无毒)都能氧化成高价值的苯甲醛，否则顺式异构体的百分比超过极限量就不允许与反式异构体一起工业应用于香料、调味品和药物。
发明概述简单地讲，本发明提供微波辅助的、在催化剂即Amberlite IRA-410和季铵盐存在下、使用偏高碘酸盐和四氧化锇(催化量)作为有效氧化剂、由反式和顺式苯基丙烯衍生物制备取代的苯甲醛的快速(反应时间少于20分钟)且经济的方法。值得提及的是，来自菖蒲或富含β-细辛脑(70-94％)的粗菖蒲油的有毒的β-细辛脑(顺式异构体)直接向细辛醛(通用药物前体)的转化是上述发明在经济上的收获，因为它提供了对国际上禁止的菖蒲的四倍体和六倍体品种所产生的精油的正当利用。
发明详述本发明因而提供一种微波辅助的由反式和有毒的顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法—一种对通式(I)的有毒顺式异构体的工业应用， 式I其中R1为-CHO，R2、R3、R4、R5和R6独立地选自i)氢原子；ii)烷氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少两个为氢原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为亚甲基二氧基，与羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基和氢原子结合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为羟基，与亚甲基二氧基、羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基(-C6H5)或氢原子结合；iii)亚甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三个与烷氧基、羟基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；iv)羟基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；v)被保护的羟基如乙酰基、苄基等，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有一个或多个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；其中所述取代的苯甲醛来自相应的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物，所述方法包括将苯基丙烯衍生物在微波辐射下在氧化剂和任选的助催化剂存在下以1∶1至1∶12的摩尔比在溶剂中氧化20秒到20分钟的时间，减压下除去溶剂，以及以常规方式分离产物，得到产率为71-82％的取代的苯甲醛。
在实施方案中，所用溶剂选自醚类溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷，酮类溶剂如丙酮、乙基·甲基酮，醇类溶剂如甲醇和乙醇；并且所述溶剂中有水存在。
在本发明的另一实施方案中，所用氧化剂选自高锰酸钾/碱、二氧化锰/对氨基苯磺酸、偏高碘酸盐/四氧化锇。
在本发明的又一实施方案中，所用助催化剂选自Amberlite如Amberlite-410，季铵盐如苄基三乙基氯化铵，碱如三乙胺和吡啶。
在本发明的再一实施方案中，苯基丙烯衍生物与氧化剂的摩尔比为1∶1至1∶6。
在本发明的再一实施方案中，所用微波辐射频率为2000-2800MHz。
在本发明的再一实施方案中，原料苯基丙烯是广泛可得的天然苯丙类似物(phenylpropanoid)。
在本发明的再一实施方案中，将苯基丙烯的两种异构体形式(E和Z)都用于形成苯甲醛。
在本发明的再一实施方案中，将有毒的顺式异构体转化成增值的天然醛。
在本发明的再一实施方案中，国际上禁止的来自菖蒲的β-细辛脑通过转化成有用的细辛醛而利用。
在本发明的再一实施方案中，上述方法能以工业规模制备苯甲醛衍生物。
在本发明的再一实施方案中，上述方法将四倍体或六倍体品种的粗菖蒲油或其它富含茴香脑、异黄樟素、二甲氧基异丁子香酚的精油(粗油中含至少75％以上)氧化。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种其中苯甲醛衍生物以最高纯度且不受相应酸和醇的任何污染的方式得到的方法。
在本发明的再一实施方案中，上述方法在2-20分钟的非常短的时间内得到苯甲醛衍生物。
在本发明的再一实施方案中，上述方法允许反应在含水介质中(工业上优选的条件)进行，并且提供了容易的反应产物后处理。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种简单的方法和较便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黄樟素、丁子香酚甲醚等)的碱性异构化过程中形成的任何百分比的顺式(有毒)和反式异构体(优选)都能氧化成高价值的苯甲醛，否则与反式异构体一起形成的顺式异构体超过其允许百分比就不允许工业应用于香料、调味品和药物。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种制备一些新苯甲醛的方法，这些苯甲醛可用作合成相应酸、酯、酰胺、醇和β-不饱和醛的简单原料并且还可用于染料、生物碱、农用化学品等。
泛泛地讲，本发明涉及在包含溶剂和含有催化剂的水相的二相体系中，使用偏高碘酸盐/四氧化锇，在微波辐射下，将含有精油如β-细辛脑、茴香脑和异丁子香酚甲醚等的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯的顺式和反式异构体形式氧化反应少于20分钟，其中R2-R6相同或不同且为氢、羟基、酰基、烷基、亚甲基二氧基或烷氧基等，从而在一个步骤中以71-82％的高产率得到高价值的工业上重要的取代的苯甲醛如细辛醛、茴香醛、3，4-二甲氧基苯甲醛等衍生物，其中所述产率取决于试剂、反应时间、条件和所用的苯基丙烯，来自菖蒲或富含β-细辛脑(70-94％)的粗菖蒲油的有毒的β-细辛脑(顺式异构体)直接向细辛醛(通用药物前体)的转化是上述发明在经济上的收获，因为充分开发的菖蒲(四倍体和六倍体品种)最近国际上己被禁止用于人类消费。
因此，本发明提供了一种微波辅助的由式I的反式和有毒的顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法—一种对有毒的顺式异构体的工业应用，其中R1固定为-CHO，而R2、R3、R4、R5和R6独立地为i)氢原子；ii)烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少两个为氢原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为亚甲基二氧基，与羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基(-C6H5)和氢原子结合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为羟基，与亚甲基二氧基、羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基和氢原子结合；iii)亚甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三个为烷氧基、羟基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基和氢原子的结合；vi)羟基，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基和氢原子结合；vii)被保护的羟基如乙酰基、苄基等，但是R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有一个或多个碳原子的烷基、芳基和氢原子结合等，其中所述取代的苯甲醛由相应的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物(例如，其中R2、R3、R5和R6为H且R4为OMe的茴香脑；其中R2、R5和R6为H且R3和R4为OMe的异丁子香酚甲醚；以及其中R2、R4和R5为OMe且R3和R6为H的β-细辛脑等)得到，并且上述方法包括如下步骤(a)将苯基丙烯如但不限于2，4，5-三甲氧基苯基丙烯(β-细辛脑)溶于下列溶剂中，即醚类溶剂如但不限于四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等，酮类溶剂如但不限于丙酮、乙基·甲基酮，醇类溶剂如但不限于甲醇、乙醇等以及水；(b)在微波辐射下使上述溶液中的苯基丙烯衍生物通过吸附在氧化剂如但不限于偏高碘酸盐/四氧化锇(催化量)等上而氧化2-20分钟，其中苯基丙烯衍生物与氧化剂的摩尔比为1∶1至1∶12，优选1∶1至1∶6；(c)在助催化剂Amberlite如但不限于Amberlife-410，委铵盐如但不限于苄基三乙基氯化铵或碱如但不限于三乙胺、吡啶存在下较平稳地进行氧化步骤，获得更高的产率；(d)在减压下过滤混合物，除去溶剂，其中产物通过常规方式，即萃取、重结晶和色谱法分离，产物(例如，上述式I的其中R1为-CHO，R2、R4和R5为OMe且R3和R6为H的2，4，5-三甲氧基苯甲醛；其中R1为-CHO，R2、R3、R5和R6为H且R4为OMe的4-甲氧基苯甲醛；以及其中R1为-CHO，R2、R5和R6为H且R3和R4为OMe的3，4-二甲氧基苯甲醛等)的产率为68-81％，在偏高碘酸盐/四氧化锇作为氧化剂的情况下产率优选更高。
在本发明的一个更优选实施方案中，使用简单且较便宜的原料苯基丙烯制备高价值的苯甲醛衍生物，并描述了用于以高纯度和高产率且不受相应酸和醇的任何污染的方式制备取代的苯甲醛的一步法。
在本发明的另一实施方案中，描述了一种在微波辐射下在几秒至几分钟的短时间范围内制备取代的苯甲醛的简单且快速的方法。
在本发明的又一实施方案中，描述了一种由有毒化合物(如β-细辛脑)制备增值产物的方法。
在本发明的再一实施方案中，描述了一种简单且较便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黄樟素、丁子香酚甲醚等)的碱性异构化过程中形成的任何百分比的顺式(有毒)和反式异构体(无毒)都能氧化成高价值的苯甲醛，否则顺式异构体的百分比超过极限量就不允许与反式异构体一起工业应用于香料、调味品和药物。
植物细胞是高度复杂的化工厂，其中大量化合物在常温常压下以高准确度高度容易地从简单的原料合成。除食品外，植物物质/化学品用于许多目的，例如用于治疗疾病、染色衣服、着色食品以及用于香料、化妆品、调味品等。在食品工业中对调味品的需求越来越大。包括化学合成、生物技术和天然提取在内的几种方法使合成香料得以顺利生产。一些主要因病原体侵袭而在植物中生产的芳香苯甲醛由于连接于苯甲醛芳环上的羟基和醛基而具有强抗微生物活性。因此，出于应用考虑，这些苯甲醛不仅广泛用于香料、调味品、化妆品、饮料、药物，而且还用作抗细菌剂、抗真菌剂以及用作生物活性化合物。此外，由植物以高浓度(有时达到95-96％)产生的苯基丙烯也通过香料、调味品和制药工业而广泛使用，例如茴香脑(4-甲氧基苯基丙烯)是存在顺式和反式形式的良好开发的精油(Miraldi，E.，Flavour & Fragrance Journal，14(6)379-382(1999))，但其相应的苯甲醛需求更大，因为只有反式茴香脑才允许使用，而顺式茴香脑可能被认为有毒，对人类有害。另一方面，香草醛(一种苯甲醛)是最常消费的香味化学品之一(5550吨/年，全球)(Somogyi，L.P.，Chem.Ind.L.，5，170，(1996))。然而，这些天然苯甲醛的有限百分比和高价格导致必须使用大量合成物质。目前，世界上97％的香草香料市场都是合成香草醛，其余3％(基于重量)是天然的香草提取物(Taylor，A.J.和Mottram，D.S.，Flavour Science，Recent Developments，The Royal Society of Chemistry，Thomas GrahamHouse，Science Park，Milton Road，Cambridge CB4 4WF，UK，111-137，(1996))。已知有许多使用苯基丙烯作为原料来制备苯甲醛的方法(Schiraldi，D.A.和Kenvin，J.C.，美国专利号5910613；以及Soma，Y.，日本专利号11049734A2；Kashima，M.，Yoshimoto，H.，Noda，Y.和Jibiki，H.，日本专利号7330655A2；Kajisori，S.，日本专利号2268130A2；Tanaka，M.，Sakakura，T.，Wada，H.和Sasaki，Y.，日本专利号3264546A2；Kawamoto，K.，Yoshioka，T.和Yamagata，H.，日本专利号5087739A2和Ito，N.和Hasebe，A，日本专利号11279104A2)。考虑到原料和试剂的成本，发现苯基丙烯是合成取代的苯甲醛如来自异丁子香酚的香草醛、来自茴香脑的对甲氧基苯甲醛和来自异黄樟素的胡椒醛的最适合且最成本有效的原料(美国专利号1,643,804；2,794,813)。然而，目前尚未开发出可用于由β-细辛脑(有毒的苯基丙烯)制备通用药物中间体—“2，4，5-三甲氧基苯甲醛”(一种苯甲醛)的工业方法。值得提及的是，选择β-细辛脑来制备细辛醛具有几重优点，例如原料简单且较便宜，以及对国际上禁止的有毒菖蒲油的正当利用。由于β-细辛脑近来已经证实有毒且具有致癌作用(Taylor，J.M.，Jones，W.I.，Hogan，E.C.，Gross，M.A.，David，D.A.和Cook，E.L.，Toxicol.Appl.Pharmacol.，10405(1967)；Keller，K.，Odenthal，K.P.和Leng，P.E.，Planta Medica.，16-9(1985)和Kim，S.C.，Liem，A.，Stewart，B.C.和Miller，J.A.，Carcinogensis，20(7)，1303-1307(1999))，最受影响的植物是菖蒲(天南星科)，其中有毒的β-细辛脑的百分比取决于菖蒲的品种(Riaz，M.，Shadab，Q.，Chaudhary，F.M.，Hamdard Medicus 38(2)50-62(1995)和McGuffin，M.，Hobbs，C.，Upton，R.和Goldberg，A.，American Herbal Products Association’s BotanicalSafety Handbook，CRC Press，Inc；Boca Raton，Florida；USA，231(1997))。在三倍体品种中β-细辛脑的含量为8-19％，而在四倍体和六倍体品种(广泛发现于亚洲国家)中β-细辛脑的含量达到96％。相反，在二倍体品种中没有发现β-细辛脑。结果，从北美洲二倍体品系(β-细辛脑含量为0)和东欧三倍体品系(β-细辛脑含量达到12％)得到的菖蒲油具有临床效用和安全性，而在亚洲带(如印度、巴基斯坦、孟加拉国、尼泊尔、日本和中国)产生的菖蒲油由于β-细辛脑的含量高达70-94％而使该菖蒲油具有最小的市场潜力(Mazza，G.，J.of Chromatography 328179-206(1985)；Nigam，M.C.，Ateeque，A.，Misra，L.N.和Ahmad，A.，Indian Perfumer 34282-285(1990)和Bonaccorsi，I.，Cortroneo，A.，Chowdhury，J.U.和Yusuf，M.，EssenzeDerv.Agrum，67(4)392-402(1997))。因此，我们将有毒的β-细辛脑用于制备增值苯甲醛的目标不仅提供了四倍体或六倍体品系菖蒲油在经济上的收获，而且还提供了制备天然2，4，5-三甲氧基苯甲醛(细辛醛)—一种合成几种生物活性化合物的通用药物中间体—的简单且较便宜的原料(Ahmad，S.，Wagner，H.和Razaq，S.，Tetrahedron，34(10)1593-1594(1978))，所述生物活性化合物包括Makaluvamine-D和Discorhabdin-C海洋生物碱(Sadanandan，E.V.，Pillai，S.K.，Lakshmikantham，M.V.，Billimoria，A.D.，Culpepper，J.S.和Cava，M.P.，J.Org.Chem.，661800-1805(1995))。
苯基丙烯呈相对多电子性(π键)，利用各种氧化剂如铬酸(德国专利号576和美国专利号2,794,813)、二氧化锰(英国专利号774,608)、高锰酸钾(Erlenmeyer，Chem.Ber.9，273(1876))、铬酰氯(美国专利号365,918)、空气(德国专利号224,071)、氧气(德国专利号150,981)、臭氧解(德国专利号321,567和C.A.，545538(1960))、电解(德国专利号92,007)、过氧化物(德国专利号93,938)、硝基苯(英国专利号271,819和美国专利号1,643,804)、硝基苯(英国专利号285,156)并通过几种其它方法可将它们氧化成相应的醛。
上述所有方法都具有各种局限性，例如低产率、昂贵的试剂和形成不需要的副产物。我们最初通过使用已知的氧化剂如高锰酸钾或二氧化锰/对氨基苯磺酸(英国专利号774,608)并结合微波将β-细辛脑氧化得到细辛醛的努力由于低产率和各种副产物的形成(如细辛酸)仍然不成功。幸运的是，发现在微波中四氧化锇(OsO4)与高碘酸盐试剂的组合(Cainelli，G.，Contento，M.，Manescalchi，F.和Plessi，L，Synthesis，47-48(1989))是由有毒的β-细辛脑制备细辛醛的有效且产率高的方法(实施例Ia)。另外，微波辅助的在通风橱中进行的苯基丙烯等用四氧化锇氧化是容易且安全的，只是由于四氧化锇的毒性它的处理需要特别谨慎。继β-细辛脑成功转化成细辛醛之后，还发现α-细辛脑与β-细辛脑同样有效地氧化成细辛醛。这些实验为我们提供的思想是，苯基丙烯的几何结构(即顺式/反式异构体)对终氧化产物的产率没有影响。在继续该氧化的过程中，菖蒲油(富含苯基丙烯，即含85-90％的α/β-细辛脑)也能够进行氧化，而无任何提纯问题和产率损失，因为菖蒲油中的其它成分不干扰细辛醛的形成(实施例Ic)。尽管OsO4/NaIO4是将烯烃转化成醛的熟知体系，然而微波辅助的苯基丙烯的氧化目前尚未报道用以尤其由苯基丙烯的有毒异构体，即β-细辛脑(顺式异构体)或富含苯基丙烯的粗油(即粗菖蒲油)来制备取代的苯甲醛。在成功实现制备细辛醛的有效方法后，我们决定将该方法扩展到将各种苯基丙烯通过OsO4/NaIO4转化成苯甲醛，例如将茴香脑转化成3，4-二甲氧基异丁子香酚并转化成3，4-二甲氧基苯甲醛(实施例II)，4-甲氧基苯甲醛(实施例III)等。进一步值得提及的是，在γ-苯基丙烯(烯丙基苯)或富含顺式/反式苯基丙烯(对于工业规模，高于70％)的粗精油的碱性异构化过程中得到的任何百分比的来自甲基黑椒酚的顺式/反式茴香醛、来自黄樟素的顺式/反式异黄樟素、来自丁子香酚的顺式/反式异丁子香酚等都能容易地用于形成相应的苯甲醛。本发明还对那些将烯丙基苯碱性异构化成反式苯基丙烯的工业有利，因为反式苯基丙烯在调味品、香料和制药工业中的应用范围广，然而顺式苯基丙烯与反式苯基丙烯的同时形成使它们的应用降低，因为从工业角度看，各异构体的分离路线长且成本高，因而可将两种异构体形式都用于制备高价值的苯甲醛。
反式苯基丙烯 顺式苯基丙烯苯甲醛附图简述
图1是含有具有结构##STR1##的化合物的实施例1反应产物的细辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(在CDCl3中)的1H NMR(300MHz)光谱。
图2是含有具有结构##STR1##的化合物的实施例1反应产物的细辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(在CDCl3中)的13C NMR(75.4MHz)光谱。
图3是含有具有结构##STR1##的化合物的实施例1反应产物的细辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)(MW 196)的电喷雾(ES)质谱。
图4表示通式I的取代的苯甲醛。
实施例下列实施例旨在说明本发明，不应认为是对本发明范围的限制。
实施例1反应##STR1##(a)细辛醛(2，4，5-三甲氧基苯甲醛)由β-细辛脑的制备(通过微波辐射法)将β-细辛脑(3.1g，0.015mmol)、催化量的OsO4(0.04-0.002g)、NaIO4(11.75g，0.055mmol)、苄基三乙基氯化铵(催化量)和THF-H2O(8-10ml，4∶1)的混合物置于100ml的顶部装有松动通风筒的Erlenmeyer烧瓶中。充分振荡烧瓶，将其置于在中等火力水平下工作的微波炉中，分批辐射2-12分钟。在反应完成(由TLC监测)后，将烧瓶中的内容物倒入氯仿中，使其通过硅藻土床，并进一步用氯仿洗涤。合并滤液和洗液，用硫代硫酸钠洗涤氯仿层，以破坏过量的高碘酸盐。然后合并各氯仿层并用饱和的氯化钠溶液洗涤(3×15m)，经无水硫酸钠干燥，过滤。除去溶剂，得到粗固体产物，将该固体产物用水重结晶，得到2.39g(82％)细辛醛，为白色的羽毛针状物，Rf(在28％乙酸乙酯的己烷溶液中为0.34)；熔点114℃(文献熔点114℃)；IR(薄膜)v最大1662(羰基)，1620，1518，1481，1419，1361，1300，1278，1222，1199，1138，1025，865cm-1；1H NMRδ10.32(1H，s，CHO)，7.33(1H，s，6H)，6.50(1H，s，3H)，3.98(3H，s，2-OCH3)，3.93(3H，s，4-OCH3)，3.88(3H，s，5-OCH3)；13C NMRδ187.96(CHO)，158.60(C-2)，155.76(C-4)，143.56(C-5)，117.35(C-1)，109.03(C-6)，56.19(2-OCH3，4-OCH3和5-OCH3)；EIMS m/z 196[M]+(100)，181(49)，150(32)，125(33)，110(23)，69(37)。
(b)细辛醛由α-细辛脑的制备(通过传统方法)在恒定搅拌下，将OsO4(0.065g，0.25mmol)在水(2ml)中的溶液在5分钟内滴加到α-细辛脑(0.624g，0.003mol，从Sigma获得)在THF-H2O(25ml，4∶1)中的冰冷溶液中。在0-5℃下保持20分钟后，分批加入细粉状的NaIO4(2.35g，0.011mol)，并将反应混合物在室温下搅拌4-6小时。在反应完成(由TLC监测)后，滤出沉淀的碘酸钠，并用CH2Cl2洗涤滤液。合并有机层，并用10％的亚硫酸氢钠溶液(以破坏过量的偏高碘酸钠)和饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到粗混合物，将该混合物载于硅胶柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)洗脱该柱子。在TLC板上监测各级分，合并所需级分，并在真空下除去溶剂，得到0.49g(84％)白色固体；熔点114℃。发现该产物的物理和光谱数据与上述(实施例I)类似。
(c)细辛醛由粗菖蒲油的制备在1999年3-4月从Palampur(H.P.)收集菖蒲的根茎，并通过与保藏在我们学院的植物标本室中的标本(IHBT号1066)对照来确证。水蒸馏菖蒲根茎得到具有刺激气味的油，产率为1.7％(w/w)，其中存在β-细辛脑(85％)和α-细辛脑(3-4％)(通过GC)，将该油直接用于氧化步骤。将浅黄色的粗菖蒲油(9.00g)、催化量的OsO4(0.08-0.002g)、NaIO4(50-55g)和二噁烷-H2O(50-60ml或更多，4∶1)的混合物置于500ml的顶部盖有松动表面皿的烧杯中。将烧杯置于在中等火力水平下工作的微波炉中，分批辐射3-16分钟。在反应完成(由TLC监测)后，过滤该烧杯中的内容物并用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯层用水、亚硫酸氢钠水溶液(以破坏过量的高碘酸盐)和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤。在减压下除去溶剂，将粗固体用己烷和氯仿重结晶，得到5.66g(76％，基于粗菖蒲油中的α-细辛脑和β-细辛脑)纯净细辛醛，为白色固体；熔点114℃。发现该产物的物理和光谱数据与上述(实施例I)类似。
实施例(II)3，4-二甲氧基苯甲醛由异丁子香酚甲醚的制备(通过微波法)原料异丁子香酚甲醚(3，4-二甲氧基苯基丙烯)可通过使较便宜且容易得到的异丁子香酚(3-甲氧基-4-羟基苯基丙烯)快速O-甲基化而容易地制备，为此，将异丁子香酚(2.46g，0.015mol)、干燥的硫酸二甲酯(1.8g，0.14mol)、无水碳酸钾(6g，0.062mol)和干燥丙酮(15-20ml)的混合物在微波炉中分批辐射8-10分钟。在反应完成(由TLC监测)后，将该烧瓶中的内容物倒入水中。将产物溶于醚(50-60ml)中，并分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤醚层，经无水硫酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到所需产物异丁子香酚甲醚(2.32g，产率为87％)，该产物直接用于下一步骤。
将OsO4(0.006-0.008g)、异丁子香酚甲醚(0.53g，0.003mol)、细粉末状NaIO4(2.35g，0.011mol)、Amberlite IRA-410(0.1g)在THF-H2O(25ml，4∶1)中的溶液置于微波炉中辐射3-11分钟。在反应完成(由TLC监测)后，滤出沉淀的碘酸钠，并用CH2Cl2洗涤滤液。合并有机层，并用硫代硫酸钠(以破坏过量的高碘酸钠)和饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗混合物，将该混合物载于硅胶柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(95∶5至70∶30)洗脱该柱子。在TLC板上监测各级分，合并所需级分，并在真空下除去溶剂，得到3，4-二甲氧基苯甲醛，为固体，产率为79％；1H NMRδ9.86(1H，s，CHO)，7.45(1H，s，6H)，7.41(1H，s，2H)，6.98(1H，s，5H)，3.97(3H，s，4-OCH3)，3.95(3H，s，3-OCH3)。发现该产物的其余物理和光谱数据与所报道的类似。
实施例III4-甲氧基苯甲醛由茴香脑的制备(通过微波法)将OsO4(0.004-0.007g)、茴香脑(2.22g，0.015mol)、细粉末状NaIO4(9.0g，0.044mol)在THF-H2O(20-25ml)中的溶液在微波炉中分批辐射2-8分钟。滤出沉淀的碘酸钠，并用CH2Cl2洗涤滤液。合并有机层，并用硫代硫酸钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗混合物，将该混合物载于硅胶柱上，并用增加量的己烷/乙酸乙酯(98∶2至80∶20)洗脱该柱子。在TLC板上监测各级分，合并所需级分，并在真空下除去溶剂，得到4-甲氧基苯甲醛，为甜味液体，产率为71％；1H NMRδ9.95(1H，s，CHO)，7.82(1H，s，6H)，7.79(1H，s，2H)，6.99(1H，s，5H)，6.96(1H，s，5H)，3.84(3H，s，4-OCH3)。发现该产物的其余物理和光谱数据与所报道的类似，并且发现产率低，这可能是微波辐射过程中茴香脑发生蒸发所致。
本发明的主要优点是1.一种将苯基丙烯衍生物在一个步骤中转化成相应苯甲醛的简单且经济的工业方法。
2.一种将苯基丙烯衍生物以高产率转化成相应苯甲醛的简单方法。
3.一种将国际上禁止的菖蒲油的有毒化合物β-细辛脑或顺式茴香脑等转化成有用产物的方法。
4.苯甲醛的制备，该苯甲醛为相应酸、酯和醇等的便宜且简单的原料，并且还可用于α，β-不饱和醛和染料、生物碱、农用化学品。
5.本化学方法通过将菖蒲油转化成细辛醛而使其价格提高，否则四倍体或六倍体品种(广泛分布于亚州)的菖蒲油的价格远低于二倍体和三倍体品种(分布于美洲或欧洲地区)的菖蒲油的价格。
6.一种可将任何苯基丙烯在2-20秒的较短时间内转化成相应醛的简单方法。
7.一种无需无水反应介质(工业上优选的条件)的制备苯甲醛的简单方法。
8.一种由有毒化合物如β-细辛脑在微波辐射下在几秒到几分钟内制备增值产物的简单方法。
9.一种制备苯甲醛的简单方法，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黄樟素、丁子香酚甲醚等)的碱性异构化过程中形成的任何百分比的顺式(有毒)和反式异构体(优选)都能氧化成高价值的苯甲醛，否则顺式异构体超过极限量就不允许与反式异构体一起工业应用于香料、调味品和药物。
权利要求
1.一种微波辅助的由反式和有毒的顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法—一种对附图中图4所示的通式(I)的有毒顺式异构体的工业应用，其中R1为-CHO，R2、R3、R4、R5和R6独立地选自i)氢原子；ii)烷氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少两个为氢原子；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为亚甲基二氧基，与羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基和氢原子结合；或者烷氧基，但是R2、R3、R4、R5和R6之一为羟基，与亚甲基二氧基、羟基、烷氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基(-C6H5)或氢原子结合；iii)亚甲基二氧基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少三个与烷氧基、羟基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；iv)羟基，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有至少一个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；v)被保护的羟基如乙酰基、苄基等，其中R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为氢原子，与烷氧基、羟基、亚甲基二氧基、具有一个或多个碳原子的烷基、芳基或氢原子结合；其中所述取代的苯甲醛来自相应的(R2-R3-R4-R5-R6)苯基丙烯衍生物，所述方法包括将苯基丙烯衍生物在微波辐射下在氧化剂和任选的助催化剂存在下以1∶1至1∶12的摩尔比在溶剂中氧化20秒到20分钟的时间，减压下除去溶剂，以及以常规方式分离产物，得到产率为71-82％的取代的苯甲醛。
2.如权利要求1所述的方法，其中所用溶剂选自醚类溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷，酮类溶剂如丙酮、乙基·甲基酮，醇类溶剂如甲醇、乙醇；并且该溶剂中有水存在。
3.如权利要求1所述的方法，其中所用氧化剂选自高锰酸钾/碱、二氧化锰/对氨基苯磺酸、偏高碘酸盐/四氧化锇。
4.如权利要求1所述的方法，其中所用助催化剂选自Amberlite如Amberlite-410，季铵盐如苄基三乙基氯化铵，碱如三乙胺和吡啶。
5.如权利要求1所述的方法，其中苯基丙烯衍生物与氧化剂的摩尔比为1∶1至1∶6。
6.如权利要求1所述的方法，其中所用微波辐射频率为2000-2800MHz。
7.如权利要求1所述的方法，其中原料苯基丙烯是广泛可得的天然苯丙类似物。
8.如权利要求1所述的方法，其中将苯基丙烯的两种异构体形式(E和Z)都用于形成苯甲醛。
9.如权利要求1所述的方法，其中将有毒的顺式异构体转化成增值的天然醛。
10.如权利要求1所述的方法，其中来自菖蒲的国际上禁止的β-细辛脑通过转化成有用的细辛醛来利用。
11.如权利要求1所述的方法，其中上述方法能以工业规模制备苯甲醛衍生物。
12.如权利要求1所述的方法，其中上述方法将四倍体或六倍体品种的粗菖蒲油或其它富含茴香脑、异黄樟素、二甲氧基异丁子香酚的精油(粗油中至少含75％以上)氧化。
13.如权利要求1所述的方法，其中上述方法以高纯度且不受相应酸和醇的任何污染的方式得到苯甲醛衍生物。
14.如权利要求1所述的方法，其中在上述方法中，在2-20分钟的非常短的时间内得到苯甲醛衍生物。
15.如权利要求1所述的方法，其中在上述方法中，允许反应在含水介质中进行，这为工业上优选的条件，并且提供容易的反应产物后处理。
16.如权利要求1所述的方法，其中提供了一种简单且较便宜的原料，其中粗精油中存在的或在γ-苯基丙烯(如甲基黑椒酚、黄樟素、丁子香酚甲醚等)的碱性异构化过程中形成的任何百分比的顺式(有毒)和反式异构体(优选)都能氧化成高价值的苯甲醛，否则与反式异构体一起形成的顺式异构体超过其允许百分比就不允许工业应用于香料、调味品和药物。
17.如权利要求1所述的方法，其中上述方法用于制备一些新苯甲醛，这些苯甲醛可用作合成相应酸、酯、酰胺、醇和β-不饱和醛的简单原料，并且还可用于染料、生物碱、农用化学品等。
全文摘要
本发明提供一种微波辅助的由反式和顺式苯基丙烯制备取代的苯甲醛的快速且经济的方法—一种对附图中图4所示的通式(I)的有毒顺式异构体的工业应用，其中该制备反应在助催化剂即Amberlite IRA－410和季铵盐存在下使用偏高碘酸盐和四氧化锇(催化量)作为有效氧化剂来进行。
文档编号C07C45/00GK1531519SQ01823315
公开日2004年9月22日 申请日期2001年3月29日 优先权日2001年3月29日
发明者A·K·辛哈, B·P·乔希, R·多格拉, A K 辛哈, 乔希, 窭 申请人:科学与工业研究委员会