专利名称：17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物的一次制备方法及其制备药物用途。
背景技术：
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化学成分和药理实验表明，穿心莲的活性成分是以穿心莲内酯为代表的二萜类化合物为主[国家中医药管理局.中华本草 第7册.上海:上海科学技术出版社，1999:439]，穿心莲内酯的结构为:
权利要求
1.一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物的制备方法，该组合物是通过对穿心莲内酯磺化而获得的，制备方法如下: [1]在反应釜中加入溶剂，加入穿心莲内酯使其溶解，再加入磺化剂进行磺化反应，调节反应釜温度在5 38.5°C，磺化反应0.5 27.5小时； [2]穿心莲内酯溶液在搅拌的情况下采用缓缓滴加、喷雾或通气的方式加入磺化剂，并且当采用缓缓滴加或喷雾的方式加入磺化剂时，加入速度控制在1.35ml 4.9ml/min/lg穿心莲内酯，当采用通入气体的方式加入磺化剂时，通入速度控制在0.012升 0.26升/min/lg穿心莲内酯，将上述磺化反应物至饱和盐溶液中；或者用碱溶液调pH值至7，得17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19- 二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)的混合物； [3]混合物经CG161大孔吸附 树脂柱层析分离，上样量与CG161大孔吸附树脂比为I: 3.5 1: 20，树脂柱径高比为1: 4 1: 80，用水I 10倍柱体积洗脱，弃去洗脱液，用5% 35乙醇或甲醇4 10倍柱体积洗脱，HPLC检测，合并含17-氢-9-去氢穿心莲内酯_3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物的洗脱溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19- 二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物；或者 混合物经ODS柱层析分离，上样量与ODS比为1: 4 1: 18，树脂柱径高比为1: 6 I: 75，用水1.5 9.5倍柱体积洗脱，弃去洗脱液，用8% 38乙醇或甲醇3.5 9倍柱体积洗脱，HPLC检测,合并含17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物的洗脱溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物；或者 混合物经Sephadex LH-20柱层析分离，上样量与Sephadex LH-20比为1: 4.5 I: 18，树脂柱径高比为1: 7 1: 78，用水I 11倍柱体积洗脱，弃去洗脱液，用5% 35乙醇或甲醇3 11倍柱体积洗脱，HPLC检测，合并含17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)、17_氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物的洗脱溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氢-9-去氢穿心莲内酯_3，19- 二硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物；或者 混合物先后经过前述两种或两种以上步骤共同处理； 得所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯_3，19-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)组合物，二者重量含量为:17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-硫酸酯钠(或钾)94% 6%、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)6% 94%。
2.权利要求1的制备方法，在反应釜中加入的所述溶剂为醋酐或冰醋酸的一种或两种，Ig穿心莲内酯用3g 12g所述溶剂溶解,优选的，Ig穿心莲内酯用4g 9g所述溶剂溶解。
3.权利要求2的制备方法，所述溶剂为醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80 % 20 %、冰醋酸20 % 80 %，优选的，其中醋酐62 %、冰醋酸38 %。
4.权利要求1的制备方法，所述磺化剂采用浓硫酸和冰醋酸，Ig穿心莲内酯用Ig IOg浓硫酸冰醋酸进行磺化，所述浓硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:浓硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，优选的，Ig穿心莲内酯用1.5g 5g浓硫酸冰醋酸，且浓流酸与冰醋酸重量比例为1:1。
5.权利要求1的制备方法，所述磺化剂采用三氧化硫，Ig穿心莲内酯通入0.2升 5升体积浓度为1% 3%的三氧化硫进行磺化,优选的，Ig穿心莲内酯通入0.3升 3升体积浓度为1.5% 2.5%的三氧化硫进行磺化。
6.权利要求1的制备方法，所述磺化剂采用氯磺酸，Ig穿心莲内酯用0.2g 5g氯磺酸进行磺化，优选的，Ig穿心莲内酯用0.3g 3.5g氯磺酸进行磺化。
7.权利要求1的制备方法，所述的混合物经CG161大孔吸附树脂柱层析分离，上样量与CG161大孔吸附树脂比为1: 5.5 1: 6.5;所述的混合物经ODS柱层析分离，上样量与ODS比为1: 6 1: 7 ;所述的混合物经Sephadex LH-20柱层析分离,上样量与SephadexLH-20 比为 1: 5 1: 6。
8.权利要求1的制备方法，所述的混合物经CG161大孔吸附树脂柱层析分离，树脂柱径高比为1: 8 1: 22 ;所述的混合物经ODS柱层析分离，树脂柱径高比为1: 9 1: 23;所述的混合物经S印hadex LH-20柱层析分离，树脂柱径高比为1: 10 1: 25。
9.权利要求1的制备方法，所述的混合物经CG161大孔吸附树脂柱层析分离，用10% 20乙醇或甲醇5 6.5倍柱体积洗脱；所述的混合物经ODS柱层析分离，用12% 25乙醇或甲醇4 5.5倍柱体积洗脱；所述的混合物经Sephadex LH-20柱层析分离，用15% 28乙醇或甲醇4 6倍柱体积洗脱。
10.一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)的组合物制剂，该制剂以权利要求1 9任一项所述的制备方法获得的所述组合物为主要 活性成分。
11.权利要求1 9任一项所述的制备方法获得的所述组合物用于制备解热的药物的用途。
12.如权利要求11的用途，所述组合物对内毒素致热的解热作用。
13.如权利要求11的用途，所述组合物对干酵母致热的解热作用。
14.权利要求1 9任一项所述的制备方法获得的所述组合物用于制备抗炎的药物的用途。
15.如权利要求14的用途，所述组合物对败血症的药物作用。
16.如权利要求14的用途，所述组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的的抗炎作用。
17.如权利要求14的用途，所述组合物对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的抗炎作用。
18.权利要求1 9任一项所述的制备方法获得的所述组合物用于制备抗病毒的药物的用途。
19.如权利要求18的用途，所述组合物用于抑制神经氨酸酶。
20.如权利要求18的用途，所述组合物用于抑制流感病毒。
21.如权利要求18的用途，所述组合物用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)组合物，公开了该组合物的组成、组成物的一次制备方法，该组合物可用于制备解热、抗炎、抗病毒的药物途；用上述组合物制成药学上可以接受的剂型。
文档编号C07D307/60GK103159711SQ201210109149
公开日2013年6月19日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者杨小玲, 唐春山, 谢宁, 吕武清, 刘地发, 李志勇, 程帆 申请人:江西青峰药业有限公司