利用酯或内酯类的氢还原制造醇类的方法

专利名称：利用酯或内酯类的氢还原制造醇类的方法
技术领域：
本发明涉;5mt酯或内酯进行氢还原来制造醇类的方法。
背景技术：
还原酯及内酯得到醇类的方法在化学合成中是重要的。关于该反应， 提出使用化学计量以上的硅烷、硼氩化钠、氢化铝锂等氢化金属化合物的 方法，和使用分子氢的催化性氢化还原的方法。前者由于产生源自还原剂 的大量废弃物、使用反应性非常高的还原剂，而存在安全性问题等，近年 来，作为环境调和型技术的通过使用了分子氢的催化性氧化还原的方法， 无论是多相体系还是均相系，都在积极地开发研究。
作为基于多相体系的氢化还原，例如提出了专利文献i、非专利文献i 示出的例子，但存在高温或高压、或需要这两者的条件等问题点。另外，
在非专利文献2中记载有在未伴随光学活性酯的消旋化这样的条件下的制 造，但存在在作为底物的酯具有芳香环的情况下，大量副产生芳香环被还
原的醇等选择性低的问题；存在必须使用大量价格非常高的催化剂这样成 本方面的不利，从而在工业上存在问题。
在均相系中，大多数方案都提出利用具有膦配体的钌配位化合物。
例如，在非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5中，公开有使用 了单膦、二膦、三膦及四膦配体等的方法，特别是在为3齿三膦配体时示 出较高氬化活性，但在为未被活化的酯的情况下，有使用环境负荷大的氟 化合物作为溶剂的必要等，在工业上存在问题。在非专利文献6、非专利 文献7中，公开了通过具有三齿二M膦、氨基二膦配体的钌配位化合物 进行的酯的氢化还原，当利用非专利文献6的方法制备配体、配位化合物 时，需要使用对环境有害且世界上制造本身正被禁止的四氯化碳，需要低 温反应，在工业上上存在许多不利的方面，关于非专利文献7中/>开的方 法，存在如下所述的难点等，即需要边照射微波边制备配位化合物，即便 在酯的氲化中，也需要140 150X:这样的高温，且仅仅在经氟化的活性酯的情况下得到高收率等。在专利文献2、专利文献3、专利文献4及非专利 文献8中，公开有使用了以2齿及4齿氨基膦及亚氨基膦为配体的钌催化 剂的高效酯氢化还'原法，在反应的实施中需凌—吏用碱金属醇盐作为碱，在 还原具有碱性不稳定的官能团的底物、还原具有不对称碳的酯时，出现发 生化合物的分解、消旋化这样的问题。另外，被才艮告在不添加碱的情况下 还原羰基的具有氨基膦、二膦和二胺为配体的钌配位化合物，仅还原酮， 而同时存在的酯基的还原比较困难，这在非专利文献9、专利文献5等中 有公开。另夕卜，在本发明中使用的配位化合物，例如如同在非专利文献IO、 11中公开的那样，利用经过如下所示的多阶段的方法进行制备，所述的多 阶段是预先还原亚氨基膦配体，制^4T前体和配位化合物，然后再进行还 原。
专利文献1 :日本特开昭51-8203号〃>才艮 专利文献2: WO2006/106483 专利文献3: WO2006/106484 专利文献4: WO2008/065588 专利文献5 :日本特开2003-104993 非专利文献l: Org. React.， 1954， 8, 1 非专利文献2: Adv. Synth. Cat.， 2001, 343, 802 非专利文献3: J.Am.Chem. Soc. 1981， 103， 7536. 非专利文献4: Chem.Commun. 1998， 1367 非专利文献5: J.Mol. Catal.A: Chem.， 2003， 206， 185. 非专利文献6: Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45， 1113. 非专利文献7: Organomet. 2007， 26， 16 非专利文献8: Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46， 7473. 非专利文献9: J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 516.非专利文献l 0: Organomet. 2004， 23, 6239. . 非专利文献1 1 : Organomet. 2007, 26, 5940.

发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种制造醇类的方法，该方法通过使 用能在比较温和的条件下比较简便地制备的配体、配位化合物，抑制副反 应等，以高收率和高催化效率，进一步比较筒便地制备配位化合物，由此 在工业上高效地由酯或内酯来制造醇类。
本发明人等鉴于上述情况进行了潜心研究，结果发现，在不添加碱性 化合物的情况下，使用具有两个4齿配体或2齿氨基膦配体的钌配位化合 物作为催化剂，所述4齿配体具有至少一个配位性膦基和至少一个配位性 氨基，所述2齿氨基膦配体具有一个配位性膦基和一个配位性氨基，由此 来抑制副反应等，以高收率且高催化效率由酯或内酯来制造醇类，从而完 成了本发明。
如果进一步详细说明本发明，则本发明涉及以下的[ll ~ [9。一种醇类的制造方法，以下述通式(1)所示的钌配位化合物作为 催化剂，在不添加碱化合物的情况下，对酯或内酯进行氢还原而生成对应 的醇类。
RuH(X)(L"(L"n (1)
(式中，X表示l价阴离子性配体，1/表示具有至少一个配位性膦 基和至少一个配位性氨基的4齿配体或者具有一个配位性膦基和一个配位 性氨基的2齿氨基膦配体，L2表示具有 一个配位性膦基和一个配位性 氨基的2齿氨基膦配体。其中，在L1为4齿配体的情况下，n=0,在L1 为2齿配体的情况下，n=l。)在[1]或[2记载的制造方法中，通式(1)所示的配位化合物中，L1 所示的4齿配体，是剩余2齿中的一个以配位性磷原子进行配位且一个以配位性氮原子进行配位的配体。在[3]记载的制造方法中，通式(1)所示的配位化合物的L1为下述 通式(2)所示的4齿配体。
(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5及R6可以相同或不同，表示氢原子、 可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳 基或可以具有取代基的环烷基，R1彼此、R1与R2或R3或R4 、 R3与R4 、 或者R5与R6可以相互键合形成环。Q1及Q2可以相同或不同，表示可 以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基或键合位(結合 手)。)在[11或[2记载的制造方法中，通式(1)所示的配位化合物的L1 及L2，是相同或不同的下述通式(3)所示的2齿氨基膦配体。
(式中，R7、 R8、 R9、 R1Q及R11可以相同或不同，表示氢原子、可 以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基 或可以具有取代基的环烷基，R7与R8或R9 、 R8与R9 、或者R1。与R11 可以相互键合形成环。Q3表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取 代基的亚烷基或键合位。)记载的制造方法中，使用将如下通式(6，)所示的、具有下 述通式(7a)或(7b)所示的2齿氨基膦配体的钌配位化合物还原而得的 配位化合物。
(式中,R22、 R23、 R24、 R25、 R100、 R101、 R102、 R103、 R104及R"s可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的环烷基，R22与R23、 R24与R25、或者R"4与k"5可以相互键合形成环。Q7a及Q"表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取^R^基的亚烷基或^^位。)记载的制造方法中，其特征在于，酯或内酯是光学活性体，得到的醇类的光学纯度保持为被氢还原的酯或内酯的光学纯度的卯％以上的数值。
根据本发明的制造方法，能够以工业上有利的比较低的氢压;sui应温度，由酯及内酯以高收率、高催化效率来制造醇类。另外，即便在被还原的酯或内酯对碱不稳定的情况下，也不会发生分解、聚合等不需要的化学转化，另外，即便在是光学活性体的情况下，也可以不伴随光学纯度的降低而还原成醇类。另外，可以成为通过筒便制备催化剂而在工业上更有利
的方法。
具体实施例方式
以下，详细说明本发明。
在本发明中，作为原料的氩化底物，使用酯或内酯。作为被用作氢化底物的酯，可以举出脂肪族羧酸酯或芳香族羧酸酯等。该酯可以源自一元羧酸，也可以源自多元羧酸。另外，这些酯类、内酯类可以被不会在本发明的氢化方法中带来不良影响的任意取代基取代。
作为本发明中被用作氢化底物的酯类，例如可以举出下述的脂肪族羧酸或芳香族羧酸的烷基酯、芳基酯、芳烷基酯、环烷基酯等。
作为脂肪族羧酸，可以举出具有碳原子数2~50、优选2~20、更优选 2~15的链状或环状的脂肪波基团的一元或多元羧酸、具有脂肪族杂环基 的一元或多元羧酸等，所述脂肪族杂环基，其碳原子数为2~14,作为异 原子含有至少1个、优选1 ~3个例如氮原子、氧原子和/或减源子等杂原 子，是3~8元、优选4~6元的单环、多环或稠环。具体而言，可以举出 乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、 月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二羧酸、丁二羧酸、 己二羧酸、癸二酸、丙烯酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、环戊烯羧酸、环 己烯羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、吡咯烷-2-羧酸(脯氨酸)、吡咯烷-3-羧酸、 哌咬-2-羧酸、哌咬-3-羧酸、哌咬-4-羧酸、哌$2-羧酸等。
另外，这些脂肪族羧酸可以被取代基取代。作为取代基，可以举出烷 基、芳基、芳烷基、环烷基、烷M、芳氧基、芳烷氧基、卤原子、杂环 基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基等。
作为上述脂肪族羧酸的取代基的烷基，可以举出碳原子数1~50、优 选碳原子数1 ~20、更优选碳原子数1 ~ 10的直链或支链的烷基，例如可 以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、正己基、正辛基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的芳基，可以举出碳原子数6~36、 优选碳原子数6 ~ 18、更优选碳原子数6 ~ 14的单环式、多环式或稠环式 的芳基，具体而言，例如可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的芳烷基，可以举出前述烷基的至少 1个氢原子被前述芳1^代的基团，例如优选碳原子数7 ~ 15的芳烷基， 具体可以举出节基、l-苯乙基、2-苯乙基、l-苯丙基、3-萘丙基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的环烷基，可以举出碳原子数3~30、 优选碳原子数3~20、更优选碳原子数3~10的单环式、多环式或稠环式 的环烷基，例如可以举出环丙基、环戊基、环己基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的烷氧基，可以举出碳原子数1 20、 优选碳原子数1 ~ 15、更优选碳原子数1 ~ 10的直链或支链或环状(在为环状的情况下，碳原子数为3以上。)的烷基或环烷基与氧键合的烷氧基， 例如可以举出曱氡基、乙氧基、正丙氧基、异丙HJ^、正丁氧基、异丁氧 基'、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正i氧基、正辛氧基、环戊氧基、 环己氧基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的芳氡基，可以举出碳原子数6~36、 优选碳原子数6~18、更优选碳原子数6 14的单环式、多环式或稠环式 的芳基与氧键合的芳氡基，具体而言，例如可以举出苯氧基、曱苯氡基、 二甲苯氧基、萘氧基等。
另外，作为脂肪族羧酸的取代基的芳烷氡基，可以举出前i^氧基的 烷基或环烷基的至少l个氯原子被前述芳基取代的基团，例如优选碳原子 数7~15的芳烷氧基，具体可以举出千ftj^、 l-苯基乙H^、 2-苯基乙氧 基、1-苯基丙氡基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙緣、4-苯基丁氡基、1-萘基 甲M、 2-茶基甲g等基团等。
另夕卜，作为脂肪族羧酸的取代基的卣原子，可以举出氟、氯、溴及碘。
进而，作为脂肪族羧酸的取代基的杂环基，可以举出脂肪族杂环基及 芳香族杂环基。作为脂肪族杂环基，例如可以举出3 8元、优选4~6元 的单环脂肪族杂环基、多环或稠环的脂肪族杂环基，所述脂肪族杂环基， 其碳原子数为2~14,且含有至少l个、优选1 3个例如氮原子、氧原子 和/或硫原子等杂原子作为异原子。作为脂肪族杂环基的具体例子，例如可 以举出氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吖丁啶基(azetidino )、四氢吡咯基 (pyrrolidinyl )、 1 - p比咯烷基(pyrrolidino )、派^t^、派咬子基、派秦基 (piperazinyl )、派嚷子基(piperazino )、吗啉基、吗啉代基、四氲吹喃基、 四氢吡喃基、四氢噻吩基等。作为芳香族杂环基，例如可以举出3 8元、 优选5或6元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基，所述杂芳基， 其碳原子数为2~15，且作为异原子，含有至少1个、优选1 3个氮原子、 氧原子和/或硫原子等异原子。作为其具体例子，例如可以举出呋喃基、蓉 喻基、吡^t^、嘧!t^、吡嗤基(pyrazyl )、歧漆基、吡哇基(pyrazolyl )、 咪哇基、嗯唑基、噻哇基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基、会啉基、异奮啉基、 喹喔啉基、酞溱基、喹唑啉基、萘咬基、噌啉基、苯并咪喳基、苯并曙唑 基、苯并噻哇基、吖咬基(acridyl)、吖梵基(acridinyl)等。
12进而，作为脂肪族羧酸的取代基的可以被保护的氨基，可以举出无保
护的絲；N-甲絲、N， N-二甲絲、N， N-二乙樣、N， N-二异丙氨 基、N -环己氨基等单或土烷基氨基；N-苯基氨基、N, N-二苯基氨基、 N-萘基氨基、N-萘基-N-苯基氨基等单或二芳基氨基；N-苄氨基、N, N-二苄M等单或二芳烷基氨基；甲i^&氨基、乙g氨基、丙g^J^、 三甲基乙酰基氨基、戊味#^、己酰基氨基、苯曱絲M等酰基氨基；
甲fL&m^M、乙itjj^氨基、正丙氧基aiJi基、正丁Hi^^氨 基、叔丁SJJl&氨基、戊IUJ^氨基、己氧基^氨基等烷氧基n
氨基；苯氧基^氨基等芳氧基a^氨基；苄氧基n氨基等的芳烷IL^ n氨基等。进而，作为可以被保护的氩基，可以举出例如被在参考文献
1 (Protective Groups in Organic Synthesis Second Edition, JOHN WIREY &SONS, INC. 1991)中记载的一般的Jl^保护基所保护的氨基。
作为脂肪族羧酸的取代基的可以被保护的羟基，可以举出无保护的羟 基或被例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基曱硅烷基等 的甲硅烷基、千基、甲氧基甲基等例如在前述的参考文献l中记载的普通 羟基保护基所保护的羟基等。其中，在保护基为醃基的情况下，有时会得 到保护基被还原的生成物。
作为脂肪族羧酸的取代基而示出的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷 氧基、芳烷氧基、芳氧基、杂环基，可以被前述的烷基、芳基、芳烷基、 环烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、卣原子、杂环基、可以被保护的氨 基、可以被保护的羟基等进一步取代。
作为芳香族羧酸，可以举出具有碳原子数6 36、优选碳原子数6 ~ 18、 更优选碳原子数6~12的单环式、多环式或稠环式的芳基的一元或多元芳 香族羧酸；或者可以举出具有单环式、多环式或稠环式的杂芳基的一元或 多元芳香族羧酸，所述单环式、多环式或稠环式的杂芳基具有含由1个~4 个、优选1~3个、更优选1~2个氮原子、氧原子或减^原子构成的异原子 的3-8元、优选5~8元环。例如可以举出苯甲酸、萘羧酸、吡咬羧酸、 吡咬二羧酸、查啉羧酸、呋喃羧酸、瘗吩羧酸等。
另外，这些芳香族羧酸可以被在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的 烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷H&、芳SJ^、芳烷fL^、卣原子、杂 环基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基等取代。另一方面，作为在本发明中使用的内酯类，可以举出P-内酯、y-内酯、 3-内酯等，这些内酯类可以被在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的烷基、
芳基、芳燒基、环烷基、烷氧基、芳Il^、芳烷lij^、离原子、杂环基、
可以被保护的氩基、可以被保护的羟基等取代。另夕卜，可以具有二环结构、 芳香族环和稠环结构。
作为烷基酯的烷基、芳基酯的芳基、芳烷基酯的芳烷基、环烷基酯的 环M，分别可以举出在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的基团。进而， 这些基团可以被在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的那样的烷基、芳
基、芳烷基、环烷基、烷lL^、芳烷氧基、芳g、卤原子、杂环基、可 以被保护的氛基、可以被保护的羟基等取代。
作为优选的酯类，可以举出甲酯、乙酯、异丙酯等碳原子数1~10、 优选1~5的烷基酯。作为更优选的酯类，可以举出曱酯。
这些酯没有必要具有不对称中心，可以是光学活性体、各种异构体的 混合物。
本发明的醇类的制造方法，可以无溶剂或在溶剂中很好地实施，优选 使用溶剂。作为使用的溶剂，优选能够溶解底物及催化剂的溶剂，使用单 一溶剂或混合溶剂。具体可以举出曱苯、二甲苯等芳香族烃，己烷、庚烷 等脂肪族烃，二氯甲烷、氯苯等卤代烃，乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、 环戊基甲醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等醇类，乙二 醇、丙二醇、1， 2-丙二醇及甘油等多元醇类。其中，优选醚类，作为特别 优选的溶剂，可以举出四氢呋喃。关于'溶剂的4吏用量，可以根据反应^Ht 等适当选择。反应根据需要在搅拌下进行。
催化剂的使用量因氢化底物、反应条件、催化剂的种类等而不同，通 常以作为钌金属相对于氢化底物的摩尔比计为0.001摩尔％ ~ 10摩尔％、 优选0.05摩尔％ ~ 5摩尔％的范围。
在本发明的方法中，进行氢还原时的反应温度为50"c i5or:,优选 60匸 120X:。如果反应温度过低，则会有未反应的原料大量残留的情况，
另夕卜，如果过高，则会有发生原料、催化剂等的分解的情况，所以不优选。
在本发明中，进行氢还原时的氢的压力为lMPa 10MPa，优选说明书第ll/39页
3MPa ~ 6MPa。
另外，反应时间为2小时~20小时左右，可以得到足够高的原料转化率。
反应结束后，通过单独或适当组合使用萃取、过滤、结晶、蒸馏、各种色谱法等通常使用的精制法，可以得到目标醇类。
作为本发明中的碱化合物的有M化合物的具体例子，例如可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、N， N-二甲基苯胺、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1， 5-二氮杂二环[4.3.0壬-5-烯、1， 8-二氮杂二环[5.4.0十一碳-7-烯、三-正丁胺及N-甲基吗啉等胺类。
另夕卜，作为无M化合物的具体例子，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等碱金属碳酸盐，碳酸镁、碳酸钾等碱土金属碳酸盐；碳酸氲钠、碳酸氬钾等磁《金属碳酸氢盐，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等4^金属氢氧化物，氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、曱醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、曱醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂等碱金属醇盐，曱醇镁、乙醇镁等碱土金属醇盐，氢化钠、氢化钙等金属氢化物。
关于用于制造在本发明中使用的钌配位化合物的作为起始原料的钌化合物，例如可以举出RuCl3 7JC合物、RuBr3水合物、Rul3 7jC合物等无机钌化合物、RuCl2 (DMSO ) 4 、 [Ru (cod) Cl2 ]n 、 [Ru (nbd) Cl2n 、 ( COD )Ru(2誦甲代烯丙基)2、 [Ru(苯)Cl2]2、 [Ru(苯)Br22、 [Ru(苯)122、[Ru (对异丙基甲苯)Cl22、 [Ru (对异丙基曱苯)Br22、 [Ru (对异丙基甲苯)122、 [Ru(均三甲基苯)Cl2]2、 [Ru(均三曱基苯)Br22、 [Ru (均三甲基苯)122、 [Ru (六甲基苯)Cl22、 [Ru(六甲基苯)Br22、 [Ru (六甲基苯)I22、 RuCl2 (PPh3 ) 3、 RuBr2 (PPh3 ) 3、 Rul2 ( PPh3 ) 3、RuH4 (PPh3 ) 3 、 RuClH (PPh3 ) 3 、 RuH ( OAc) (PPh3 ) 3 ， RuH2 (PPh3 )4等。在例示中，DMSO表示二甲亚砜，cod表示l， 5-环辛二烯，nbd表示降水片二烯，Ph表示苯基。
接着，对本发明中被用作催化剂的下述通式(1)所示的钌配位化合物
进行说明。RuH (X) (L1 ) (L2 ) n (1)
(式中，X表示1价阴离子性配体，L1表示具有至少,一个配位性膦 基和至少一个配位性氨基的4齿配体、或者具有一个配位性膦基和一个配 位性氨基的2齿氨基膦配体，L2表示具有 一个配位性膦基和一个配位 性氨基的2齿氨基膦配体。其中，在L1为4齿配体的情况下，n=0，在 L1为2齿配体的情况下，n-l。)
首先，对通式(1)中的X所示的1价阴离子性配体进行"i兌明。作为1 价阴离子性配体，可以举出例如氢原子(氢化物)、A1H4、 BH4、下述通 式(8)、 (9a)及(9b)所示的配体、卣原子、烷氧基、芳氡基、芳烷氧 基、羟基或酰氧基、磺酰氧基。
MHrR25(4_r) (8)
(式中，M表示铝或硼，r是0 3的自然数，R"表示可以具有取 代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具 有取代基的环烷基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳IL^ 或可以具有取代基的芳烷氧基，R26及R"'可以相同或不同，表示氢原子、 可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取M的芳烷 基或可以具有取代基的环烷基，R26彼此、或R26与R"'可以键合形成 环。Q9a及Q"相互独立地表示可以具有取代基的二价亚芳基或可以具有 取4^的亚烷基。)
在这里，作为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氡基、芳氧基、芳烷
I、 z V
'm、 /q
、0可以举出与在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的烷基、芳基、芳
烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷IU^目同的基团，作为这些基团可 以'具有的取代基，可以举出在脂肪族羧酸^l'取代基的说明中描述的那样的 烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷M、芳烷lL&、芳M、卤原子、杂 环基、可以被保护的氨基、可以被保护的鞋基等。
作为Q9a及Q911所示的二价亚芳基，可以举出碳原子数6~12的单环 式或稠环式的芳基形成的2价基团，例如可以举出亚苯基、2， 3-萘二基等。 作为亚苯基，可以举出邻或间-亚苯基。另夕卜，作为亚烷基，可以举出^f、 子数1~20、优选碳原子数1~10、更优选碳原子数1 6的链状或支链状 的亚烷基，具体可以举出例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基 等。进而，亚烷基可以是亚环烷基，作为亚环烷基，可以举出碳原子数3~ 15、优选碳原子数3~10、更优选3 6的单环式、多环式或稠环式的环烷 基形成的2价基团，例如可以举出亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环 己基等。作为这些基团可以具有的取代基，可以举出在脂肪族羧酸的取代 基的说明中描述的那样的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、 芳烷氧基、卤原子、杂环基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基等。
这些烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氡基、芳氧基、芳烷H^A杂 环，可以被前述的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷 It^、卣原子、杂环基、可以被保护的M、可以被保护的羟基等取代。 作为Q"及Q9b，例如可以举出2， 2， 2-三氟乙猛、1， 1, 1， 3， 3, 3-六氟-2-丙氡基、1-五氟苯基乙氡基、五氟苯？L^等。作为通式(9a)、 (9b) 所示的l价阴离子性配体，可以举出下述结构式9A、 9B所示的配体等。
作为酰氧基，可以举出(RaC02)所示的基团。作为酰氧基RaC02 中的Ra,可以举出氢原子、烷基、芳基、芳烷基、环烷基。作为烷基、芳 基、芳烷基、环烷基可以举出例如与在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述 的烷基、芳基、芳烷基、环烷勤目同的基团，它们还可以被在脂肪族羧酸 的取代基的说明中描述的那样的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氧基、 芳烷氣基、芳氡基、卤原子、杂环基、可以被保护的氨基、可以被保护的、三氟甲 基、苯基、五氟苯基等。作为磺酰氧基，可以举出(RsS03 )所示的基团。作为磺酰氧基RSS03 中的rS,可以举出与酰lL&中的Ra相同的基团。通式(1)所示的钌配位化合物，例如可以通过在Chem. Eur. J. 2003， 9， 4954.、 Adv. Synth. Catal. 2005, 347， 571.中记栽的方法等而得到。如 此制备的配位化合物，有时会因配体的配位类型、构象而产生立体异构体， 在反应中使用的配位化合物，可以是这些立体异构体的混合物，也可以是 纯粹的一个异构体。另夕卜，通过例如前述的非专利文献9、非专利文献ll中记载的方法等， 可以得到X=BH4那样的通式(1)所示的钌氢化物配位化合物。这些配位 化合物比较稳定地存在，比较容易处理。接着，对本发明中使用的4齿配体进行说明。作为通式(l)中的L1 所示的4齿配体，优选以至少一个配位性膦M至少一个配位性^J^进行 配位的配体，更优选剩余的2齿中的一个以配位性磷原子进行配位且一个 以配位性氮原子进行配位的配体，进一步更优选以2个配位性膦基及2个 配位性M进行配位的氨基膦配体。作为具体的4齿配体，例如可以举出下述通式(2)所示的配体。R'R3HRV1:n n:n4V^ — —,Q2(2)(式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5及R6可以相同或不同，表示氲原子、 可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳 基或可以具有取代基的环烷基，R1彼此、R1与R2或R3或R4 、 R3与R4 、 或者R5与R6可以相互键合形成环。Q1及Q2可以相同或不同，表示可 以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基或键合位。)R-lp-RRIPIR2 、-Q在上述式中，r1、 r2、 r3、 r4、 r5及r6所示的烷基、芳基、芳烷 基、环烷基可以举出与在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的烷基、芳基、 芳烷基、^烷勤目同的基团，作为可以具有的取代基，可以举出在脂肪族 羧酸的取代基的说明中描述的那样的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氧 基、芳氧基、芳烷氧基、卤原子、杂环基、可以被保护的氨基、可以被保 护的羟基等。
作为q1及q2所示的二价亚芳基，可以举出碳原子数6~12的单环式 或稠环式的芳基形成的2价基团，例如可以举出亚苯基、2， 3-萘二基等。 作为亚苯基，可以举出邻或间-亚苯基。另外，作为亚烷基，可以举出^^、 子数1~20、优选碳原子数1~10、更优选碳原子数1 6的链状或支链状 的亚烷基，具体可以举出例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基 等。进而，亚烷基可以是亚环烷基，作为亚环烷基，可以举出碳原子数3 15、优选碳原子数3~10、更优选3~6的单环式、多环式或稠环式的环烷 基形成的2价基团，例如可以举出亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环 己基等。作为可以具有的取代基，可以举出在脂肪族羧酸的取代基的说明 中描述的那样的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氡基、芳氡基、芳烷氧 基、卣原子、杂环基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基等。
另外，通式(2)所示的配体没有必要是光学活性体，根据q1、 q2、 r1、 r2、 r3、 r4、 r5及R6，可以是光学活性体、消旋体、或各种立体 异构体的混合物。
接着，对在本发明中使用的2齿配体进行说明。
作为通式(1)中的l1及l2所示的2齿配体，优选以配位性磷原子 及配位性氮原子进行配位的氨基膦配体。
作为具体的2齿配体，可以举出例如下述通式(3)所示的配体。
<formula>formula see original document page 19</formula>(式中，r7、 r8、 r9、 r"及r11可以相同或不同，表示氢原子、可 以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基 或可以具有取代基的环烷基，r7与'r8或r9 、 r8与r9 、或者r1。与r11 可以相互键合形成环。q3表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取 代基的亚烷基或^^合位。)
作为通式(3)中的r7、 r8、 r9、 r10及r11,可以举出与通式(2) 的说明中的r1、 r2、 r3、 r4、 r5及r6相同的基团，作为通式(3)中 的q3,可以举出与通式(2)的说明中的q1及q2相同的基团。
另外，通式(3)所示的配体没有必要为光学活性体，根据q3、 r7、 r8、 r9、 r"及r11,可以是光学活性体、消旋体、或各种立体异构体的 混合物。
接着，对在本发明中使用的具有亚胺结构的通式(4)或(5)所示的 4齿配体进行说明。
Ft!! 乂 ,
(4)
(式中，r12、 r13、 r14、 r15、 r16、 r17、 r18、 r19、 r"及r21 可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基 的芳基、可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的环烷基，r12彼此、 r12与r13或r14、 r13与r14、 r15与r16、 r17彼此、r19与r17或 r18、或者r2。与r21可以相互键合形成环。q4、 q5、 q6及q7可以相 同或不同，表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基 或键合位。)
作为通式(4)及(5)中的r12、 r13、 r14、 r15、 r16、 r17、 r18、 r19、 r2。及R21，可以举出与通式(2)的说明中的r1、 r2、 r3、 r4、 r5及r6相同的基团，作为通式(4)及(5)中的q4、 q5、 q6及q7, 可以举出与通式(2)的说明中的q1及(32相同的基团。
R1、
R17 R1
R18
，
R19
21
(5)
n R-p-R
3 11
f 化
=N TPIR
5 6
\ 5 、
V5 、
Q
1R接着，对在本发明中使用的具有亚胺结构的通式(7a)及(7b)所示 的2齿配体进行说明。
(式中，R22、 R23、 R24、 R25、 R100、 R101、 R102、 R103、 R104及 R"s可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取 代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基及可以具有取代基的环烷基，R22 与R23、 R24与R25、或者R1。4与R1。5可以相互键合形成环。Q7a及Q7b 表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基或键合 位。)
作为通式(7a)及(7b)中的R22、 R23、 R24、 R25、 R1()°、 R101、
Rl。2、 Rl。3、 Rl04及R"5，可以举出与通式(2)的说明中的Rl、 R2、
r3、 r4、 r5及r6相同的基団，作为通式(7a)及(7b)中的Q7a及Q7b， 可以举出与通式(2)的说明中的Q1及Q2相同的基团。
接着，对本发明中用作催化剂的通式(6)及(6，)所示的钌配位化合 物进行说明。壬烷(9-BBN)、儿茶酚硼烷等硼氢化合物、或分子氢。
Li (R470) jAlH( 4_j) (19)
(R48)4NBH4 (20)
(R49)4NCNBH3 (21)
(式中，R47表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷 基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的环烷基。R"及R"表示 可以具有取代基的烷基，j表示1 ~ 3的自然数。)
在这里，烷基、芳基、芳烷基、环烷基可以举出与在脂肪族羧酸的取 代基的说明中描述的烷基、芳基、芳烷基、环烷^目同的基团，作为这些 基团可以具有的取4t基，可以举出在脂肪族羧酸的取代基的说明中描述的 那样的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷氧基、芳烷IL^、芳lL^、卤原 子、杂环基、可以被保护的氛基、可以被保护的羟基等。
通式(6)及(6，)的还原在溶剂中实施。使用的溶剂是单一溶剂或 混合溶剂。具体可以举出甲苯、二甲苯等芳香族烃，己烷、庚烷等脂肪族 烃，二氯甲烷、氯苯等卤代烃，乙醚、四氢呋喃、叔丁基曱基醚、环戊基甲醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等醇类，乙二醇、丙二醇、1， 2-丙二醇及甘油等多元醇类。其中，优选溶剂中含有1或2元醇。作为特别优选的溶剂，可以举出例如甲醇、^醇及它们和甲苯的混合溶剂。关于溶剂的使用量，可以根据>^应*#等适当选择。反应根据需要在搅拌下进行。
通式(1)所示的釕氩化物配位化合物，具有通式(2 )、 ( 3 )那样的氨基膦配体，以往无法由具有亚氨基膦类型配体的钌配位化合物以一道工序而得到，而对于该钌氢化物配位化合物，只要^f吏用本发明中记栽的方法，就可以以短工序高效制备，工序的筒化成为可能。
另外，通过还原工序得到的配位化合物也可以在不从反应溶液中离析的情况下用作催化剂。
通过将这样的钌配位化合物用作催化剂，可以以工业上有利的比较低的氢压M应温度、以高收率、高催化效率由酯及内酯制造醇类。另外，在本反应中使用的钌配位化合物，可以在不添加碱的情况下催化反应，所以被还原的酯或内酯即便在碱性弱的情况下也不会发生分解、聚合等不希望的副反应，另外，即便在是光学活性体的情况下，也可以不伴随光学纯度的降低而还原为醇类。
实施例
以下，举出实施例详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
需要说明的是，1H-NMR光镨及31P - NMR光谱的测定使用瓦里安(Varian)公司制的MERCURY plus 300。另外，转化率、选择率、光学纯度的测定通过气相色镨法(GC)及液相色谱法(LC)进行。使用的装置如下所示。
A.转化率、选择率
A-l.转化率、选择率的分析条件A:用于实施例1~5、 8、 11~15、19、 20、 23及比较例1 ~ 4的分析
毛细管；HP-INNOWax注入温度250匸，检测温度250"C
(.l分钟)-10"C/分钟-250C (12分钟)，
A-2.转化率、选择率的分析条件B:用于实施例9、 IO及比较例IO的分析
GC;毛细管RTx-5注入温度250X:,检测温度250n
80*C (IO分钟)-10t:/分钟-270X: (l分钟)A-3.转化率、选择率的分析条件C:用于实施例16、 21的分析GC; 毛细管TC-FFAP注入温度250t:,检测温度250T
80匸-5n/分钟-2201C (2分钟)
B.光学纯度
B-l.光学纯度2-Boo絲丙醇的光学纯度分析
转换成对硝基苯曱酸酯之后再进行分析。HPLC;柱Daicel CHIRALCEL OD-H恒温箱；40"C、洗脱液；己烷2-丙醇=95: 5B-2.光学纯度实施例8及比较例9HPLC;柱Daicel CHIRALCEL OJ-H恒温箱；30匸、^yt液；己烷2-丙醇=98: 2B-3.光学纯度3-M-l-丁醇的光学纯度分析在将Jl&及羟基进行三氟乙酰化之后再进行分析。GC;毛细管P-DEX225
注入温度250"C,检测温度250X: ,
160"C (15分钟) B-4.光学纯度1, 2-丙二醇的光学纯度分析
在将羟基进行了三氟乙it^化之后再进行分析。
GC;毛细管CHIRASIL-DEX-CB 注入温度250r:，检测温度250匸
45匸(15分钟)-10X:/分钟-125X: B-5.光学纯度1, 3-丁二醇的光学纯度分析 GC;毛细管BETA-DEXTM225 注入温度250X:,检测温度250r
1201C (30分钟) (实施例1)钌配位化合物1的合成和使用其的酯还原
NHBoc
NHBoc
丫OMe -^-^ 人，
0 2
将[RuClH( PPh3 )3(1.73mmo1 )和L1 a (1.73mmol )itA到lOOmL 的烧瓶中，进行了氮置换之后，添加四氢呋喃(25mL)而溶解。加热回流 1小时，减压回收大部分四氢呋喃，然后添加己烷(25mL)，过滤分离结尸N、 T/N= 、一/ /1 " 1\
NaBH,
H晶，用己烷、四氲呋喃、乙醚进行清洗。减压干燥，得到钌配位化合物2 (743mg )。
力醒R (300MHz C6D6 ):
5 =— 15. 92(t,J'=27. 2Hz、lH〕、3. 31(m、2H)、3. 9
6 (m、 231) 、 6. 8 8 — 8. 2 0 (m、 3 0 H) 3'P NMR (12 1. 5 MHzC6D6〉
S=59. 9 (d,J-22Hz)
在氮气气流下，使钌配位化合物2 (0.2mmo1)悬浮于甲苯(20mL) 中，添加硼氢化钠(5.4mmo1)的乙醇(20mL)溶液，加热回流l小时。 空气冷却，减压浓缩之后，添加甲苯(20mL)，搅拌30分钟，用硅藻土过 滤。硅藻土用甲苯(20mL)清洗。在减压下，回收大部分的甲苯，添加己 烷(20mL)，过滤分离已析出的结晶。用己烷清洗结晶，得到钌配位化合 物l(80mg)。才艮据通过iHNMR测定的钌上的氢化物的面积比，异构体 比为4: 3。
钌上的氢化物的信号如下所示。
力匪R (300MHz C6D6 ): 主异构体；8-15.13 (dd， J=21.9Hz， 25.8Hz) 副异构体；8-14.30 (t， J=26.1Hz) 另外，^PNMR的信号如下所示。
31PNMR (121.5MHz C6D6 )
主异构体；S66.4 (d， J=32Hz)， 64.7 (d， J=32Hz)
副异构体；8 65.4 (s)
将如此制备的钌配位化合物1 (0.0181mmol)放入到装有搅拌子的 lOOmL高压釜中，进行了氮置换之后，添加L-Boc-丙氨酸曱酯(3.16mmol) 的四氢呋喃(1.4mL)溶液，以氢压5MPa、 80"C进行16.0小时的氢化。 用气相色谱法分析反应液，其结果，以转化率68.0%、选择率97.4%生成 了 2-Boc-氛基丙醇。(实施例2 )苯甲酸曱酯的氬化
H
H
h Ph
H，
OH
向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加苯甲酸曱酯(7.99mmol)、 钌配位化合物l (0.004mmol)、四氢呋喃(6mL)，以氢压5MPa、 80*€进 行15.5小时的氢化。用气相色谱法分析反应液，其结果，以转化率96.2%、 选择率86.7%生成了节醇。
(实施例3 ) L-Boc-丙氨酸甲酯的氢化
yHBoc
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯 (2.46mmo1)、钌配位化合物1 (0.005mmo1)、四氢呋喃(lmL )，以氢压 5MPa、 80"C进行15.5小时的氬化。用气相色镨法分析反应液，其结果， 以转化率38.0%、选择率95.3%生成了 2-Boc-氨基丙醇。得到的醇的光学 纯度为98.8%ee。
(实施例4 ) L-Boc-丙氨酸甲酯的氲化
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯 (2.46mmol)、钌配位化合物1 (0.005mmol )、四氢呋喃(lmL)，以氲压 5MPa、 100n进行16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结果， 以转化率51.9%、选择率89.7%生成了 2-Boc-氛基丙醇。
(实施例5) L-Boc-丙氨酸曱酯的氢化
NHBoc
o
c酸甲酯 (2.46mmol)、钌配位化合物1 (0.005mmol)、四氢呋喃(lmL),以氢压 5!ViPa、 120C进行了 8.0小时的氲化。用气相色镨法分析^jl液，其结果， 以转化率77.7%、选择率93.4%生成了 2-Boc-JL^丙醇。得到的醇的光学 纯度为98.2%ee。(实施例6) L-Boc-丙氨酸曱酯的氢化向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯(5mmo1)、 钌配位化合物l (0.025mmo1)、四氢呋喃(2mL)，以氢压5MPa、 80"C进 行16小时的氢化。用20mL的乙醚稀释反应溶液，通过10g的>^。对用 乙醚清洗M而得到的溶液进行减压浓缩。用皿柱色语法(硅胶15g、 己烷/乙酸乙酯=2/1~1/1)对残渣进行精制。得到98.4%ee的2-Boc-#J^ 丙醇(739mg)。(实施例7) L-Boc-丙氨酸曱酯的氢化向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸曱酯(5mmo1)、 钌配位化合物1 (0.025mmo1)、四氢呋喃(2mL),以氢压5MPa、 100"C 进行16小时的氢化。用20mL的乙醚稀释反应溶液，通过10g的硅胶。对 用乙醚清洗^而得到的溶液进行减压浓缩。用M柱色镨法(珪胶15g、 己烷/乙酸乙酯=2/1~1/1)对残渣进行精制。得到98.0%ee的2-Boc-M 丙醇(719mg)。(实施例8 ) ( S ) -2-甲基-3-苯基丙酸曱酯的氲化hiCO，Me向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加78.4%ee的(S ) -2-甲基-3-苯基丙酸曱酯(5mmo1 )、钌配位化合物1 (O.Olmmol )、四氢呋喃(2mL )， 以氢压5MPa、 80X:进行16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结 果，以转化率99.0%、选择率98.6%得到(S) -2-甲基-3-苯基丙醇。得到的醇的光学纯度为77.9%ee。
(实施例9) (R) -3-氨基丁酸甲酯的氩化
N、 ？/N
NH2 O
P A P
Phi \D J^'PK
OMeH。
向带有搅拌机的lOOmL高压釜中，放入钌配位化合物1 (0.333mmo1)，进行氮置换。向其中添加四氢呋喃(40mL )和99%ee以 上的(R) -3-氨基丁酸甲酯(lOOmmol)，以氢压3.5~5MPa、 80"C进行 14小时的氢化。将反应液浓缩，蒸馏得到的残渣，得到(R)-3-氨基丁醇 (7.39g;沸点84 ~ 86匸/14Torr )。得到的醇的光学纯度为99%ee以上。
(实施例10) 3-二甲氨基丙酸甲酯的氢化
o
N、 * zN-
々、—
、OMeH。
、OH
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加3-二甲氨基丙酸甲酯 (5mmo1)、钌配位化合物1(0.05mmo1)、四氢呋喃(2mL)，以氢压5MPa、 80X:进行16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结果，以转化率 100%、选择率97.5%得到3-二甲氨基丙醇。
(实施例11) 2-苯并[c吹喃酮的氢化
N、〉 P " P
BH3H。向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加2-苯并[c吹喃酮(5mmo1 )、 钌配位化合物1 (0.025mmo1)、四氢呋喃(2mL)，以氢压5MPa、 100匸 进行16小时的氢化。用气相色谱法分析反应液，其结果，以转化率66%、 选择率99。/。以上得到l， 2-苯二甲醇。
(实施例12)烟酸甲酯的氢化
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加烟酸曱酯(8mmo1)、钌配 位化合物1 (0.008mmo1 )、四氢呋喃(3.2mL)，以氢压5MPa、 80"C进行 16小时的氢化。用气相色i普法分析反应液，其结果，以转化率42%、选择 率99%以上得到3-吡啶曱醇。
(实施例13 )苯甲酸节酯的氢化
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加苯甲酸苄酯(8mmo1)、钌 配位化合物l (0.008mmo1 )、四氢呋喃(3.2mL)，以氢压5MPa、 80C进 行16小时的氢化。用气相色镨法分析>^应液，其结果，以转化率23%、 选捧率98%得到节醇。
(实施例14 ) 2-呋喃羧酸甲酯的氢化向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加2-呋喃羧酸曱酯(8mmo1 )、 钌配位化合物l (0.016mmo1)、四氢呋喃(3.2mL)，以氢压5MPa、 80"C 进行16小时的氩化。用气相色镨法务析反应液，其结果，以转化率33%、 选捧率99%以上得到糠醇。
(实施例15)琥珀酸二曱酯的氢化
MeO'
OMe
H/W\H
P " P、 /I ' Ph'Ph
BH3
Ph、
'Ph
HO'
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加琥珀酸二曱酯(8mmo1)、 钌配位化合物l (0.016mmo1)、四氢呋喃(3.2mL)，以氢压5MPa、 80*C 进行16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结果，以转化率50%、 选择率71%得到1.4-丁二醇。
(实施例16) (R) -2-羟基丙酸曱酯的氢化
OH
、C02Me
P A R《 pKPh ^HgPhPh
OH
,OH
向带有搅拌机的lOOmL高压釜中，添加钌配位化合物1 ((U25mmo1),进行氮置换。向其中添加四氢呋喃(40mL)和99.3%ee 的(R) -2-羟基丙酸甲酯(25mmol)，以氢压4.6 5MPa、 80匸进行5小 时的氢化。用气相色谱法分析反应液，其结果，以转化率98.6%、选择率 98.4%得到(R)-l, 2-丙二醇。得到的醇的光学纯度为96.6%ee。
(实施例17)钌配位化合物3的合成Ph、 ,Ph Ph、 ,Ph
H [RUCIH(PPh3)3] H？ 「 HNaBH4 H， 厂H
Ph2P NvPh -^ 「'火'，——^ 「"火；，
k々V
Ph2Ph2 Ph2 n\ Ph2
BH3
L3a 4 3
将[RuClH( PPh3 )3(1.22mmol )和L3a (2.44mmol )^UV到lOOmL 的烧瓶中，进行了氮置换之后，添加甲苯(15mL)而溶解。在70匸加热1 小时30分钟之后，用水浴冷却30分钟，在氮气气氛下过滤分离已析出的 结晶，用乙醚清洗。减压干燥，得到钌配位化合物4 (790mg)。才艮据通过 iHNMR测定的钌上的氢化物的面积比，异构体比为2: 1。
钌上的氢化物的信号如下所示。
1H匪R (300MHz CD2 Cl2 ): 主异构体；S-19.79 (t， J=28.2Hz) 副异构体；3-19.58 (dd, J=24.9Hz， 30.0Hz)
31PNMR (121.5MHz CD2C12 ):
主异构体；5 75.48 U, J=24.7Hz)
副异构体；8 77.1 U， J=36.2Hz), 73.2 (d， J=36.2Hz)
在氮气气流下，使钌配位化合物4 (0.7mmol)悬浮于曱苯(15mL) 中，添加硼氢化钠(ll.lmmol)的乙醇(15mL)溶液，在70"C加热15分 钟，然后室温下搅拌l小时。空气冷却，减压浓缩之后，添加甲苯(30mL)， 搅拌20分钟，用硅藻土过滤。用曱苯(10mL)清洗硅藻土。减压下，回 收大部分的甲苯，添加己烷(10mL)，过滤分离已析出的结晶。用乙醚清 洗结晶，得到钌配位化合物3 (3卯mg)。
'H NMR (3 0 0MHzCD2C12):
5= —15.70(t,J'=26. 7Hz、lH)、一1.8(br、4II)、2' 2 5 (m、 2H) 、 2. 3 9 (m、 2 H〉 、 2. 6 5 (m、 2 H) 、 2. 9 2 (m、 2H )、3. 86 (t,J=12. 3Hz、 2H)、 4. 16 — 4. 52 (m、 4H) 、 6, 8 7 — 7. 5 0 (m、 3 0 H)
3IP詣R (121, 5MHzC&Cl": 5= 77.4(实施例18 )钌配位化合物3的合成
Ph、 /Ph Ph\ /Ph fj CI卩 NaBH4 H、^ H
Ph2P Nvph-^ r火，——^r實，
Ph2 "Ph2 Ph2 7 Ph2
BH3
L4a 5 3
将[RuCl2 (PPh3 ) 3 ] (0.75mmol)和L4 a (1.58mmol) ;^到lOOmL 的烧瓶中，进行了氮置换之后，添加曱苯(5mL)而溶解。在80t:加热40 分钟之后，冷却至室温，在氮气气氛下过滤分离已析出的结晶，用甲苯、 乙醚清洗。减压干燥，得到钌配位化合物5 (450mg)。
■H NMH (3 0 0MHzC￡DS):
S=2. 50 (m、 4 H) 、 4. 72 (m、 4 H) 、 6, 90 — 7. 10 (m、 22 H) 、 7. 4 8 — 7. 5 4 (m、 8 H) 、 9. 22 (S, 2 H) "P NMR (12 1.. 5MHzC6D5): S=5 5.9
在氮气气流下，使钌配位化合物5 (0.12mmo1)溶于曱苯(4mL), 添加硼氢化钠(1.3mmo1)的乙醇(4mL)溶液，在80匸加热1小时、随 后添加硼氢化钠(1.3mmo1)，在80"C加热l小时，进而，添加硼氲化钠 (1.3mmo1),在80C搅拌10分钟，随后在室温下搅拌30分钟。空气冷却， 减压浓缩之后，添加甲苯(10mL)，搅拌30分钟，用硅藻土过滤。减压下， 回收大部分的甲苯，添加庚烷(3mL )，在氮气气氛下过滤分离已析出的结 晶。用庚烷清洗结晶，得到钌配位化合物3 (20mg)。
NMR (3 0 0MHzCD2CI2): 3=— 15. 70 (t, J-26. 7Hz、 1H) 、 — 1. 8 (br、 4H〗、2,
25 (m、 2H) 、 2. 39 (m、 2 H) 、 2. 65 (m、 2 H) 、 2. 92 (m、 211 )、3. 86 "' 3Hz、 2H) 、 4. 16 — 4' 52 (m、 4H) 、 6.
8 7 7 . 5 0 (m、 3 0 H)
31 P麵R (12 1. 5 MHzCD^ClJ : 5= 77.4
(实施例19)苯曱酸甲酯的氢化向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加苯曱酸曱酯(8mmo1)、钌 配位化合物3 (0.008mmol )、四氲呋喃(4mL)，以氢压5MPa、 80"C进行 16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结果，以转化率100%、选 择率99.1%得到节醇。
(实施例20 ) L-Boc-丙氨酸甲酯的氢化
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯 (5mmo1 )、钌配位化合物3( O.Olmmol )、四氢呋喃(2mL )，以氢压5MPa、 80匸进行16小时的氲化。用气相色镨法分析反应液，其结果，以转化率 77.9%、选择率80.3%生成了 2-Boc-氨基丙醇。得到的醇的光学纯度为 99.3%ee。
(实施例21) (R) -3-羟基丁酸甲酯的氢化
向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加98.9。/oee的(R) -3-羟基丁 酸甲酯(5mmo1)、钌配位化合物3 (0.05mmo1)、四氢吹喃(2mL)，以氢压5MPa、 80X:进行16小时的氢化。用气相色i瞽法分析反应液，其结果， 以转化率57.8%、选择率95.0%得到(R)-l， 3-丁二醇。得到的醇的光学 纯度为98.—/。ee。 '
(实施例22 )钌配位化合物6的合成
将RuCl2 (PPh3 ) 3(0.93mmol)和L6a (1.86mmol) it/V lOOmL 的烧瓶中，进行了氮置换之后，添加甲苯(10mL)而溶解。在IOO"C加热 l小时30分钟之后，减压下，回收大部分的甲苯，添加己烷(6mL)，在 氮气气氛下过滤分离已析出的结晶。减压干燥，得到钌配位化合物7 (578mg )。
詣R (12 1. 5MHzC6DS): 5 5 3. 5
在氮气气流下，使钌配位化合物7 (0.81mmol)溶于甲苯(9mL) 中，添加硼氢化钠(12.2mmoU的乙醇(9mL)溶液，在70"C加热30分 钟，随后在室温下搅拌30分钟。空气冷却，减压浓缩之后，添加甲苯 (18mL)，搅拌20分钟，用珪藻土过滤。用甲苯(2mL)清洗珪藻土。减 压下，回收大部分的曱苯，添加己烷(4mL),在氮气气氛下过滤分离已析 出的结晶。用乙醚清洗结晶，得到釕配位化合物6 (348mg)。
'H NMR (3 0 0MHzC6D6):
S= — 15. 26 (dd,J=23. 4Hz、J=26. 7Hz、 1H)、一1. 1 (
b r 、 4 H) 、 1 . 0 2 — 1. 11 (m、工H) 、 1 . 28 — 1. 63 (m、 7 H) 、 2 .12 — 2- 55 (m、 6H) 、 2, 98—3. 14 (m、 3 H) 、 3. 43—3. 51 (m、 1 H〉 、 4. 41 (br、 1 H) 、 4. 88—4. 99 (m、 1 H) 、 6. 88 —
7. 17 (m、 12 11〕 、 7. 3 2— 7. 3 9 (m、 2 H) 、 7. 4 6 — 7. 5 2 (m、
2H) 、 7. 60 — 7. 70 (m、 4 H)
"P NMR (121. 5MHzC6DS):
S=74- 5 (d、 5Hz)、 79. 7 (d、 J = 34- 5 Hz)
(实施例23 ) L-Boc-丙氨酸甲酯的氢化
39
[RuCI2(PPh3)3
->
6a
NaBH4
2
h
pp
、x
H二 k
pp向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯(5mmo1 )、钌配位化合物6( 0.05mmo1 )、四氢吹喃(2mL )，以氢压5MPa、80"C进行16小时的氢化。用气相色谱法分析反应液，其结果，以转化率99.8%、选择率98.3%生成了 2-Boc-氨基丙醇。得到的醇的光学纯度为98.6%ee。
(比较例1)使用了二氯化钌配位化合物8且未添加碱的条件下的L-Boc-丙氨酸甲酯的氬化
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸甲酯(5.0mmo1)、 二氯化钌配位化合物8 (0.05mmo1 )、四氢呋喃(2mL),以氢压5MPa、 80"C进行18.0小时的氢化，用气相色镨法分析反应，无法确认有醇，原料的酯有残留。
(比较例2)使用二氯化钌配位化合物8且未添加碱的条件下的L-Boc-丙氨酸甲酯的氬化向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸曱酯(5.0mmol)、甲醇钠(5mmo1)、 二氯化钌配位化合物8 (0.05mmo1)、四氢吹喃(2mL ),以'氢压5MPa、 80C进行18.0小时的氢化。'用5mL的甲醇和20mL的乙醚稀释反应溶液，用10.0g的>^进行精制(乙敏曱醇=10/1)。得到消旋体的4-甲基- 2-P恶唑垸酮(356mg)。
(比较例3 )使用二氯化釕配位化合物8且未添加碱的条件下的(S )-2-曱基-3-^^丙酸甲酯的氢化，
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加78.4%ee的(S ) -2-曱基-3-苯基丙酸曱酯(5mmo1)、 二氯化钌配位化合物8 (0.05mmo1)、四氢呋喃(2mL),以氢压5MPa、 80匸进行16小时的氢化，用气相色谱法分析反应，无法确认有醇，原料的酯有残留。
(比较例4 )使用二氯化钌配位化合物8且添加了碱的条件下的(S )-2-甲基-3-苯基丙酸曱酯的氬化
R< 〕
p ii p
Ph2 uPh2 8a八aNaOMe, H2
18.4% ee
向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加78.4%ee的(S ) -2-曱基-3-苯基-丙酸甲酯(5mmo1)、 二氯化钌配位化合物8 ( 0.05mmol )、甲醇钠(5mmo1)、四氢呋喃(2mL)，以氢压5MPa、 80"C进行16小时的氩化。用20mL的乙醚稀释反应溶液，通过8.9g的硅胶。对用乙醚清洗珪胶而得到的溶液进行减压浓缩。用M柱色镨法(■ 13.4g、己烷/乙酸乙酯=8/1)对残渣进行精制。得到18.4。/oee的(S) -2-甲基-3-苯基丙醇(645mg)。200910168724.
(比较例5 )添加碱而进行的L-Boc-丙氨酸曱酯的氢化
入一OMe
O
N、 Ru
P A P
bhl3
o
HN
O
NaOMe, 4
向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加L-Boc-丙氨酸曱酯 (5mmo1)、甲醇钠(5mmo1)、钌配位化合物1 (0.025mmol )、四氢呋喃 (2mL )，以氢压5MPa、100n进行16小时的氢化。用5mL的甲醇和20mL 的乙醚稀释>^应溶液，通过10.0g的硅胶。对用乙醚清洗硅胶而得到的溶 液进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(珪胶15.0g、己烷/乙酸乙酯=1/2)对 残渣进行精制。得到消旋体的4-甲基-2-噁唑烷酮(322mg)。
(比较例6)添加碱而进行的(S) -2-甲基-3-苯基丙酸曱酯的氢化
NaOMe, 4
向装有搅拌子的100mL高压釜中，添加78.4%ee的(S) -2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(5mmo1 )、甲醇钠(lmmol )、钌配位化合物1 (O.Olmmol )、 四氢呋喃(2mL)，以氢压5MPa、 80"C进行16小时的氲化。用20mL的 乙醚稀释反应溶液，通过8.9g的珪胶。对用乙醚清洗硅胶而得到的溶液进 行减压浓缩。用珪胶柱色镨法(硅胶13.4g、己烷/乙酸乙酯=8/1)对残渣 进行精制。得到1。/oee的(S) -2-甲基-3-苯基丙醇(657mg)。
添加碱而进行的(R) -3-絲丁酸曱酯的氬化
42<formula>formula see original document page 43</formula>向装有搅拌子的lOOmL高压釜中，添加3-氨基丁酸甲酯(5mmo1 )、 曱醇钠(lmmol)、钌配位化合物l (0.05mmol)、四氢呋喃(2mL)，以氢 压5MPa、 80C进行16小时的氢化。用气相色镨法分析反应液，其结果， 反应产生复杂的混合物，原料消失，但未生成目标醇。
权利要求
1.一种醇类的制造方法，以下述通式(1)所示的钌配位化合物作为催化剂，在不添加碱化合物的情况下，对酯或内酯进行氢还原而生成对应的醇类，RuH(X)(L1)(L2)n(1)式中，X表示1价阴离子性配体，L1表示具有至少一个配位性膦基和至少一个配位性氨基的4齿配体或者具有一个配位性膦基和一个配位性氨基的2齿氨基膦配体，L2表示具有一个配位性膦基和一个配位性氨基的2齿氨基膦配体，其中，在L1为4齿配体的情况下，n＝0，在L1为2齿氨基膦配体的情况下，n＝1。
2. 根据权利要求l所述的制造方法，其特征在于， 通式(1)所示的配位化合物中的X是BH4。
3. 根据权利要求1或者2所述的制造方法，其特征在于，通式(1 )所示的配位化合物中，L1所示的4齿配体，是剩余的2齿 中的 一个以配位性磷原子进行配位且一个以配位性氮原子进行配位的配 体。
4. 根据权利要求3所述的制造方法，其特征在于，通式(1)所示的配位化合物的L1为下述通式(2 )所示的4齿配体，<formula>formula see original document page 2</formula>式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5及R6可以相同或不同，表示氬原子、 可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有舉^代基的芳 基或可以具有取代基的环烷基，R1彼此、R1与R2或R3或R4 、 R3与R4 、 或者R5与R6可以相互键:合形成环，Q1及Q2可以相同或不同，表示可 以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基或键合位。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于， 通式(1)所示的配位化合物的L1及L2,是相同或不同的下述通式 (3)所示的2齿氨基膦配体，式中，R7、 R8、 R9、 R"及R11可以相同或不同，表示氢原子、可以 具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取^R^基的芳烷基或 可以具有取^基的环烷基，R7与R8或R9、 R8与R9、或者R1()与R11 可以相互键合形成环，Q3表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取 代基的亚烷基或键合位。
6.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于， 使用将如下通式(6)所示的、具有下迷通式(4)或(5)所示的4 齿配体的钌配位化合物还原而得的配位化合物，一Q5r1.R19q6、i:r18一 q:人 p p'R19A21 W1 (5)r16 r16 (4)式中，R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20及R21可 以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取^m的 芳基、可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的环烷基，R12彼此、 R12与R13或R14、 R13与R14、 R15与R16、 R17彼此、R19与R17或 R18、或者R2。与R21可以相互鍵合形成环，Q4、 Q5、 Q6及Q7可以相 同或不同，表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取代基的亚烷基 或键合位；[Ru(X"k (X2), (Y"m (Y"o (L1，)(Z)q (6) 式中，X1及X2相互独立g示1价阴离子性配体，Y1及Y2相互独 立地表示中性的单齿配体，Z表示未与金属配位的l价阴离子，L1'表示 通式(4 )或通式(5 )所示的4齿配体，其中，k、 1、 m、 o是满足0 < k+l+m+o <2的0~2的自然数，当k+l=2时，q=0，当k+l=l时，q=l，当k+l=0 时，q=2。
7.根据权利要求5所述的制造方法，其特征在于，使用将如下所示的通式(6，)所示的、具有下述通式(7a)或(7b) 所示的2齿氨基膦配体的钌配位化合物还原而得的配位化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>(7b)式中，R22、 R23、 R24、 R25、 R10°、 R101、 R1。2、 R103、 R1。4及 R"s可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取 代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基或可以具有取代基的环烷基，R22 与R23、 R24与R25、或者R1。4与R1。5可以相互键合形成环，Q7a及QW 表示可以具有取代基的二价亚芳基、可以具有取4^基的亚烷基或键合位； [Ru(X3 )k, (X4 ),, (Y3 )m, (Y4 )o' (L1'' )(L2'')(Z，)q. ( 6，)式中，X3及X4相互独立地表示l价阴离子性配体，Y3及Y4相互独 立地表示中性的单齿配体，Z，表示未与金属配位的1价阴离子，L"'及L" 可以相同或不同，表示通式(7a)或(7b)所示的2齿氨基膦配体，其中， k，、 1，、 m，、 o'为满足(Xk，+l，+m，+o， <2的0~2的自然数，当k，+l，=2 时，q，=0，当k，+l，=l时，q，=l,当k，+1^0时，q，=2。
8. 根据权利要求1~7中任意一项所述的制造方法，其特征在于， 在不将已制备的配位化合物从反应溶液中离析的情况下，将其用作催化剂。
9. 根据权利要求1~8中任意一项所述的制造方法，其特征在于， 酯或内酯是光学活性体，得到的醇类的光学纯度保持被氢还原的酯或内酯的光学纯度的90%以上的数值。
全文摘要
本发明提供一种利用酯或内酯类的氢还原制造醇类的方法，该方法在比较温和的条件下以高收率且高催化效率由酯或内酯制造醇类，以下述通式(1)所示的钌配位化合物作为催化剂，在不添加碱化合物的情况下，对酯或内酯进行氢还原而生成对应的醇类。RuH(X)(L¹)(L²)_n (1)；(式中，X表示1价阴离子性配体，L¹表示具有至少一个配位性膦基和至少一个配位性氨基的4齿配体或者具有一个配位性膦基和一个配位性氨基的2齿氨基膦配体，L²表示具有一个配位性膦基和一个配位性氨基的2齿氨基膦配体。其中，在L¹为4齿配体的情况下，n＝0，在L¹为2齿配体的情况下，n＝1。)
文档编号C07C269/06GK101671218SQ20091016872
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月7日 优先权日2008年9月9日
发明者小形理, 栗山亘, 猪野恭规 申请人:高砂香料工业株式会社