专利名称：：一种木香烃内酯衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药学领域，提供了一种木香烃内酯衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用于抑制TNFa、IL-ie、iNOS或NF-KB的木香烃内酯衍生物及其医药用途。
背景技术：
：肿瘤坏死因子a(TNFa)是一种主要由单核-吞噬细胞产生的单核因子，具有广泛的生物学活性，如杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长，提高嗜中性粒细胞的噬菌作用等。白细胞介素-IP(IL-IP),是由单核巨噬细胞和树枝状细胞分泌的细胞因子，具有调节免疫和炎症反应的作用。核因子kB(NF-kB)是一种重要的多功能核转录因子，参与许多基因特别是炎症反应相关基因的表达及调控，而且能够调控由TNFa、IL-l卩等细胞因子所介导的炎症反应。诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)由内毒素或细胞因子(如TNFa)诱导产生，可催化一氧化氮的生成，而一氧化氮是一种非常重要的多效性分子。TNFa、IL-1P、NF-kB、和iNOS在生理和病理过程中均起着很重要的作用，很多疾病如自身免疫性疾病、肿瘤、动脉硬化症、糖尿病等都与这些细胞因子的表达或活性有关，而且往往是多个细胞因子共同作用的结果(OgataH,HibiT.等，"es.2003;9(14):1107—13;TaylorPC.等，O/rr尸力si7Z7"es.2003;9(14):1095-106;FanC.等，/.#。丄ifed.77,577-592;以及Alcaraz等，C釘eM尸力a濯ceu"ca7"ew'肌2002:8,215.)。因此，有必要继续开发安全有效的细胞因子抑制剂。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种木香烃内酯衍生物及其医药用途，以解决现有技术的缺陷。本发明提供了如结构式(I)所示的木香烃内酯衍生物，或该化合物药学上可接受的盐或异构体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，X为CH2，Y为N线、0C0NR!R2、SR,或0R3;或者X为C(O)，Y为NR,R2、OR,或SR"其中，R,和R2分别为氢、烷基、环垸基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；或者R,和R2连接起来组成饱和或不饱和的3-8元环，所述的3-8元环上连接有取代基RZ、0R2，、NR2，R3，、SR2，、C(0)R2，、C02R2，或C(0)NR2，R3，;其中，IV为烷基、环垸基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；R2'和R:/分别为氢、垸基、环垸基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；其中，R3为烷基、环烷基、杂环垸基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；Z为单键或氧。在本发明的一种优选方式中，所述的Y为NRJ2或0C0RiR2。更优选的，所述的Z为单键；或者，所述的R,和R2分别为氢，烷基或者芳基；或者，所述的NR!R2为吗啉基或哌啶基。在本发明的另一种优选方式中，所述的X为C(O)。更优选的，所述的X为C(O)，Y为0Ri，其中Ri为H或烷基。进一步优选的，所述的Z为单键。在本发明的另一种优选方式中，所述的X为CH2。更优选的，所述的X为CH2，Y为0R3，其中R3为垸基。进一步优选的，所述的Z为单键。在本发明的另一种优选方式中，所述的Z为单键。更优选的，所述的Y为NR^或0C0R,R2。进一步优选的，所述的R,和R2分别为氢，烷基或者芳基；或者，所述的NR凡为吗啉基或哌啶基。在本发明的另一种优选方式中，所述的化合物具有如下结构式(II)所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>0(II);其中，X、Y和Z的定义和前述中的相同。表1列举了本发明的一些化合物名称及其结构式,表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如本文所用，所述的"烷基"，除非另有说明，指的是含有1-20个碳原子(优选的为1-10个碳原子)的直链或支链垸烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。如本文所用，所述的"烯基"指的是含有l个或多个碳碳双键的直链或支链烯烃。所述的"炔基"指的是含有l个或多个碳碳三键的直链或支链炔烃。除非另有说明，"烯基"和"炔基"包含有2-20个碳原子(优选的为2-10个碳原子)。如本文所用，所述的"环烷基"，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，"环烷基"包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。如本文所用，所述的"杂环垸基"指的是含有2-12个碳原子并且至少含N，0，S中一个杂原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。如本文所用，所述的"芳基"，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有卜4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。如本文所用，所述的"芳杂环"，指的是5-8个原子的单环芳烃，8-12个原子的双环芳烃，11-14个原子的三环芳烃，并且含有l个或多个杂原子(例如N，0，S)。"芳杂环"包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，刚哚基，噻唑基。其中，烷基、烯基、炔基、环垸基、杂环垸基、芳基、芳杂环均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有0-6个包括卤素、氧、硫、氮在内的杂原子的基团取代。烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳杂环上的取代基包括烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环垸基，烷氧基，芳氧基，芳基，芳杂环，芳杂氧基，氨基，垸基取代胺基，二烷基取代胺基，芳胺，二芳基取代胺基，羟基，卤素，巯基，烷基取代巯基，芳基取代巯基，烷磺酰基，芳磺酰基，酰胺基，胺甲酰基，脒基，胍基，脲基，氰基，硝基，酰基，酰氧基，羧基，酯基。烷基上可能的取代包括烷基除外的所有上述取代基。本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠，钾，钙，镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。例如，下面结构式(n)所表示的化合物便是本发明所提供的化合物的具有立体化学性质的异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本发明的木香烃内酯衍生物可以通过现有技术中公知的化学合成技术合成，下面列举一种合成路线(11)。反应式1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反应式1中，原料木香烃内酯的醛(Costunolidealdehyde)和氯的衍生物按照文献MaciasF.A.等，r"ra.，2004,60，8477-8488所描述的方法制备。这些化合物通过还原胺化转化成胺类化合物或取代反应转化为醚(硫醚)类化合物。在其它的例子中，木香烃内酯醛可以制备成羧酸，酰胺或者酯。如反应式2中，醛很容易氧化成羧酸，羧酸与胺(R,R2NH)通过縮合试剂二氯亚砜(S0Cl2)或碳二亚胺(carbodiimide)反应得到酰胺。反应式3中，木香烃内酯醇同样可以通过文献(MaciasF.A.等，T"ra.,2004,60，8477-8488.)所公开的方法制备。它们可以与氯甲酸对硝基苯酚酯(P-nitrophenylchloroformate)和胺类化合物(NRD或异腈酸酯(RNCO)反应生成氨基甲酸酯类化合物。反应式2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>反应式3:上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，6b/zAre力e/7wVeOr卵/ic7ya/7s/or迈atio/s1，VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,尸rotec"Ve6!ro";si/7ftr卵/ic5y"^es_/s，3rdEd.,JohnWileyandSons(1999);L.FieserandM.Fieser，尸j'esera/c/尸iesesje財e;z^/or6^卵/7J'c5yM/esj's1，JohnWileyandSons(1994);andLPaquette，ed.，f/7cycJo/eo^.aof/Peage/^s/"orOr^377j'c5y刀t/esis，JohnWileyandSons(1995)中都有公开。本发明所公开的木香烃内酯衍生物可以有效的抑制TNFa、IL-13和iN0S的表达和抑制NF-的活性。因此，本发明的木香烃内酯衍生物可作为TNFa、IL-IP或iN0S表达的抑制剂，也可以作为NF-kB活性的抑制剂，上述抑制剂可作为预防和治疗与TNFa、IL-IP和iN0S的表达以及与NF-kB活性有关的疾病的药物，这些疾病包括自身免疫性疾病、肿瘤、动脉硬化病等。其中，自身免疫性疾病包括但不限于风湿性关节炎、骨关节炎、免疫性肠炎、银屑病、多发性硬化症、脓毒血症或糖尿病等；肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、胃肠癌、乳腺癌等。本发明还提供一种药物组合物，含有治疗有效量的本发明所述的木香烃内酯衍生物，以及余量的药学上可接受的载体。治疗有效量(即可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。治疗有效量的本发明的组合物介于0.001-500mg/kg体重/天之间。任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量，其中较低剂量介于0.OOlmg/kg体重/天和499.999mg/kg体重/天之间，较高剂量介于0.002mg/kg体重/天和500rng/kg体重/天之间。所述的"治疗有效量"可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的"治疗有效量"和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。本发明的活性化合物或其组合物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体如无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。本发明所公开的木香烃内酯化合物可以通过体外实验(如抑制TNFa、IL-1e或iNOS的表达，或抑制NF-kB的活性)进行初步筛选，对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如，通过给予实验动物(如具有自身免疫性疾病、肿瘤或动脉硬化症的小鼠)一定剂量的本发明的化合物，评价其所具有的治疗效果，并且根据上述结果，可以评价其适合的剂量和给药方式。本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建议的条件。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。实施例1(3aR，6Z，IOE，llaR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3,3a,4，5,8，9,lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-羧酸的合成木香烃内酯醛(lmmol)溶解在卜BuOH(30mL)和2-甲基-2-丁烯(7raL)中，向其中滴加NaC102(10mmol)和NaH2P04(7.4mmol)溶解于9mLH20的缓冲溶液，然后室温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，加水，并用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓縮，即得。醒R(CDC13,300MHz):6.862(t，/=9.0Hz，1H),6.180(d，/=3.3Hz，1H)5.458(d，/=3.3Hz,1H)，5.118(t，/=10,2Hz，1H)，4.627(t,7=9.6Hz,1H)，2.813-2.690(m，lH)，2.420-2.044(m'8H)，1.275(s，3H);MS:263.0(M+1).实施例2(3aR，6Z，IOE，11aR)-N，10-二甲基-3-亚甲基-2-氧代-2，3,3a，4，5,8,9,lla-八氢环十垸[b]呋喃-6-酰胺的合成实施例1所得的化合物酸(0.1mraol)溶解在CH2C12(5mL)中，加入C202C12(0.12mmol)和DMF(催化量)，然后室温下搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂。所得残余物溶解在CH2C12(2mL)中，滴加至甲胺盐酸盐(0.lmniol)和吡啶(0.l腿ol)的CH2C12(5raL)溶液，滴加结束后，继续搅拌30分钟。加水，并用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓縮，得所需产物，收率70%。'H画R(CDC13，300MHz):6.137(t，/=3.3Hz，1H),5.962(t,/=7.2Hz,lH),5.440(d,/=3.3Hz，1H),5.094(d，/=10.5Hz,1H)，4.605(t,/=9.OHz，lH)，2.849(d，/二5.1Hz,3H),2.586-2.412(m,3H)，2.281-2.187(m,2H),2.088-1.894(m，3H),andl,854(s，3H);MS:276.3(M+l).实施例3(3aR,6Z，10E，llaR)-N,N-二乙基-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2，3，3a,4，5，8，9，11a-八氢环十烷[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率65%。不同的是以二乙胺(O.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDC13，300MHz):6.131(t，/=3.3Hz，1H)，5.542(t,/=7.2Hz,1H),5.342(d，/=3.3Hz，1H)，5.266(d,>9.6Hz,1H)，4.621(t，户9.6Hz，1H),3.389(br，4H)，3.177-3.102(m,1H),2.328-1.979(m，8H),3.035-2.973(m,1H),1.594(s，3H)，1.165(t，/=7.2Hz，6H);MS:318.3(M+l).实施例4(3aR，6Z,10E,llaR)-N-丙基-10-甲基3-亚甲基-2-氧代-2,3,3a，4,5，8，9,lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率65%。不同的是以丙胺(O.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDCL，300MHz):6.158(d，/=3.3Hz，1H)，5.955(t，/=7.2Hz，lH)，5.439(d，/=2.7Hz,1H)，5.088(d，/=10.2Hz,1H),4.625(t，/=10.2Hz,1H)，3.304-3.228(m,3H),2.579-2.455(m,3H),2,300-2.202(m，2H)，1,917-1.868(m,3H)，1.590-1.495(m，5H),0.934(t，/=7.2Hz，3H);MS:304.4(M+l).实施例5(3aR,6Z,10E,1laR)-10-甲基-3-亚甲基-6-(哌啶-1-羰基)-3,3a,4,5，8,9-六氢环十垸[b]呋喃-2(1laH)-酮的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率55%。不同的是以哌啶(O.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDC13，300MHz):6.144(d,/二3.3Hz，1H),5.586(t，/=7.2Hz,1H),5.384(d，/二3.3Hz，1H)，5.244(d,/=10.5Hz，1H)，5.628(t'/=10.2Hz,1H),3.517(m,4H)，2.999(m,1H),2.260—1.869(m，8H),1.660—1.504(m,1OH);MS:330.3(M+l).实施例6(3aR,6Z,10E,llaR)-10-甲基-3-亚甲基-6-(吗啡啉-4-羰基)-3,3a，4，5,8，9-六氢环十烷[b]呋喃-2(11aH)-爾的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率58%。不同的是以吗啡啉(O.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDC13,300MHz):6.159(d'/=3.6Hz，1H)，5.591(t,/=8.7Hz，lH)，5.393(d，/=3.3Hz，1H)，4.629(d，/二10.2Hz,1H)，4.629(t,/=10.2Hz,1H),3.644—3.522(m,8H)，2.986(br,1H)，2.273—1.917(m,8H),1.610(s，3H);MS:332.3(M+1).实施例7(3aR,6Z，10E，llaR)-10-甲基3_亚甲基_6-((正丙胺基)-甲基)-3，3a，4，5，8，9-六氢环十烷[b]呋喃-2(11aH)-酮的合成木香烃内酯醛(O.1mmol)和丙胺(O.1mmol)溶解在CH2C12(2mL)中，加入无水NaHC03(0.5mmol)，混合物在室温下搅拌反应3小时，然后加入NaB(02CCH3)3H(1mmol)，反应搅拌过夜，过滤，减压蒸除溶剂，所得残余物以CH2Cl2/CH30H作为洗脱剂，经柱层析分离得所需产物，收率50%。'H固R(CDC13，300MHz):6.166(d，/=3.6Hz,1H)，5.428(d，/=3,3Hz，1H)，5.402(t，力8.4Hz，1H)，5.072(d,/=10.2Hz，1H),4.616(d，/=9.6Hz，1H)，3.254(d，/二13.2Hz,1H)，3.089(d,/=13.2Hz,1H),2.556-2.480(m，4H)，2.388-2.286(m，1H)，2.181-1.899(m,6H),1.550-1.453(m,2H)，1.245(s，3H)，0.926(t,/=7.2Hz'3H);MS:290.3(M+l).实施例8(3aR,6Z,10E,11aR)-10-甲基-3-亚甲基-6-((2-羟基乙胺基)-甲基)-3,3a，4,5,8，9-六氢环十垸[b]呋喃-2(llaH)-酮的合成按照实施例7所述的方法制备化合物，收率60%。不同的是以2-羟基乙胺(O.1mmol)代替了丙胺。'HNMR(CDC13，300MHz):6.179(d,/=2.4Hz，1H)，5.450-5.400(m，2H)，5.063(d，/=10.2Hz,1H)，4.624(d，/二9.6Hz,1H)，3.663(br,2H)，3.309(d，/二13.5Hz，1H)，3.096(d,/=13.5Hz,1H),2.909-2.738(m,6H)，2.197-1.908(m,5H)，0.871(s,3H);MS:292.2(M+l).实施例9(3aR,6Z，10E,llaR)-lO-甲基-3-亚甲基-6-(吗啉基甲基)-3，3a，4,5，8,9-六氢环十烷[b]呋喃-2(11aH)-酮的合成按照实施例7所述的方法制备化合物，收率50%。不同的是以吗啉(0.1mmol)代替了丙胺。NMR(CDC13,300MHz):6.181(d,/=3.6Hz,1H)，5.424(d,>3.0Hz，1H)，5.365(t，/二7.8Hz'1H),5.059(d,/=9.9Hz,1H)，4.632(d，/=9.9Hz，1H),3.680-3.650(m，4H)，3.095(d，7Hz，1H)，2.617(d，/=12.6Hz,1H)，2.392-1.851(m，9H),1.251(s，3H);MS:318.2(M+l).实施例10(3aR，6Z，10E,11aR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-N-(4-氟苄基)-2，3,3a，4,5，8,9，lla-八氢环十垸[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率80%。不同的是以4-氟苄胺(0.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。'H丽R(CDC13，300MHz):7.246-7.201(t，/=8.4Hz，2H)，7.018-6.961(t,/=8.4Hz,2H)，6.175(d，/=3.0Hz，1H),6.030(t，/=7.5Hz，1H)，5.406(d,/=2.7Hz，1H),5.076(d,/二10.5Hz,1H)，4.625(t，/=9.3Hz,1H),4.470(d，/=4.8Hz，2H),2.980-2.426(m，3H)，2,288-1.876(m，6H)，1.876(s,3H);MS:368.1(M-l).实施例11(3aR，6Z，IOE，llaR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-N-(4-苯氧基苯)-2，3，3a，4，5，8，9，lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率80%。不同的是以4-苯氧基苯胺(O.1mraol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDC13，300MHz):7.682(s,1H)，7.522(d,/=7.2Hz,2H)，7.354(d，户7.5Hz，2H),7.300(d，/=8.1Hz，2H)，7.118(t,/=7.5Hz，1H)，7,005(d,/=7.5Hz，2H),6.197(t，/二7.5Hz,1H),6.132(d,/=3.3Hz，1H),5.435(d,/=3.3Hz，1H),5.198(d，/二10.2Hz，1H)，4.652(t，>9.0Hz,1H)，2.650-2.568(m'3H)，2.326-2.294(m，3H)，2.089-2.041(m，3H),1.902(s,3H);MS:430.5(M-l).实施例12(3aR,6Z,IOE，11aR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-N-(2-甲氧基乙基)-2，3，3a，4，5,8，9，lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率70%。不同的是以2-甲氧基乙胺(O.1mmol)代替了甲胺盐酸盐。^NMR(CDC13，300MHz):6.090(d，/=3.6Hz，1H)，5.950(t，/=7.5Hz，1H)，5.373(d，/=3,3Hz,1H)，5.043(t，/二10,2Hz，1H)，4.533(t,/=10.2Hz,1H),3.397-3.373(m，4H)，3.261(s，3H),2.478-2.406(m,3H)，2.216-2.144(m，2H)，2.003-1.894(m，4H)，1.894(s，3H);MS:320.4(M+l).实施例13(3aR,6Z，IOE，11aR)-10-甲基3-亚甲基-2-氧代-N-(3-(N-甲基苯甲酰胺))-2,3,3a,4，5，8，9,lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-酰胺的合成按照实施例2所述的方法制备化合物，收率75%。不同的是以3-氨基N-甲基苯甲酰胺(O.1ramol)代替了甲胺盐酸盐。'HNMR(CDC13，300MHz):7.859(s，1H)，7.698(br,1H),7.396(d，/=7.2Hz,1H)，7,209-7.205(m，1H),6.165(m，1H)，6.077(d,/=3.3Hz,1H)，5.320(d,/=3,3Hz，1H),5.185(d，/二6.9Hz,1H)，4.536(t，/二9.9Hz，1H)，2.960(s，3H)，2.484-1.956(m,9H)，1.815(s，3H)MS:395.5(M+l).实施例14(3aR，6Z,10E,11aR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3，3a,4,5,8,9,lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-羧酸甲酯的合成实施例1所得产物(O.1ramol)溶解在20mL无水乙醇中，加入2raL浓硫酸，加热回流过夜。反应结束后，冷却至室温，加入40niL饱和食盐水，用20mLCHCl3萃取3次，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓縮，经柱层析分离得产物，收率82%。力NMR(CDC13,300MHz):6.714(t，/二7.8Hz，1H),6.176(d，/=3.0Hz，1H)，5.458(d,/:3.0Hz,1H),5.117(d,/=10.2Hz,1H)，4.625(t，/=9.9Hz，1H)，3.747(s，3H),2.760-2.638(m，1H)，2.483-2.025(m，8H)，1.879(s,3H);MS:277,4(M+l).实施例15((3aR，6Z，IOE，llaR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2,3，3a,4，5，8，9，lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-取代)环丙氨基甲酸甲酯的合成木香烃内酯醇(O.1mmol)溶解在5mLCH2C12中，加入对硝基苯酚氯甲酸酯(O.1mmol)和三乙胺(O.1mmol)，搅拌反应2小时，加入环丙胺(0.1隨ol)，继续搅拌过夜。反应结束后，加入5mL水，CH2Cl2萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残余物经柱层析分离得产物，收率38%。'H丽R(CDCU300MHz):6.178(d，/=3.6Hz，1H),5.560-5.512(ra,1H)，5.447(d,/=3.2Hz,1H)，5.076(d，/=6.4Hz，1Hz)，4.839(br,1H)，4.612—4.587(t，/=10.OHz，2H)，4.456(br,1H)，2.578—1.843(m，12H),1.571(m,1H)，0,724(br,2H)，0.504(br,2H);MS:332.2(M+l).实施例16((3aR，6Z,IOE，11aR)-10-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5,8，9，11a-八氢环十垸[b]呋喃-6-取代)苄氨基甲酸甲酯的合成木香烃内酯醇(O.1raniol)溶解在5mL(^2(]12中，加入苄基异氰酸酯(O.1mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(O.1mmol)，三乙胺(O.1mmol)，搅拌过夜。反应结束后，加入5mL水和10mlCH2Cl2，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残余物经柱层析分离得产物，收率70%。'H画R(CDCl3，400MHz):7.347—7.253(m，5H)，6.153(d,/=3.6Hz，1H)，5.557(t，>7.2Hz，1H)，5.411(d,/=2.0Hz，1H),5.070(m，2H),4.643(d，/=12.0，1H),4.611(t，/=7.5Hz，lH)，4.499(d,/=12.OHz，1H),4.364(d,/=6.OHz，lH),2.621-2.571(m，1H)，2.194-1.840(m,11H);MS:382.3(M+l).实施例17((3aR,6Z,10E,llaR)-lO-甲基-3-亚甲基-2-氧代-2，3,3a,4,5，8,9，lla-八氢环十烷[b]呋喃-6-取代)乙氨基甲酸甲酯的合成按照实施例16所述方法制备化合物，不同的是以乙基异氰酸酯(O.lmraol)代替苄基异氰酸酯，收率39%。'HNMR(CDC13，400MHz):6.154(d，/=3.2Hz，1H),5.531(t，/:7.6Hz，1H)，5.424(d,力3.6Hz,1H)，5.057(d，J=10.OHz，1H),4.590(m，2H)，4.433(d，/=12.4Hz，1H),3.203-3.170(m，2H)，2.604-2.542(m,1H),2.360-2.296(m，1H)，2.148-1.821(m，10H),1.118(t，J=7.2Hz，3H);MS:319.9(M+l).实施例18运用体外生物分析方法评价上述化合物在人293HEK细胞中对肿瘤坏死因子a(TNFa)诱导的核因子kB(NF-kB)活化的抑制作用人胚肾293细胞株购自于美国ATCC菌种保藏中心；人胚肾293细胞贴壁生长于含10。/。胎牛血清(FBS)DMEM培养基中，于37。C，5%〔02的饱和湿度培养箱中培养。pNFKB-Luc质粒(购自Clontech公司)和pcDNA3.1(购自Invitrogen公司)通过脂质体共转染293细胞后，用含0.6mg/mlG418的培养基筛选，建立稳定转染的pNFkB-Luc-293细胞株。pNFkB-Luc-293细胞按照3X107孔密度接种于96孔板，用于后续药物活性评价。用DMEM培养基进行3倍梯度稀释上述合成化合物，加入含有上述pNFKB-Luc-293细胞的培养板孔中，各孔化合物终浓度分别为0.1;0.3;1;3;10yM。于37-C，5%0)2的饱和湿度培养箱中孵育15分钟后，加入重组人TNFa蛋白(终浓度10ng/ml)到上述培养板中，诱导培养4小时。雷公藤内酯作为阳性对照药，其终浓度为0.lug/ml。含有10ng/mlTNFa蛋白的培养细胞孔中加入10uLDMEM培养基，作为阴性对照。未加入重组人TNFa蛋白及化合物的空白细胞孔中，加入10ixLDMEM培养基，作为背景对照。裂解细胞后，采用荧光素酶检测试剂盒(美国威斯康星州Promega公司产品)进行实验，于Perkin-ElmerVictorIII多功能读板机检测各培养孔中化学发光强度。用此公式计算试验样品抑制率抑制率(%)=[1-(药物处理-背景对照)/(阴性对照-背景对照)]X100%结果显示，实施例1-17制备的化合物均抑制293细胞中肿瘤坏死因子a(TNFci)诱导的核因子!cB(NF-kB)活化。大部分化合物的半数抑制浓度(IC5。)在O.l-50uM之间，一些化合物的ICm甚至低于O.luM。实施例19运用体外生物分析方法评价上述化合物对TNFa,IL-1e和iNOS基因表达的抑制作用人单个核THP-1细胞株及鼠白血病单个核细胞株(RAW264.7细胞)均购自于美国ATCC菌种保藏中心。细胞培养于含10y。胎牛血清(FBS)的RPMI1640或DMEM培养基中，于37。C，5%0)2的饱和湿度培养箱中培养。每孔100y1密度为5X107ml细胞悬液接种于96孔板，每孔5xl03个细胞用于后续药物活性评价。用DMEM培养基进行3倍梯度稀释上述合成化合物，加入含有培养细胞的培养板孔中，各孔化合物终浓度分别为0.1;0.3;1;3;10iiM。地塞米松作为阳性对照药，其终浓度为10iiM。未加入LPS或IFNy等刺激物及化合物的空白细胞孔中，加入10iiLDMEM培养基，作为背景对照。细胞培养板于37'C，5%0)2的饱和湿度培养箱中孵育15分钟。为了诱导TNFa和IL-1PraRNA的产生，THP-1细胞中加入脂多糖LPS(终浓度lug/ml)诱导1小时。为了诱导iNOSm脂A的产生，RAW264.7细胞中加入脂多糖LPS和鼠重组干扰素y(IFNy)(终浓度为LPSlug/ml和干扰素20ng/ral)共刺激8小时。培养结束后，THP-1细胞于53t:使用含有TNFa或IL-1P目标基因探针的裂解液裂解细胞0.5小时，裂解液供以下检测用。RAW264.7细胞于53。C使用含有iNOS目标基因探针的裂解液裂解细胞0.5小时，裂解液供以下检测用。依照bDNA试剂盒试验指南对上述细胞裂解液进行基因表达分析，来源于人TNFa(GenBankNM—000594)，人IL-l卩(GenBankNM—000576)及鼠iNOS(GenBank丽_010927)的bDNA探针由上海英骏生物技术公司合成(InvitrogenBiotechnologyCompany,Shanghai,China)。分析简述，从上述各孔中吸取100u1裂解液加入试剂盒所附CapturePlate,53°C孵育16到20小时。使用洗漆液洗板后，加入IOOulA即lifier探针，53°C孵育1小时。使用洗涤液洗板后，加入IOOylLabel探针，53'C孵育1小时。最后，使用洗涤液洗板后，加入100反应底物，46°C孵育0.5小时。使用Perkin-ElmerVictorIII多功能读板机检测96孔板各孔化学发光强度。用此公式计算试验样品抑制率抑制率(％)=[1-(药物处理-背景对照)/(刺激物处理-背景对照)]X100%结果显示，化合物l-17均抑制细胞中的TNFa，IL-lp，及iNOSmRNA的表达，一些化合物的半数抑制浓度(IC5。)小于O.1!xM。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种如结构式(I)的木香烃内酯衍生物或其药学上可接受的盐或异构体其中，X为CH2，Y为NR1R2、OCONR1R2、SR1或OR3；或者X为C(O)，Y为NR1R2、OR1或SR1；其中，R1和R2分别为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；或者R1和R2连接起来组成饱和或不饱和的3-8元环，所述的3-8元环上连接有取代基R1’、OR2’、NR2’R3’、SR2’、C(O)R2’、CO2R2’或C(O)NR2’R3’；其中，R1’为烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；R2’和R3’分别为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；其中，R3为烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或芳杂环；Z为单键或氧。2.根据权利要求1所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Y为NR烏或0C0R,R2。3.根据权利要求2所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Z为单键。4.根据权利要求2所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的R,和R2分别为氢，烷基或者芳基。5.根据权利要求2所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的NR^为吗啉基或哌啶基。6.根据权利要求1所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的X为7.根据权利要求6所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的X为C(O)，Y为0R,，其中R,为H或烷基。8.根据权利要求7所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Z为9.根据权利要求1所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的X为10.根据权利要求9所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的X为CH2，Y为0R3，其中R3为烷基。11.根据权利要求10所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Z为单键。12.根据权利要求l所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Z为单键。13.根据权利要求12所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的Y为歸2或0C0R,R2。14.根据权利要求13所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的R,和R2分别为氢，烷基或者芳基。15.根据权利要求13所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，所述的服,R2为吗啉基或哌啶基。16.根据权利要求l所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，该化合物具有如下结构式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II);其中，X、Y和Z的定义和权利要求1中的相同。17.根据权利要求l所述的木香烃内酯衍生物，其特征在于，该化合物为:单键。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>18.权利要求1-17任一项所述木香烃内酯衍生物作为制备TNFci、IL-ip或iN0S表达抑制剂的应用。19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的TNFct、IL-ip或iNOS表达抑制剂可用于预防或治疗自身免疫性疾病、肿瘤或动脉硬化症。20.权利要求l-17任一项所述木香烃内酯衍生物作为制备NF-)cB活性抑制剂的应用。21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的NF-kB活性抑制剂可用于预防或治疗自身免疫性疾病、肿瘤或动脉硬化症。22.—种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-17任一项所述木香烃内酯衍生物，以及余量的药学上可接受的载体。全文摘要本发明提供了一种如结构式(I)的化合物，该化合物可用于抑制TNFα、IL-1β、iNOS的表达或抑制NF-κB的活性，从而可用于预防或治疗与TNFα、IL-1β、iNOS高表达或NF-κB高活性有关的疾病，如自身免疫性疾病、肿瘤或动脉硬化症等。文档编号A61P9/10GK101125836SQ20061003009公开日2008年2月20日申请日期2006年8月15日优先权日2006年8月15日发明者严孝强,张维汉,段继峰,滔王,苏慰国,宇蔡,红贾申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司