专利名称：：环吡酮胺凝胶剂、其制备方法及药物用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种环吡酮胺凝胶制剂，并涉及其制备方法和药物用途。
背景技术：
：环吡酮胺为人工合成的吡啶酮类化合物，是新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡。它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染，是目前较为理想的局部外用抗真菌药，值得临床推广使用。目前临床常用的环吡酮胺制剂为软膏剂和阴道栓剂。然而软膏剂和栓剂中含有油质性成分，具有释药慢、油腻感、易污染衣物、对粘膜的粘附作用差、生物利用度低等缺点；同时，环吡酮胺对光、热及金属离子不稳定，故制剂中需优选加入适当的赋形剂，以保证其稳定性、充分发挥其药效；另外，针对阴道用药的生理特点，应适当调节制剂pH值范围，以避免对黏膜的刺激和灼烧。因此本
技术领域：
一直期待开发出能克服软膏剂和阴道栓剂用药缺点的组方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的环吡酮胺剂型。
发明内容为克服上述现有技术的缺陷，本发明的一个目的在于提供一种专为治疗妇科阴部念珠菌和霉菌感染的药用阴道凝胶剂----环吡酮胺凝胶剂。该凝胶剂中含有重量比为1.5-2.5%的活性成分环吡酮胺、0.5-2.0%凝胶基质卡波姆、5-20%的透皮吸收促进剂丙二醇、10-20%的助溶剂乙醇、1-3%的增溶剂吐温80、和0.02%的稳定剂依地酸二钠，制剂pH值为5.0-6.0。实现上述目的的关键在于制剂赋形剂的优选1、成胶剂本发明凝胶中成胶剂选择卡波姆，一方面，其具有水溶性基质的特点，比其它基质药物释放速度快、吸收好且无油腻感、易清洗；另一方面，其水溶液具有良好的粘合性、乳化性、增稠性和成膜性，用其制备的凝胶具有无毒、无刺激性、细腻滑爽、生物粘附性良好等优点，可延长药物在阴道内的滞留时间，提高生物利用度。2、pH调节剂本发明凝胶中的活性成分环吡酮胺为弱碱性药物，其pH值范围在8.0-9.0，选用0.5mol/L的氢氧化钠溶液作为pH调节剂，可将凝胶制剂的pH范围调节在5.0-6.0，既保证了环吡酮胺药效的发挥、起到有效抗菌作用，又符合阴道用药的生理特点，避免了患者在使用时的刺激性和灼烧感。3、助溶剂根据环吡酮胺在甲醇、乙醇或氯仿中易溶、在水中略溶的性质，本发明凝胶中选用乙醇为主要助溶剂。因其浓度过大会引导致外用制剂的刺激性、过敏性及变态反应，故选择其浓度为10-20%。4、增溶剂吐温(聚山梨酯)是常用的增溶剂，在水和乙醇中易溶，对热稳定，其增溶作用不受pH值影响。为了更好的促进环吡酮胺在基质中溶解，本发明凝胶中加入1-3%的增溶剂吐温80。5、透皮吸收促进剂根据环吡酮胺在丙二醇中较稳定的性质，因此在本发明凝胶中加入适量丙二醇，一方面可增加环吡酮胺的稳定性，另一方面可作为透皮吸收促进剂，提高生物利用度。6、稳定剂环吡酮胺对金属离子不稳定，因此本发明凝胶中加入0.02%的金属离子络合剂依地酸二钠，作为稳定剂。本发明的另一目的在于提供上述凝胶剂的制备方法。凝胶剂的制备1、将其量为凝胶总重量0.5-2.0%的卡波姆加入纯化水中自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.0-6.0，加入其量为凝胶总重量5-20%的丙二醇，搅拌均匀，备用；2、取其量为凝胶总重量1.5-2.5%的环吡酮胺溶解于其量为凝胶总重量10-20%的乙醇，备用；3、取其量为凝胶总重量0.02%的依地酸二钠、1-3%的吐温80加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；4、补加纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。实现上述目的的关键在于凝胶制备过程的合理化及规范化。因环吡酮胺对光、热及铁、铅等金属离子不稳定，故环吡酮胺的配制、存放应置于棕色瓶中，且凝胶剂需避光、低温、密封保存。本发明的凝胶剂为乳白色流动的半固体制剂。200610029725.9说明书第3/6页本发明的凝胶剂适用于阴道白色念珠菌和霉菌感染，具有细腻滑爽、无油腻感、无刺激、粘附性强、皮肤耦合效果佳的优点，可延长环吡酮胺在阴道中的滞留时间及促进药物的皮肤吸收，提高其抗菌疗效，是一种组方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的环吡酮胺剂型。本发明还对环吡酮胺凝胶剂局部毒理学进行研究，结果显示其对受试动物阴道黏膜无刺激性，对受试动物皮肤无致敏作用，表明环吡酮胺凝胶局部用药是安全、可靠的。具体试验过程及结论如下1、环吡酮胺凝胶阴道黏膜刺激性试验1.1试验目的考察环吡酮胺凝胶多次阴道给药后对动物阴道黏膜所产生的局部刺激性反应，为临床用药提供试验依据。1.2试验方法取健康SD雌性大鼠(210-220g)18只，按体重随机分为3组，每组6只，环吡酮胺凝胶组(每天给药剂量为10mg/kg)，敷料组和空白对照组。每日用量均分4次给予，每lh阴道给药一次，连续给4次，以使药物与阴道黏膜充分接触4h，按此方式连续给药7天。于末次给药后24小时处死动物，剖取阴道黏膜，观察有无充血和红肿，并对其进行病理组织学检1.3试验结果及结论环吡酮胺凝胶按上述试验方法给药，对受试动物阴道黏膜无明显刺激性，与空白对照组比较无明显差别，敷料组对受试动物阴道粘膜也无明显刺激性。在本试验条件，环吡酮胺凝胶对受试动物阴道粘膜无明显剌激性。2、环吡酮胺凝胶对豚鼠皮肤过敏试验2.1试验目的考察环吡酮胺凝胶局部用药的安全性，为临床用药提供试验依据。2.2试验方法将30只豚鼠(体重270300g)背部两侧脱毛，每侧面积3x3cm2，按体重随机分成3组，受试药组、赋形剂组和阳性对照组，每组10只，雌雄各半。分别于脱毛后24小时在右侧脱毛区涂于环吡酮胺凝胶0.2g/只、赋形剂和阳性对照药1%的2，4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持续6小时后清洗，并于第7天和第14天以同样的方法于右侧脱毛区重复一次，在末次涂药致敏后的第14天，将0.2g环吡酮胺凝胶、0.2ml赋形剂和0.1%的2，4-二硝基氟苯0.2ml涂于相应组别动物的左侧脱毛区，6小时后洗掉涂抹物，即刻观察，并于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。皮肤致敏性评价标准见表2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表l皮肤过敏程度评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2皮肤致敏性评价标准<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.3试验结果及结论环吡酮胺凝胶和赋形剂组在激发接触6、24、48、72小时后无红斑、水肿形成，其反应平均值为O分，环吡酮胺凝胶无致敏性；阳性对照药2，4-二硝基氟苯呈极度致敏性，在6h、24h、48h的致敏率分别为100%、100%、40%，反应均值分别为2.1、1.9、0,4,在72h后反应基本消失，致敏率和反应均值均为O。(结果见表3)，结果表明在本试验条件下，环吡酮胺凝胶对豚鼠皮肤无致敏作用。表3豚鼠皮肤过敏性试验观察结果(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注红斑和水肿反应以"分值x动物数"表示具体实施例方式下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明的范围。实施例l制备将卡波姆94010g加至600g纯化水中，自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.06.0，加入丙二醇100g搅拌均匀，备用；取环吡酮胺20g加100ml乙醇溶解，备用(环吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二钠0.2g、吐温8020g加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；补加纯化水至1000g，搅拌均匀，脱气，灌封，包装即得。实施例2制备将卡波姆94010g加至600g纯化水中，自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.06.0，加入丙二醇150g搅拌均匀，备用；取环吡酮胺20g加100ml乙醇溶解，备用(环吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二钠0.2g、吐温8015g加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；补加纯化水至1000g，搅拌均匀，脱气，灌封，包装即得。实施例3制备将卡波姆94015g加至650g纯化水中，自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.06.0，加入丙二醇150g搅拌均匀，备用；取环吡酮胺20g加150ml乙醇溶解，备用(环吡酮胺的配制、存放需置于棕色瓶中)；另取依地酸二钠0.2g、吐温8020g加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；补加纯化水至1000g,搅拌均匀，脱气，灌封，包装即得。实施例4上述所得的环吡酮胺凝胶剂的包装、保存及使用方法如下包装规格及保存方法每支5g，内含环吡酮胺100mg;避光、低温、密封保存。用法用量每晚将1支凝胶注入患者阴道深处，为避免重复感染，阴部和肛门周围应适量涂抹本品。权利要求1、一种环吡酮胺凝胶剂，其特征在于它含有重量百分比为1.5-2.5％的环吡酮胺。2、根据权利要求书1所述的环吡酮胺凝胶剂，其特征在于赋形剂及用量的选择赋形剂种类水性凝胶基质透皮吸收促进剂、保湿剂助溶剂增溶剂稳定剂、金属离子螯合剂pH调节剂纯化水赋形剂名称卡波姆丙二醇乙醇吐温80依地酸二钠0.5mol/L氢氧化钠含量(重量百分比)0.5-2.0%5-20%10-20%1-3%0.02%调节制剂pH至5-6的j3、根据权利要求1所述的环吡酮胺凝胶剂，其特征在于所述凝胶剂是一种专为治疗阴道念珠菌和霉菌感染的药用凝胶剂。4、根据权利要求书1所述的环吡酮胺凝胶剂，其特征在于所述凝胶剂的pH值为5.0-6.0，符合阴道用药的生理特点，可避免对阴道黏膜的刺激性及灼烧感。5、根据权利要求书1所述的环吡酮胺凝胶剂，其制备方法步骤为将其量为凝胶总重量0.5-2.0%的卡波姆加入纯化水中自然溶胀24小时，搅匀，用0.5mol/L氢氧化钠调pH至5.0-6.0，加入其量为凝胶总重量5-20%的丙二醇，搅拌均匀，备用；取其量为凝胶总重量1.5-2.5%的环吡酮胺溶解于其量为凝胶总重量10-20%的乙醇，备用；另取其量为凝胶总重量0.02%的依地酸二钠、1-3%的吐温80加入适量纯化水溶解，缓慢加入到卡波姆备用溶液中，搅拌均匀，再加入环吡酮胺溶液，搅拌均匀；补加纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。全文摘要本发明涉及一种用于治疗阴道白色念珠菌和霉菌感染的环吡酮胺凝胶制剂，该凝胶剂以环吡酮胺为活性物质，以高分子聚合物卡波姆为水性凝胶基质，同时针对阴道用药的生理特点及环吡酮胺的物理化学特性，加入适量助溶剂、pH调节剂、透皮吸收促进剂、稳定剂及纯化水而制得。本发明的凝胶制剂不仅具有细腻滑爽、无油腻感、易清洗的特点；而且具有无刺激、粘附性强、皮肤耦合效果佳的优点，可延长环吡酮胺在阴道中的滞留时间及促进药物的皮肤吸收，提高其抗菌疗效，具有良好的安全性和临床实用性。文档编号A61P15/00GK101116656SQ20061002972公开日2008年2月6日申请日期2006年8月3日优先权日2006年8月3日发明者秦继红申请人:上海汇伦生命科技有限公司