专利名称：(e)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。
(R表示Cw2的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C6.H)芳基、取代芳基)。
背景技术：
3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(n)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献J Med Chem 2002，45( 19)，4222; WO2006030739; WO 2008150953; WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下
方法一:
<formula>formula see original document page 6</formula>
该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel縮合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或RaneyNi还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。
方法二该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、 NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Homer縮合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或RaneyNi还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(II)。
上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中"三废"排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、"绿色环保"的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类@>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I);本发明的另一目的在于公开(^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)的制备方法；
本发明的第三个目的在于公开r^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。
本发明提供的(^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)化学结构通式为
(R表示Cw2的直链烷基或支链烷基或环垸基、苄基、取代苄基、烯丙基、C6.10芳基、取代芳基)。
本发明所提出的f^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)制备方法，是以价廉易得的对卤苯酚和2-卤乙醛或2-卤縮乙醛为起始原料，所制得的化合物(I)可用于制备3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(II)，其合成路线如下还原+氢解l(R =苄基、取代苄基)
(式中X表示C1、 Br、 I; R卜R2表示H、 Cw2的直链烷基或支链烷基或环烷基、 或R^ R2相连形成环状；R表示Cw2的直链垸基或支链烷基或环烷基、节基、取代
苄基、烯丙基、<:6.1()芳基、取代芳基)。
对于上述合成路线，其具体步骤为
A) 以对卤苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮 合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2);
B) 由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合物(3);
C) 由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)在钯化合物催化下，与丙烯酸酯经 Heck反应，得">3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)。
所制得的f^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)可通过下述步骤制得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(II):
D) 由步骤C)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)经催化氢化还 原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4);
E) 由步骤D)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)在碱性条 件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);
F) 由步骤C)得到的化>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，经水解反 应，得⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5);
G) 由步骤F)得到的r^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)经催化氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基两酸(II);
H) 由步骤C)得到的阁-3-(苯并呋喃-5-基两烯酸苄酯类化合物(I),经催化氢 解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基两酸(II)。上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的方法具体描述如下 步骤A):对卤苯酚(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮 合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2);其中，反应溶剂为Cm脂 肪醇、C3-8脂肪酮、WW-二甲基甲酰胺、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、d-6脂肪酸与d-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如 二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选 为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为碱金属或碱土金属氢 氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡 咯、有机叔胺类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-oc-苯乙胺、W-甲基吗啉、AT-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4，0]十一碳-7-烯等)、或上 述各种碱的组合，优选碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基 吗啉；2-卤乙醛选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与 Cw2脂肪醇或d.12 二醇形成的縮醛，优选为溴代乙縮乙醛、2-(溴甲基)-l,3-二噁 烷；对卤苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙醛碱的摩尔投料比为1.0: 1.0~4.0: 0.5~4.0,优选为1.0: 1.0-2.0: 1.0-2.0;反应温度为室温 160'C，优选为50°C~80 °C;反应时间为1~48小时，优选为2 24小时。
步骤B):由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2)在有 机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化 合物(3);其中，反应所用溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙 垸、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己垸、庚垸、辛垸等)、芳香烃或取代芳香烃、 醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、 硝基甲垸、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为苯、二硫化碳、1，2-二氯乙垸、甲 苯、硝基甲烷；质子酸催化剂为多聚磷酸(PPA) 、 H3P(VP205混合物、浓硫 酸，优选为多聚磷酸(PPA) ; Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCl4、 SnCl4、 A1C13、 FeCl3、 BF3乙醚溶液，优选为A1C13、 ZnCl2、 BF3;化合物(2)与质子酸或Lewis 酸的摩尔投料比为1.0: 1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0: 1.0-3.0;反应温度为0°C
~150°C,优选为50'C 100'C;反应时间为0.5~48小时，优选为2 20小时。
9步骤C):由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)，在无溶剂或有机溶剂、碱性和 有机膦化合物存在条件下，经钯化合物催化，与丙烯酸酯发生Heck反应，得f^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I);其中，反应所用溶剂为C^6脂肪醇、C3.8 脂肪酮、C^脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基 醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如己烷、庚 垸、辛烷等)、WiV-二甲基甲酰胺、乙腈、W-甲基吡咯啉酮，优选溶剂为甲醇、 WiV-二甲基甲酰胺、乙腈；所用碱为碱金属或碱土金属羧酸盐(如KOAC、 NaOAc、 PhCOOK等)、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、 有机仲胺类(如哌啶、四氢吡咯、吗啉)、有机叔胺类(如三乙胺、三丁胺、 三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-a-苯乙胺、W-甲基吗啉、iV-甲基哌啶、三乙烯二胺、 1，8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为KOAc、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；有机膦化合物为三烷 基膦(如三丁基膦)、三芳基膦(如三苯基膦、三邻甲基苯基膦等)，优选为 三芳基膦；钯化合物为乙酸钯、二氯化钯、钯黑、l%~30%Pd-C，优选为乙酸 钯、二氯化钯；5-卤苯并呋喃(3):碱有机膦化合物钯化合物丙烯酸酯的摩 尔投料比为1.0: 1.0-10.0: 0~5.0: 0.01-1.0: l.(MO.O，优选摩尔投料比为1.0: 1.5~5.0: 0-1.5: 0.01~0.5: 1.0-5.0;反应温度为50。C 200。C，优选为70。C 150。C; 反应时间为1~48小时，优选为3~20小时。
步骤D):由步骤C)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I),在有 机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4);其 中，氢化反应所用溶剂为Cl6脂肪醇、(:3.8脂肪酮、Cw脂肪酸、Cl6脂肪酸与Cw 脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲 醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪经(如己垸、庚垸、辛烷等)，优选溶剂为 甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进 行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;催化氢化所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、 高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd等)、 1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中的 一种或其组合物，优选催化剂为Raney-Ni、 5%~20%Pd-C、 5%~20% Pd(OH)2-C;化合物(1)与催化剂的质量比为1.0: 0.01~1.0;反应压力为常压 10.0 MPa,优选 常压~2.0 MPa;反应温度为室温 150。C，优选为室温 80'C;反应时间为1~48小 时，优选为1~24小时。
步骤E):由步骤D)得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，在 酸性或碱性水溶液中水解，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);其中，所用酸 性水溶液为无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如甲
酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液
体积比为1: 0.1~10.0 (无机酸有机羧酸)，优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混 合液、盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1:1;水解反应温度为室温 150'C，优 选反应温度为回流反应；水解时间为1~24小时，优选反应时间为2 5小时。所用碱
性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土
金属碳酸氢盐，优选为氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(4)的摩尔投料比为 1.0~5.0: 1.0,优选摩尔投料比为1.0-2.0: 1.0;水解反应温度为室温 120。C,优选 反应温度为回流反应；水解时间为1 24小时，优选反应时间为1~3小时。
步骤F):由步骤C)得到的fE)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在酸 性或碱性水溶液中水解，得(巧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5);其中，所用酸性水 溶液为无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有机酸(如甲酸、乙
酸、丙酸、丁酸、苯甲酸)、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液体积比
为1: 0.1~10.0 (无机酸有机羧酸)，优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、
盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1:1;水解反应温度为室温 150'C，优选反应 温度为回流反应；水解时间为1~24小时，优选反应时间为2~5小时。所用碱性水溶 液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳 酸氢盐，优选为氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(I)的摩尔投料比为1.0~5.0: 1.0，优选摩尔投料比为1.0~2.0: 1.0;水解反应温度为室温 120'C，优选反应温度 为回流反应；水解时间为1 24小时，优选反应时间为1~3小时。
步骤G):由步骤F)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)，在有机溶剂中经 催化氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);其中，氢化反应所用溶剂
为Cw脂肪醇、(:3.8脂肪酮、Cw脂肪酸、Cw脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成醋、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取 代芳香烃、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢 呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比 为1: 0.1~10;催化氢化所用催化剂为l°/^30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯 (如:D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd等)、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中的一种或其组合物， 优选催化剂为Raney-Ni、 5%~20%Pd-C、 5%~20% Pd(OH)2-C;化合物(5)与催化 剂的质量比为1.0: 0.01-1.0;反应压力为常压~10.0 MPa,优选常压 2.0MPa;反应 温度为室温 150'C，优选为室温 80'C;反应时间为K48小时，优选为1 24小时。
步骤H):由步骤C)得到的ffi)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯类化合物(I)，在 有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);其中，氢解 反应所用溶剂为Cw脂肪醇、C3-8脂肪酮、Cue脂肪酸、d-6脂肪酸与Cw脂肪醇 所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氣呋喃、乙二醇二甲醚 等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲 苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶 剂中进行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;氢解还原所用催化剂为l%~30%Pd-C、
钯黑、高分子载体负载的钯(如:D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd 等)、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物， 优选催化剂为5%~20%Pd-C、 5%~20%Pd(OH)2-C、 C2H5)3SiH;化合物(I)与催 化剂的质量比为1.0: 0.01-2.0;氢化反应压力为常压 10.0 MPa,优选为常压-2.0 MPa;氢化反应温度为室温 150'C,优选为室温 10(TC;氢化反应时间为1~48小 时，优选为1~24小时。
本发明的优点在于与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温 和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、"三废"污染少， 适合大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。
具体实施例方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提 下，可以对本发明进行各种变化和修饰。 实施例l
2-(4-溴苯氧萄-二乙縮乙醛(2a)的制备
在反应瓶中依次加入对溴苯酚50.0 g (0.29 mol)、溴代乙縮醛62.6 g (0.32 mol)、无水K2C03 48.03 g (0.35 mol)和丙酮500ml，升温回流搅拌反应18h，反 应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿500 ml中，依次用10% 的氢氧化钠水溶液100 ml、饱和NaCl水溶液100 ml洗涤，有机层经无水Na2S04干 燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-(4-溴苯氧萄-二乙縮乙醛77.15 g，收率92.0%。
实施例2 2-(4-溴苯氧萄-乙醛(2b)的制备
操作过程同实施例1，只是将溴代乙縮醛用40%—氯乙醛水溶液替代，丙酮用 AUV-二甲基甲酰胺替代，得2-(4-溴苯氧基)-乙醛，收率83.9%。
实施例3 5-溴苯并呋喃(3)的制备
将2-(4-溴苯氧基)-二乙縮乙醛28.92 g (0.1 mol)、多聚磷酸30.0 g、 1，2-二氯乙 烷200 ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5h,反应结束后，加入冰水100ml， 搅拌均匀后，分出有机层，依次用10%碳酸钠水溶液50 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸馏，得淡黄色5-溴苯并呋喃液 体16.82 g，收率85.3%。 NMR (CDC13， 400 MHz) 5 7.75(s， 1H, Ar-H4)， 7.64(d， 7-2.0Hz， 1H， Ar-H2)， 7.4 l(d， J-8.8Hz, 1H, Ar-H6)， 7.39(d，声8.8Hz， 1H， Ar-H7), 6.74(d， 7=2.0Hz， 1H， Ar-H3); 13C NMR (CDC13， 100 MHz) X 153.6(Ar-C7a)， 146.2(Ar-C2), 129.2(Ar-C3a)， 127.0 (Ar-C6)， 123.8(Ar-C4)， 115.6(Ar-C5)， 112.8(Ar-C7)， 106.2(Ar-C3)。
实施例4 5-溴苯并呋喃(3)的制备
操作过程同实施例3，只是将2-(4-溴苯氧基)-二乙縮乙醛用2-(4-溴苯氧萄-乙醛 替代，多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得淡黄色5-溴苯并呋喃液体，收率 80.5%。实施例5
⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯(I-a)的制备
将5-溴苯并呋喃5.0 g (0.0254 mol)、丙烯酸甲酯6.55 g (6.80 ml， 0.0762 mol)、三邻甲基苯基膦0.773 g (0.00254 mol)、三乙胺7.70 g (0.0762 mol)和 WW-二甲基甲酰胺50 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入醋酸钯0.12 g (0.51 mmol),在惰气保护下于120'C保温搅拌反应10 h,反应结束后，冷却至室温，加 入冰水100 ml，用乙醚50mlx3萃取，有机层依次用去离子水、10%的盐酸水溶液 40 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所 得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得白色针状结晶3.39 g， mp: 80~82 。C,收率65.8 %。 ^ NMR (CDC13, 400 MHz) & 7.81(d， 《/=16.0Hz, 1H， ArCH-)， 7.76(s, 1H, Ar-H4)， 7.65(d， /= 2.0Hz, 1H， Ar-H2)， 7,51(brs， 2H， Ar-He/Ar-H ), 6.80(d, /= 2.0Hz， 1H， Ar-H3), 6.44(d，^16.0Hz, 1H， =CHCOOCH3), 3.82(s，3H， OCH3)。
实施例6
⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯(I-b)的制备
操作过程同实施例5，只是将5-溴苯并呋喃用5-碘苯并呋喃替代，丙烯酸甲酯 用丙烯酸乙酯替代，三邻甲基苯基膦不加入、A^V-二甲基甲酰胺用乙腈替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯，收率88.3%。
实施例7
⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯(I-c)的制备
操作过程同实施例5,只是将丙烯酸甲酯用丙烯酸节酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯，收率70.1%。
实施例8
3-(23-二氢苯并呋喃-5-萄丙酸甲酯(4a)的制备
在反应瓶中加入⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯20.22 g (0.1 mol)、乙醇80 ml、乙酸20ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10% (1-(:催化剂1.58，反应瓶用氢 气置换三次后，于50'C、常压下搅拌反应12h;反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤 滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯的 白色结晶20.23 g， mp:30 32。C，收率98.1%。 NMR (CDC13， 400 MHz)《7.05(s，1H, Ar-H4)， 6.94(d, J = 8.0Hz， 1H， Ar-H6), 6.71(d, / = 8.0Hz, 1H, Ar-H7)， 4.56(t, / = 8.4Hz， 2H， OCH2), 3.68(s，3H, OCH3)， 3.19(t， 《/ = 8.4Hz， 2H， ArCfl^CH20), 2.89(t， 《7 = 8.4Hz， 2H， ArCH2)， 2.60(t，J= 8.4Hz， 2H， CH2C00CH3)o 实施例9
3-(2^-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
在反应瓶中加入3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯10.31 g (0.05 mol)、乙醇 60 ml、 10%氢氧化钠水溶液40 ml,回流搅拌反应2 h，反应结束后，减压蒸除乙 醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10%盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品 用乙酸乙酯/己垸重结晶，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶9.13 g， mp: 92~94 。C ，收率95.0 %; NMR (CDC13， 400 MHz)《7.05(s， 1H， Ar-H4)， 6.94(d， / = 8.0Hz， 1H， Ar-H6), 6.71(d， 《/= 8.0Hz， 1H， Ar-H7)， 4.55(t， /= 8.8Hz， 2H， OCH2)， 3.18(t， / =8.8Hz, 2H， ArCH2CH20), 2.89(t, / = 6.4Hz， 2H， ArCH2)， 2.66(t， / = 6.4Hz， 2H, CH2COOH), hidden(COOH)。
实施例10
⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)的制备
将⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯10.82 g (0.05 mol)、乙醇60 ml、 10%氢氧 化钾水溶液40ml，回流搅拌反应lh，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30 ml萃取，再用10%盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶， 得r^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸的黄色结晶8.52 g， mp: 174~176 °C，收率90.5 %;
NMR (CDC13， 600 MHz)《11.6(brs， 1H， COOH)， 7.92(d，声16.2Hz， 1H, ArCH=)， 7.81(s， 1H， Ar-H4)， 7.66(d, </= 1.8Hz, 1H， Ar-H2)， 7.54(d, /= 8.4Hz， 1H, Ar-H7)， 7.51(d， / =8.4Hz, 1H， Ar-H6)， 6.82(d， /= 1.8Hz, 1H， Ar-H3)， 6.47(d, /=16.2Hz, 1H， =CHCOOH)。 实施例11
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
操作过程同实施例8，只是将⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用陶-3-(苯并呋 喃-5-基)丙烯酸替代，10%Pd-C催化剂用Raney Ni替代，还原反应在0.1 MPa氢压 下进行，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp: 94~96 'C，收率96.0 %; ^NMR谱与实施例9一致。
实施例12
153-(2^-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
在反应瓶中加入^)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯13.92 g (0.05 mol)、乙酸60 ml，室温搅拌至均匀后，加入10%Pd-C催化剂1.5 g,反应瓶用氢气置换三次后， 于50'C、常压下搅拌反应12h;反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗 液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp: 94~96°C，收率94.6%; ^NMR谱与实施例9 一致。
本发明不限于上述实施例
权利要求
1.一类(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物(R表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C6-10芳基、取代芳基)。
2.如权利要求l所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)以对卤苯酚(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卣乙醛或2-卤縮乙醛縮合，得2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2),(X表示C1、 Br、 I; R、 R2表示H、 d.12的直链烷基或支链垸基或环烷基、或 R!、 R2相连形成环状)；B)由步骤A)得到的2-(4-卤代苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2)在有机溶 剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-卤苯并呋喃类化合 物(3)，式中X表示C1、 Br、 I;C)由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)，在无溶剂或有机溶剂、碱性和有 机膦化合物存在条件下，经钯化合物催化，与丙烯酸酯发生Heck反应，得(2:>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I);
3.如权利要求2所述的f^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征 在于所述步骤A)中，反应溶剂为Cl6脂肪醇、C3-8脂肪酮、WiV-二甲基甲酰胺、醚类、C^脂肪酸与Cw脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、 乙腈；反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类、或上述各种碱的组 合；2-卤乙醛选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛 与Cw2脂肪醇或d.12 二醇形成的縮醛；对卤苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙 醛碱的摩尔投料比为1.0: 1.(K4.0: 0.5一.0;反应温度为室温 `160'C;反应时 间为148小时。
4. 如权利要求2所述的ffi)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特 征在于所述步骤B)中，反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香 烃、醚类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲垸、硝基芳香烃、石油醚；质子酸催化 剂为多聚磷酸、H3P04/P20s混合物、浓硫酸；Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCl4、 SnCl4、 A1C13、 FeCl3、 BF3乙醚溶液；化合物(2)与质子酸或Lewis酸 的摩尔投料比为1.0: 1.0-10.0;反应温度为0°C~150°C;反应时间为0.5~48小 时。
5. 如权利要求2所述的化>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤C)中，反应所用溶剂为d-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、Cw脂肪酸与Cw脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃、WiV-二甲基甲酰 胺、乙腈、W-甲基吡咯啉酮；所用碱为碱金属或碱土金属羧酸盐、碱金属或碱 土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机仲胺类、有机叔胺类、或上述 各种碱的组合；有机膦化合物为三烷基膦、三芳基膦；钯化合物为乙酸钯、 二氯化钯、钯黑、l%~30%Pd-C; 5-卤苯并呋喃(3):碱有机膦化合物钯化 合物丙烯酸酯的摩尔投料比为1.0: 1.0~10.0: 0~5.0: 0.01-1.0: `1.0-10.0;反 应温度为50'C 200'C;反应时间为1~48小时。
6. (^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，其特征在于，包括如下步骤D)由步骤C)得到的化>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I),在有机溶 剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，<formula>formula see original document page 4</formula>(R表示Cw2的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C6. u)芳基、取代芳基)； E)由步骤D)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(4)，在酸性 或碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);<formula>formula see original document page 4</formula>(H)F)由步骤C)得到的r^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)，在酸性或碱 性水溶液中水解，得ffi)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5);G) 由步骤F)得到的r^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5)，在有机溶剂中经催化 氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II);H) 由步骤C)得到的(^-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸苄酯类化合物(I)，在有机 溶剂中经催化氢解还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。
7.如权利要求6所述3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中氢化反应所用溶剂为C"脂肪醇、C3-8脂肪酮、脂肪 酸、Cl6脂肪酸与C^脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪》§; 反应可在单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;催化氢化所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、 1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中 的一种或其组合物；化合物(I)与催化剂的质量比为1.0: 0.01~1.0;反应压力为 常压 10.0MPa;反应温度为室温 150'C;反应时间为1~48小时；所述步骤E)中所用酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成 的混合溶液，混合液体积比为1: 0.1~10.0 (无机酸有机羧酸)；水解反应温度为室温 150'C;水解时间为1~24小时；所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧 化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(4) 的摩尔投料比为1.0~5.0: 1.0;水解反应温度为室温 120'C;水解时间为1~24小 时；所述步骤F)中所用酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成 的混合溶液，混合液体积比为1: 0.1-10.0 (无机酸有机羧酸)；水解反应温度 为室温 150'C;水解时间为1~24小时；所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氣氧 化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(i) 的摩尔投料比为1.0~5.0: 1.0;水解反应温度为室温 120'C;水解时间为1~24小 时；所述步骤g)中氢化反应所用溶剂为d-6脂肪醇、<:3.8脂肪酮、c^脂肪酸、C"脂肪酸与C"脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃； 反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;催化氢化所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、 1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中 的一种或其组合物；化合物(5)与催化剂的质量比为1.0: 0.01~1.0;反应压力为 常压 10.0MPa;反应温度为室温 150'C;反应时间为1~48小时；所述步骤h)中氢解反应所用溶剂为Cm脂肪醇、<:3.8脂肪酮、Cw脂肪酸、d-6脂肪酸与C^脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃； 反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;氢解还原所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、 1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合 物(i)与催化剂的质量比为1.0: 0.01~2.0;氢化反应压力为常压 10.0 MPa;氢 化反应温度为室温 15(TC;氢化反应时间为1~48小时。
8.如权利要求1、 2和6所述任意化合物在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中 的应用。
全文摘要
本发明公开了(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。(R表示C<sub>1-12</sub>的直链烷基或支链烷基或环烷基、苄基、取代苄基、烯丙基、C<sub>6-10</sub>芳基、取代芳基)。
文档编号C07D307/00GK101665477SQ20091016769
公开日2010年3月10日 申请日期2009年9月21日 优先权日2009年9月21日
发明者杰 万, 吴成龙, 怡 沈, 勇 邓 申请人:四川大学