专利名称：N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛 基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法。
背景技术：
N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4-取代-苯甲酰胺类 化合物是一类具有广泛抗肿瘤活性的化合物，其中N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶 基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的甲磺酸盐(又 名甲磺酸伊马替尼，Imatinib Mesilate， Gleevec， Glivec)已经由瑞士诺华 公司(Novartis)在包括美国、日本、中国在内的多个国家申请上市，用于治疗 慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或a-干扰素治疗失败后的慢性期患者； 以及治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
目前，N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物的合成主要有以下四种方法
一、 据欧洲专利EP564409介绍3-硝基苯基硝酸胍与3-二甲氨基-l-(3-吡啶基) -2-丙烯-l-酮回流8小时得到N- (3-硝基苯基)-4- (3-吡瞎基)-2-嘧啶胺, 然后用钯炭催化氢化21小时后得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺， 再与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酰氯反应23小时，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。该方 法存在几个缺陷1)整个反应所需的步骤较多，总产率不到10%; 2)关键中 间体之一 N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的产率仅有不到50%，大大 影响了总产率；3)最后一步的产率只有20%,且必须用柱层析纯化，难以用于 工业化生产。
二、 中国专利CN1630648公开了另一种制备方法以三甲基铝为催化剂， 在4-(4-甲基哌嗪l-甲基-)苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基苯胺的甲苯溶液中反应， 得到N-[4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺，然后以2. 2'-
4二苯基膦-i.r -联萘和三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合物为催化剂，与4-(3-
吡啶基)_2-嘧啶胺反应得到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。该方法也存在一定缺陷1) 该方法第一步反应所使用的三甲基铝遇空气易自燃，与水接触也可能发生爆炸 性的反应，在工业化生产时存在较大的危险性；2)反应中使用到了价格较为昂 贵的有机膦催化剂以及手性配体-钯配合物；3)最终产物仍然需要通过柱层析 纯化才能达到较高纯度。
三、 专利W02004108966公开了另一种方法以N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺为原料，用氯化亚锡为还原剂，得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺，再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，得到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶 基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-氯甲基-苯甲酰胺，最后与N-甲基哌嗪反应，得 到N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺6该方法使用氯化亚锡为还原剂，会排放出有毒、髙污染性的 含锡废液，也存在一定不足。
四、 中国专利CN101016293公开了另一种制备方法以N- (4-甲基-3-氨 基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存 在下，于有机溶剂中，与2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到N-[4-甲基-3-
(4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺。 由于该方法使用的原料N- (4-甲基-3-氨基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-1-甲基) -苯甲酰胺不是易得的化工原料，因此仍不是很适合工业化生产。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供新化合物N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺，可作为中间体用于N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶 -2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物的制备，结构如式I所示本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备方法，该制备方法为3-硝基-4-甲基苯胺溶于有 机溶剂中，在碱存在下与对醛基苯甲酰氯反应即得。
反应式是
碼
反应条件为3-硝基-4-甲基苯胺、对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1: 1.2 10, 反应温度为-20 150'C，反应时间为0. 5 18小时。优选的3-硝基-4_甲基苯胺、 对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1: 1.2 1.8，反应温度为-10 5(TC,反应时间为 5 7小时。
其中，所述碱为有机碱或无机碱，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、 叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钾、氢化钠、 氢化钙、金属钠、金属钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N， N-二 甲基吡啶、N-甲基吗啉中的至少一种；优选为三乙胺。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲
酰胺、乙酰胺、d Ce卤代烷烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、
丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；优选为四氢呋喃。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺作为反应中间体在制备1^[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧 啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物中的应用，特别是作为反应 中间体在制备N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺中的应用。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式II所示N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方法，该制备方法为N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有机溶剂中，加入胺类化合物氢化还原即得。反应式为:
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，&为-N私、-NHOH、 -N(OH)2、 -NHCxH(2x+1)、 -N(CxH(2x+1))2、
一N、
(CH2)X
、-NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 -N(CxH2xNH2)2 、 -NHCxH2xC6H5 、 -N(CxH2xC6H5)2、
-NHCxH2xC6H5-m(CH3)m 、 -N(CxH2xC6H5-m(CH3)n02 、 -NHCxHbxCsHs.n^CHzCI^m'
—N^^0—N
.N(CxH2xC6Hsm(CH2CH3)j2、 ^ 、
—N，
\^中的一种，x=l 8、 m=l 5。
—n J —n^^^n—
(CH2)X
优选的，Rl为-N(CxH(2x"))2、
一N、
、N(CxH2xNH2)2、 -N(CxH2xC6H5)2、
—n^^o—n
■N(CxH2xC6HSm(CH3U2、 -N(CxH2xC6Hs.m(CH2CH3)m)2、 ^ 、
^^N—一N. i
中的一种,x=l 8、 m=l 5(
, \、 \_/ 、 \_/、 口、
/ \ 厶n n n—n 7
最优的，仏为
中的一种。
反应条件为N-[3-硝基_4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩 尔比为1:1. 5 10，反应温度为0 15(TC，反应时间为2 24小时。优选的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩尔比为1: 1.5 2.5, 反应温度为20 8(TC，反应时间为3 5小时。
所述胺类化合物为NH3、 NH20H、 NH (OH)2、 NH2CxH(2x+1)、 NH (CxH(2x+1))2、
7HN、
(CH2)X
、H2NNH2、 NH2CxH2xNH2、 NH(CxH2xNH2)2、 NH2CxH2xC6H5、
NH(CxH2xC6Hs)2 、 NH2CxH2xC6H5m(CH3)m 、 NIKCxHhCesHs^CH^n^ 、 NH2CxH2xC6H5m(CH2CH3)m、 NH^H^H^CIfcCHan^ HNV^。、刚
HN
HN N—— HN.
优选的，所述胺类化合物为NH(CJI(h+D)2、 ^\
中的一种,x=l 8、 m=l 5。
(CH2)X
、NH(CxH2xNH2)2、
NH(CxH2xC6H5)2、 NH(CxH2xC6Hsm(CH3)n02、 NH(CxH2xC6H5m(CH2CH3)m)2、
hn7 \d hn7^^ HN、， HN、 ，N_ HN:
、^~^、 ^^/ 、 中的一种，x=l 8、 m=l 5。
最优的，所述胺类化合物为二甲胺、吗啉、哌啶、四氢吡咯、N-甲基哌嗪、 咪唑中的一种。
所述氢化还原步骤使用还原剂或催化剂,具体为钯炭、雷尼镍、氢化铝锂、 四氢硼钠、硼垸、三乙酰氧基硼氢化钠、氯化亚锡、锡、锌、铁中的至少一种。 所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲
酰胺、乙酰胺、G Ce卤代烷烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、
丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
本发明所要解决的第五个技术问题是提供式m所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯 基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方法，它是由式n所示N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (&取代甲基)-苯甲酰胺溶于有机溶剂中，在碱存在下与2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应得到的。
反应式为Z(CH2)X
其中，R！为-NH2、-NHOH、-N(OH)2、-NHCxH(2x+D、-N(CxH(2x+D)2、 —N\i -NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 .N(CxH2xNH2)2、 -NHCxH2xC6H5、 -N(CxH2xC6Hs)2、
-NHCxH2xC6H5_m(CH3)m 、 -NfCxHzxCsHs-nXCHs)!^ 、
—N O
-NHCxH2xC6HSm(CH2CH3)m 、N^H^IWCI^CHM 、U 、
N— N.
一N 〉一N I—N N- ,
\_/ 、 \^中的一种，x=l 8、 m=l 5。
Z(CH2)X
优选的，Ri为-N(CJI(2x+D)2、 —、 -N(CxH2xNH2)2、 -N(CxH2xC6H5)2、
—N O —N
_NC^ -N^~)N- -K^
N^中的一种，x=l 8、 m=l 5,
/ —八 ，N
—N —N 0—N 〉一N I—N N—N 7
最优的，&为 中的一种。
反应条件为式n所示的N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (R,取代甲基)-苯 甲酰胺、2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩尔比为1: 1.5 10，反应温度为50 150'C。优选的N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (R,取代甲基)-苯甲酰胺、2-氯 -4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩尔比为1: 1 2，反应温度为100 140°C。
所述碱为有机或无机碱，具体为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、 叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钾、氢化钠、氢化钙、金 属钠、金属钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N， N-二甲基吡啶、 N-甲基吗啉中的至少一种。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰 胺、乙酰胺、d C6的卣代烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、 丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
进一步的，反应过程中可以添加相转移催化剂，以促进反应的进行，N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-R,-苯甲酰胺、相转移催化剂的摩尔比为l: 0.1 0.8;
相转移催化剂为冠醚或季铵盐。
所述季铵盐为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、 四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙
基氯化铵、四丙基碘化铵中的至少一种；所述冠醚为15-冠-5或18-冠-6。
本发明制备方法的原料价廉易得，不会产生有毒有害的废弃物，反应时间 短，成本低，适合于工业化生产。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不 是以任何方式来限制本发明。
实施例1N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
将3-硝基-4-甲基苯胺(25. lg， 0.165mol)溶解于200mL无水四氢呋喃中， 在冰水浴冷却下缓缓加入三乙胺(25.0mL， 0.2475mol),再在30分钟内逐滴加 入对醛基苯甲酰氯U1.7g， 0.2475mol)的四氢呋喃溶液，得到黄褐色反应混 合物，逐渐升至室温并继续搅拌6小时。将反应混合物减压浓縮至100ml左右， 将反应混合物缓缓倾入水(2L)中并充分搅拌形成混悬液，用2mol/L的NaOH 溶液调节混悬液的pH值至10左右，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水 (4X50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅黄褐色固体41.5g (产率88.59t)。产 品的结构鉴定数据如下所示
m.p. 195 198t;;
HR-MS Calcd for 284.0797: Found: 285.0689(M+IT): 元素分析Calcd for C15H12N204: C, 63.38; H， 4.25: N, 9.85: 0， 22.51. Found: C, 63.65: H, 4.11: N, 9.54, 0， 22.68.实施例2 N- (3-氦基-4-甲基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺 的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (28.4g, O.lmol)溶解于150ml二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入N-甲基 哌嗪(20.3g, 0.2mol),充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(34.9g, 0.166mol)的二氧六环溶液，缓缓升至50'C继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化 钠(5.67g， (J.15mo1)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓縮反应混合 物至150ml左右，将反应混合物缓缓倾入冰水(2L)中并充分搅拌，用2mol/L 的NaOH溶液调节混悬液的pH值至8 9,继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水 (4X50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅黄褐色固体25.9g (产率76. 9%)。产 品的结构鉴定数据如下所示 m.p. 183 186X::
MS Calcd for 338.2: Found: 360.1 (M+Na+). 实施例3 N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(吗啉基-l-甲基)苯甲酰胺的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (19.9g, 0.07mol)溶解于150rnL 二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入吗啉 (12.2g， O.Hrnol),充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.5g, 0.116mo1)的二氧六环溶液，缓缓升至50t继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化 钠(5.29g， 0.14mol)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合 物至100ml左右，将反应混合物缓缓倾入冰水(2L)中并充分搅拌，用2mol/L的NaOH溶液调节混悬液的pH值至8 9,继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水 (4X50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅褐色固体16. 3g (产率70. 5%)。产品 的结构鉴定数据如下所示 m.p. 179 182'C:
MS Calcd for 325.2: Found: 346. 9(M+Na+). 实施例4N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-l-甲基)-苯甲酰胺的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II) (10.0g， 0.035mol)溶解于150mL 二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入哌啶 (6. lg， 0. 07mol)，充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(12. 3g， 0. 058mol) 的二氧六环溶液，缓缓升温至50"C继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化钠(2.65g， 0.07mol)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓縮反应混合物至100ml左 右，将反应混合物缓缓倾入冰水(1L)中并充分搅拌，用2mol/L的NaOH溶液 调节混悬液的pH值至8 9，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水(4X50ml) 洗涤滤饼，真空干燥后得到黄色固体9.3g (产率82.6%)。产品的结构鉴定数据 如下所示
m.p. 166 170"C:
MS Calcd for 323.2: Found: 324.4(M+It). 实施例5 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基 哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的制备<formula>formula see original document page 12</formula>将N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4- (4-甲基哌嗪基-l-甲基 苯甲酰胺(16.9g， 0. 05mol)溶解于300ml 二甲基甲酰胺中，加入氢化钙(12. 6g， 0. 3mo1)， 升温到45'C继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶
(14.4g,0.075迈o1)，升温至120",继续搅拌至反应完全，将反应混合物缓缓 倾入冰水中(3L)中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3X100ml)萃取后，有 机层用596的NaOH溶液(2X100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓縮除去有机 溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体12.8g (产率51.8%)，产 品的结构鉴定数据如下所示 m.p. 208 2irC:
HR-MS Calcd for 493.2590: Found: 494. 2581(M+H0 ;
IR (KBr压片，cnf1) 3412, 3291, 2969, 2966, 2935, 2804, 2720, 1630， 1590， 1534, 1509， 1480, 1452， 1418, 1384, 1350， 1009, 831， 763, 703, 669:
'H腿(DMSO-flO 10.20(s， 1H), 9.28(s， 1H), 8.99(s， 1H)， 8.68(d, >4.0Hz, 1H),8.51(d, /=5.2Hz, 1H), 8.47(d, ,8.0Hz, 1H)， 8.09(s, 1H)， 7.95(d, ,8.0 Hz， 2H), 7.54-7.42(m， 5H), 7.21(d,户8.8Hz, 1H)， 3.66(s, 2H), 2.36(bs， 8H), 2.20(s， 3H)， 2.08(s， 3H);
13C NMR (DMSO-cO《165.3， 161.8， 161.4, 159.7, 151.5, 148.3, 140.8， 137.9, 137.3， 134.6, 134.3, 132.4, 130.2, 129.0， 127.9， 124.0, 117.5,117.0, 107.7, 60.5, 52.8, 49.4, 42.5， 30.8, 17.8:
元素分析Calcd for CraH31N70: C, 70.55: H, 6.33; N, 19.87. Found: C, 70.25: H, 6.12; N, 19.24.
实施例6 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4- (4-甲基
哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(16.9g， 0.05mol)溶解于300ml四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(39.0g， 0.35mol)，升温 到451C继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(14.4g， 0.075mol)， 升温至70'C，加入相转移催化剂冠醚18-冠-6 (7.1g， 0.026mol),继续搅拌至 反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲垸甲醇^0:1(V/V), Rf=0.5)，将反应混 合物缓缓倾入冰水中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3X100ml)萃取后，有 机层用5W的NaOH溶液(2X100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓縮除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体17. lg (产率69.3%)。产 品的结构鉴定数据如下所示 迈.p. 208 211";
HR-MS Calcd for 493.2590: Found: 493.8378(M+IT). 实施例7N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(吗啉基 -l-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N- (4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(吗啉基-1-甲基)苯甲酰胺(3.25g， O.Olmol)溶解于50ml 二甲基甲酰胺中，加入氢化钙(2.5g, 0.06迈o1)，升温 到45'C继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2. 88g, 0.015mol), 升温至120'C，继续搅拌至反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲烷甲醇 =10:l(V/V),Rf=0.5)，将反应混合物缓缓倾入冰水中(1L)中并充分搅拌，反 应混合物用氯仿(3X50ml)萃取后，有机层用596的NaOH溶液(2X50ml)洗涤， 无水硫酸钠干燥后减压浓縮除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到 淡黄色固体2.26g (产率46.9%)。产品的结构鉴定数据如下所示
迈.p. 213 215*C:
13C NMR (DMS0—: 173. 8, 165.4， 162. 7, 160. 5, 159. 0, 151. 5, 148. 5, 137.7, 136.6， 134.9, 134.0， 132.6, 130.8, 129.3, 127.1, 124.2, 123.7, 115.3, 113.0, 108.3,66.9, 62.9, 53.6, 17.7:
元素分析Calcd for C^AO" C, 69.97: H, 5.88: N， 17.50. Found: C, 69.71; H， 5.65: N， 17.25.
实施例8 N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(哌啶基 -l-甲基)-苯甲酰胺的制备将N- (3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-l-甲基)-苯甲酰胺(3.23g， O.Olmol)溶解于50ml 二甲基甲酰胺中，加入氢化药(2.5g， 0.06mol)，升温 到45'C继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2. 88g, 0. 015mol)， 升温至120C继续搅拌至反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲垸甲醇 =20:1(V/V)， Rf=0.3)，将反应混合物缓缓倾入冰水中(1L)中并充分搅拌，反 应混合物用氯仿(3X50ml)萃取后，有机层用5W的NaOH溶液(2X50ml)洗涤， 无水硫酸钠干燥后减压浓縮除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到 淡黄色固体3.26g (产率68.1%)。产品的结构鉴定数据如下所示
m.p. 195 197^:
13C NMR (DMSO—cO ^: 173. 8, 165. 5， 160. 5, 159. 0, 148. 5， 147.4， 142. 6, 137.8， 136.6, 135.0, 133.8， 132.6, 130.8， 129.5， 127.0, 124.1, 123.8, 115.3, 112.9, 108.4, 63.2, 54.5, 25.8, 17.7:
元素分析Calcd for C^HaoNeO: C, 72.77; H, 6.32: N, 17.57. Found: C, 72.46; H， 6.10: N， 17.35.
权利要求
1、式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺
2、 式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备方法，其 特征在于3-硝基-4-甲基苯胺溶于有机溶剂中，在碱存在下与对醛基苯甲酰氯 反应即得。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于3-硝基-4-甲基苯胺、 对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1: 1.2~10，反应温度为-20 150'C,反应时间为 0. 5 18小时。
4、 式I所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺作为反应中间体 在制备N-[4-甲基-3- (4- (3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲 酰胺类化合物中的应用。
5、 式II所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方 法，其特征在于N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有机溶剂中， 加入胺类化合物氢化还原即得；On其中，&为國NH2、 -NHOH、 -N(OH)2、 -NHCxH(2x+1)、 -N(CxH(2x+1))2、/(CH2)XN\l 、 -NHNH2、 -NHCxH2xNH2、 -N(CxH2xNH2)2 、 -NHCxH2xC6H5 、 -N(CxH2xC6H5)2 、-NHCxH2xC6H5m(CH3)m 、-N^HhQHsUCHa^ 、<formula>formula see original document page 3</formula> 中的一种，x=l 8、 m=l~5。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于氢化还原步骤使用还原 剂或催化剂，所述还原剂或催化剂为钯炭、雷尼镍、氢化铝锂、四氢硼钠、硼 烷、三乙酰氧基硼氢化钠、氯化亚锡、锡、锌、铁中的至少一种。
7、 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于反应条件为N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩尔比为l: 1.5 10,反 应温度为0 150X:，反应时间为2 24小时。
8、 式m所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方 法，其特征在于式n所示化合物溶于有机溶剂中，在碱存在下与2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应得到的；<formula>formula see original document page 3</formula>、 中的一种，x=l 8、 m=l 5。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于反应过程中还添加相转 移催化剂，式n所示化合物、相转移催化剂的摩尔比为1: 0.1 0.8;相转移催 化剂为冠醚或季铵盐。
全文摘要
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法。本发明的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺如式I所示，该化合物可以作为中间体用于制备一类具有抗癌活性的衍生物。
文档编号C07C235/84GK101654416SQ20091016765
公开日2010年2月24日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者雄 熊 申请人:成都神黄医药科技开发有限公司