芳香化合物的制作方法

专利名称：芳香化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及香料和香精领域，以及二氢荆芥内酯立体异构体作为芳香(fragrance)物质或香气(aroma)物质的广泛应用。通过提取草本原料，进行全合成，或者使用加工过的含有荆芥内酯起始原料的草本植物提取物原料进行半合成，可以制备得到这些化学品。
背景技术：
已知很多化学品，既有天然的也有合成的，具有影响人器官感觉的效果。其中，小部分化合物可以发出令人愉快的芳香香韵并在商业上被用作芳香物质或者香气物质。目前正需要开发可以由相对廉价的原料合成得到的新芳香物质或香气物质。这是因为存在下面几个原因特别的毒理学限制、环境考虑因素、生物降解能力、性能、以及成本效率。虽然在是否引进新芳香物质时所有这些因素都必须仔细权衡，但是最重要的因素应该是性能和成本。性能特性包括气味的弥散能力、香韵和美感；耐冲洗性；以及可溶性。成本效率包括生产成本以及赋予消费品芳香所必需的化合物用量。当然，所必需的芳香物质用量越低，其成本效率就越高。很多材料满足上述的部分条件，然而由于其让人失望的性价比并没有取得成功。最后，还必须考虑到在很多国家对于控制消费品中所使用成分的严格管理立场。
很多草本植物物种产生用作芳香化学品天然来源的芳香油(香精油)(Hay，R.K.M.，Svoboda，K.P.Botany的′Volatile Oil Cropstheir biology，chemistry and production′.Hay，R.K.M.，Waterman，P.G.(著)；Longman Group UK Limited(1993))。实例包括香蜂花(Melissa officinalis(Melissa))、白苏(Perillafrutescens(Perilla))、Posostemon cablin(Patchouli)以及各种薰衣草属植物(Lavandula spp.(Lavender))。所有的这些实例均是唇形科(Lamiaceae)的成员。荆芥(Nepeta)属植物(猫薄荷(catmints))也是该科的成员，它们产生作为商业上少量产品的香精油。这种油富含于一类被称作环烯醚萜的类单萜化合物中[Inouye，H.Iridoids.Methods in Plant Biochemistry 799-143(1991)]，更具体地说，甲基环戊烷样(methylcyclopentanoid)荆芥内酯化合物(Clark，L.J.等人.The Plant Journal，111387-1393(1997))及其衍生物中。
已知自然界存在荆芥内酯的四种立体异构体。众所周知，这些化学品对猫具有兴奋作用[Sakurai等人.Agric.Biol.Chem.52(9)2369-71(1988)]，因此这种油，通常是被称作猫薄荷的此类植物的干燥茎叶被用于猫玩具。荆芥属物种的叶和油不具有特别吸引人的香气。因此茎叶和油的应用仅仅局限在由家猫玩具及其附属品所提供的小规模市场。各种荆芥属物种的油的小部分是由二氢荆芥内酯组成的，这些二氢荆芥内酯可能是由含量更丰富的荆芥内酯通过生物合成衍生得到的[Regnier，F.E.等人.Phytochemistry 61281-1289(1967)；DePooter，H.L.等人.Flavour and Fragrance Journal3155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov.J.EssentialOil Res.8639-643(1996)]。与对荆芥内酯进行的诸多研究形成鲜明对比的是，还没有研究或在文献中公开过二氢荆芥内酯的人器官感觉特征。因此这些化合物组成了一类在香料领域的应用从来没有被提及过的芳香分子。
目前正需要开发可由相对廉价的天然原料合成并且满足前述条件的新芳香物质，这些条件包括具有独特的芳香香韵和节省成本的生产。已发现一组定义为下面通式1所示结构的二氢荆芥内酯化合物具有多种不同特性，这样的特性使得它本身或与其它物质的组合适合于用作芳香化合物或者香料(perfume)。此类二氢荆芥内酯可以以各种不同的形式递送施用于皮肤上或者用于制品中。
这些化合物可从荆芥属植物中分离出来，并且它们具有让人愉快的独特芳香。
发明概述本发明提供了一种香料组合物，它含有如下列通式所示的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物 所述二氢荆芥内酯具有让人愉快的独特芳香。在一个优选实施方案中，所述二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
在可作为替代的实施方案中，本发明提供一种制品例如加香制品，它含有如上述通式所示的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物。在一个优选实施方案中，该制品包含一种加香组合物，该组合物含有一定量的二氢荆芥内酯以有效地赋予这种制品令人愉快且合意的芳香或者香气。
本发明的另一个实施方案是关注组合物、皮肤用局部处理剂或者制品的制造方法，所述方法通过如下方式进行提供具有上述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物作为该组合物，或者将具有上述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物合并入该组合物、皮肤处理剂或者制品中。另外，本发明还提供一种赋予、增加或增强香料组合物、皮肤用局部处理剂或制品如加香制品芳香或香气的方法，包括将二氢荆芥内酯加入至其中或者合并入其中的步骤，例如将具有上述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物以赋予、增加或增强香气的量或浓度加入或者合并入其中的步骤。
本发明的再一个实施方案是一种含有如上述通式所示的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物的皮肤用局部处理剂，以及通过向皮肤施用这类二氢荆芥内酯来处理皮肤的方法。
总而言之，本发明提供了具有上述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物作为芳香化合物、香料或皮肤用局部处理剂的应用，或者在芳香组合物或制品中的应用。
附图简述

图1示出了天然存在的环烯醚萜(甲基环戊烷样)荆芥内酯的化学结构。
图2示出了对可购得的猫薄荷油蒸馏后的富含荆芥内酯的馏分以及由该馏分通过氢化反应得到的物质进行气相色谱/质谱(GC-MS)联用分析得到的总离子色谱图。
图3示出了通过GC-MS分析鉴定的富含荆芥内酯的馏分的主要成分以及氢化物质的质谱。
图4示出了对可购得的猫薄荷油蒸馏后的富含荆芥内酯的馏分进行的13C NMR分析。
图5示出了对二氢荆芥内酯进行分析所获得的13C NMR谱，其中所述二氢荆芥内酯通过氢化可购得猫薄荷油蒸馏后的富含荆芥内酯的馏分获得。
发明详述在本文中，由于使用了许多术语和缩略语，因此提供下面的定义以进一步理解本发明。
术语“荆芥内酯”是指具有下述通式结构的化合物 如上所示，在荆芥内酯的甲基环戊烷样骨架上的碳4、4a、7以及7a位有四个手性中心；(7S)-荆芥内酯可以由很多植物和昆虫得到。
术语“二氢荆芥内酯”或者“二氢荆芥内酯混合物”是指二氢荆芥内酯立体异构体的任意混合物。相对于整个二氢荆芥内酯组成而言，每种异构体的摩尔数或质量组成是可以改变的。二氢荆芥内酯如通式1定义 通式1其中，1、5、6以及9表明该分子的四个手性中心，同时该结构包括了二氢荆芥内酯所有可能的立体异构体。可由(7S)-荆芥内酯衍生而来的二氢荆芥内酯立体异构体的结构如下所示。
(1S，5S，9S，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (1S，9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (1S，5S，9S，6S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮
(1S，9S，6S，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (9S，5S，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (9S，6S，1R，5S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮 (9S，6S，1R，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷-2-酮本文所使用的各种形式的术语“改变”和“调节”意思是给没有气味的物质提供或者赋予芳香、香气特性或香韵，或者是指在某方面自然香气不足的情况下增加已有的香气特性，或者是指补充已有的香气效果从而调节其性质、特性或者香气。
术语“增强”意思是指加深(不影响香气的类型和性质)芳香、香料组合物、或者一种或多种加香制品的一种或多种香气的细微差别以及它们的器官感觉效果。
术语“芳香香韵”或者“香韵”是指大多数芳香所要经历的三个阶段。顶香是芳香留下的第一感觉。中香是芳香的主要特征。这些气味是比较浓的中程香韵，它们在顶香后散发出来并可以存留最长时间从而形成芳香的“中心”。最后，基香是芳香的最终气味。这些浓郁的香韵缓慢且明确地散发出来，它们在其它气味消失之后仍然四处弥散。根据定义，底香存留在后面，它们作为定香剂阻止轻质油弥散得太快。
本文所使用的术语“香料组合物”或者“芳香组合物”或者“香气组合物”是指一种有机化合物的混合物，所述有机化合物包括例如醇、醛、酮、腈、酯、内酯、天然香精油、合成香精油以及硫醇在内，这些有机化合物被混合在一起，使得单独成分的气味混合后产生让人愉悦的或者合意的芳香。这类组合物通常包含(1)组合物的主香或“香簇(bouquet)”或者根基；(2)调节剂，它对主香进行修整并与主香相伴；(3)定香剂，它包括有气味的物质和延缓蒸发的物质，其中所述有气味物质在整个蒸发的全部步骤中可以给香料带来一种独特的香韵；以及(4)顶香，它们通常是低沸点、闻起来清新的物质。
香料的特征在于其让人愉快的独特芳香或香气。在香料、芳香或者香气组合物中，单个成分都会发挥其特定的嗅觉特性，但是组合物的整体效果是每种成分的每种效果的总和。因此，本发明的二氢荆芥内酯或其混合物可用于改变这类组合物的芳香特性，例如通过突出或缓和由组合物中另一成分提供的嗅觉反应。
“香料组合物”可以含有香料化合物、芳香化合物或香气化合物以及其它物质。此外，“香料组合物”或“芳香组合物”可用作制品例如“加香制品”或者“芳香制品”的成分，或者这种组合物可以被加入至加香制品或芳香制品中，其中术语“加香制品”或“芳香制品”是指具有让人愉快的芳香或香气、或者具有被该香料组合物增强、改变或者增加的芳香或香气的制品。
二氢荆芥内酯的分离和合成从文献资料已知二氢荆芥内酯是荆芥属中的多种唇形科植物的香精油中的微量成分(Regnier，F.E.，等人.Phytochemistry61281-1289(1967)；DePooter，H.L.，等人.Flavour andFragrance Journal 3155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov J.Essential Oil Res.8639-643(1996))。它们也被鉴定出是某些昆虫的防御性分泌物中的成分，这类昆虫包括隐翅虫(Jefson，M.等人.J.Chem.Ecol.9159-180(1983))和蚂蚁，特别是虹臭蚁属(Iridomyrmex)蚂蚁(Cavill，G.W.K.和D.V.Clark.J.InsectPhysiol.13131-135(1967))。
尽管对于所产生的二氢荆芥内酯在植物中的作用还不清楚，但是对其在昆虫中作用的研究表明，这些二氢荆芥内酯参与驱逐捕食者(Jefson，M.等人.J.Chem.Ecol.9159-180(1983)；Cavill，G.W.K.和D.V.Clark.J.Insect Physiol.13131-135(1967))。然而，还从来没有明确或者暗示性地公开过二氢荆芥内酯混合物可用于增加、增强或者赋予芳香特性的独特效用。
已经描述和介绍过以各种方式进行的二氢荆芥内酯及其相关环烯醚萜类单萜化合物的化学合成。下面是涉及合成的有用参考文献1)Abelman，M.M.等人.J.Am.Chem.Soc.104(14)4030-2(1982)。
2)Fleming，I.和N.K.Terrett.Tetrahedron Lett.25(44)5103-5104(1984)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12645-2650(1998)。
3)Lee，E.和C.H.Yoon.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.4479-81(1994)。
4)Nagata，H.和K.Ogasawara.Tetrahedron Lett.40(36)6617-6620(1999)。
5)Nangia，A.等人.Tetrahedron Lett.35(22)3755-8(1994)。
6)Tanimori，S.和M.Nakayama.Agric.Biol.Chem.55(4)1181-1184(1991)。
7)Uyehara，T.等人.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.2113-14(1989)；Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 32441-6(1990)；J.Org.Chem.57(11)3139-3145(1992)。
8)Wolinsky，J.和E.J.Eustace.J.Org.Chem.37(21)3376-8(1972)。
9)Wolinsky，J.和D.L.Nelson.Tetrahedron 25(17)3767-74(1969)。
一种用于合成本发明所使用的二氢荆芥内酯混合物的优选和简便方法是通过氢化荆芥内酯。诸如氧化铂和钯(负载于氧化锶上)等的催化剂可以提供产率为24-90％的二氢荆芥内酯(Regnier，F.E.等人.Phytochemistry 61281-1289(1967))。荆芥内酯是一种已知物质，其相对纯的形式可以由通过各种手段从荆芥属植物(猫薄荷)中分离得到的香精油中方便地得到。分离这类香精油的方法是本领域所熟知的，用于提取所述油的方法实例包括(但不仅仅限制于此)蒸汽蒸馏法、有机溶剂提取法、微波辅助的有机溶剂提取法、超临界流体提取法、机械提取法以及花香吸取法(先冷提到油脂中，接着再用有机溶剂提取)。
众所周知，从不同荆芥属物种分离出来的香精油具有不同组成比例的天然存在的各个荆芥内酯立体异构体(Regnier，F.E.等人.Phytochemistry 61281-1289(1967)；DePooter，H.L.等人.Flavour and Fragrance Journal 3155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov.J.Essential Oil Res.8639-643(1996))。因此，从由含有荆芥内酯混合物的任意荆芥属物种得到的香精油经氢化可以得到二氢荆芥内酯立体异构体混合物。如下所示，在荆芥内酯的甲基环戊烷样骨架上的碳4、4a、7以及7a位有四个手性中心 因此，很明显氢化后可能有总共8对二氢荆芥内酯对映体。在这些对映体中，迄今为止记载过的天然存在的立体异构体是(7S)-二氢荆芥内酯。根据本发明优选的芳香物质包括任一或者所有可能的二氢荆芥内酯立体异构体混合物。更优选的芳香物质包括(7S)-二氢荆芥内酯的混合物。最优选的是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。它包括通常称作顺式，反式-荆芥内酯、顺式，顺式-荆芥内酯、反式，顺式-荆芥内酯、以及反式，反式-荆芥内酯，如图1所示。
氢化反应结束后，所得到的异构体产物的混合物可以通过常规方法，例如制备性液相色谱法进行分离，从而得到每对经高度纯化的二氢荆芥内酯对映体。可以使用手性色谱法分离这些对映体。
除了在不同的荆芥属物种之间存在着荆芥内酯立体异构体的含量差异之外，还已知在物种内也存在差异。指定植物物种可以产生具有不同组成的香精油，这取决于它们生长的条件或者在收获时所处生长阶段。另外，已经证实，在单一物种内，存在着与生长条件或者收获时所处生长阶段无关的油组成差异(Clark，L.J.等人.The PlantJournal，111387-1393(1997))。表现出不同油组成的单一植物物种被称作化学型(chemotypes)，已经表明，在荆芥属物种中，化学型在所含各种荆芥内酯立体异构体的比例方面存在明显差异(Clark，L.J.等人，同上)。因此，制备特定二氢荆芥内酯对映体的优选方法应该是氢化由已知含有特定荆芥内酯立体异构体的荆芥属化学型提取出来的油。
因此，制备本发明如通式1所示的二氢荆芥内酯的优选方法是通过氢化由具有规定荆芥内酯立体异构体含量的油的植物得到的荆芥内酯，这种方法就生产成本和其生物基础而言是一种具有工业优点的制备方法。其它的方法公开在于2002年4月3日提交的美国临时申请60/369,470中。
二氢荆芥内酯的芳香二氢荆芥内酯具有让人愉快的独特芳香。按照上述方法制备得到的二氢荆芥内酯立体异构体混合物由香料制造商进行感官分析，仅限于测试气味。发现该物质具有一种带薄荷味(胡椒薄荷)的清新气味，类似长叶薄荷酮(1-异亚丙基-4-甲基-2-环己酮)的气味。
主题化合物具有的这种独特芳香香韵由此使得其可用于赋予、改变、增加或者增强一香料组合物的总体嗅觉要素，例如通过利用或者缓和由组合物中一种或多种其它成分提供的嗅觉反应。具体地说，这种组合物可用于(1)为香料或者制品赋予特有的香味(perfume)或香气；或者(2)掩盖或者调节其一种或多种组分的气味。
应该理解，为了获得理想的总体香味效果，一般使用组合形式的芳香物质，所述组合可以既包含有天然成分也包含有合成成分。芳香物质开发商可以对下面的因素进行考虑化合物发出的气味及其功效，在最终制剂中的稳定程度，产品保存期内的活性，以及对产品或者作为加香制品希望其具有的功能而言应不存在不利的反应。典型地，芳香物质被用于掩盖由最终加香产品配方中的其它成分所发出来的气味，和/或用于提升产品对消费者的吸引力。
香料组合物和制品预期二氢荆芥内酯混合物可以用各种配方、载体、成分或者将包含香料组合物的其他部分来调节。这类物质的非限制性清单包括例如醇、醛、酮、腈、酯、内酯、天然香精油、合成香精油以及硫醇。这些物质可以与本发明的二氢荆芥内酯一起混合，这样不同成分的气味组合后产生让人愉快且合意的芳香。应该理解的是，这些附加辅剂在器官感觉方面应该是与本发明的二氢荆芥内酯相容的，并且这类辅剂在应用条件(例如在室温下，比如25℃)和贮存条件下应该不会与本发明的二氢荆芥内酯发生反应。在这里对于此类辅助成分的性质和种类不必再具体描述，而且这样的描述也不可能是穷尽性的，技术人员可以基于常识同时结合需要加香的产品性质和所希望得到的嗅觉效果对后者进行选择。大量的这类成分列举在参考书籍例如S.Arctander，Perfume and Flavor Chemicals，1969，Montclair，NJ或其更新版本中，或者在关于类似性质的其它文献中。
按照类似于上面讨论的方法，香料组合物可以含有适合于单独的或者组合有其它成分的二氢荆芥内酯混合物的赋形剂或者载体。赋形剂可以为液体，例如醇如乙醇、二醇如丙二醇或1，6-己二醇等。载体可以是吸收性固体例如树胶(如瓜耳树胶、黄原树胶或阿拉伯树胶)或者是用于包封组合物的组分，例如明胶(通过凝聚)或者脲甲醛预聚物(在液体香料中心周围形成脲甲醛聚合物壁)，其可用于在香料油周围形成胶囊壁。
二氢荆芥内酯具有独特的芳香香韵，因而特别适用于单独或者与其它芳香化学品组合形成各种各样的香料组合物。该香料组合物的整体效果将是各种成分效果的总和。因此，本发明的二氢荆芥内酯或其与其它香料物质的混合物可用于改变香料组合物的香气特性，例如通过突出或者缓和由组合物中另一成分发出来的嗅觉反应，所述另一成分例如是除所述非二氢荆芥内酯外的芳香化合物。根据本发明的化合物可实际应用于现代香料业的各个领域。因此，本发明的实施方案适合于精细香料方面的应用，也就是适用于制备可以获得既新潮又正宗的效果的香水和古龙水。
本文所公开的二氢荆芥内酯可用于各种各样的消费品中以改变、调节、增加或者增强感觉特性，特别是人器官感觉特性例如芳香。二氢荆芥内酯例如可用于功能性香料中以及用于制备例如加香制品的制品。加香制品通常可以但不是必须含有本发明的香料组合物，它将含有有效量的二氢荆芥内酯，例如有效形成或赋予让人愉快的芳香的量。通过使用二氢荆芥内酯及其混合物而得到改良的典型制品包括但不仅仅局限于下面的产品类型和实例。
家用产品家用清洁和保养产品例如洗衣清洁产品，如添加或未添加增白剂的洗衣粉和洗衣液；液体和粉状清洁剂例如酸性和碱性家用清洁剂；液体和固体织物软化剂(例如BOUNCE，它是位于俄亥俄州，辛辛那提的Procter&Gamble公司的注册商标)；蜡烛；液体或固体空气清新剂；家具打光剂；香皂和花露水。
食品和护牙产品漱口水、牙膏、牙刷毛、洁牙线、口香糖、以及糖果。
宠物产品宠物用品例如宠物浴液和浴粉；猫玩具或者其它宠物用玩具、猫抓柱、专门引诱猫的喷剂以及其它的猫引诱剂。
其中合并了二氢荆芥内酯的加工制品可以由下述材料制备得到例如纤维、纺织品、织物、纸、矿物质、木材、金属、皮革、玻璃以及聚合物。二氢荆芥内酯可以单独或者与其它化学品组合使用以使得制品具有清新的草本气味或者让人愉快的芳香，这类制品例如被单、布料、涂料、油墨、粘土、汽车产品、家具、室内陈设品、地毯、床用织物、衣服、卫生用品、塑料制品例如模制塑料、聚合物(例如加香聚丙烯、聚乙烯和聚氨酯，特别是例如悬浮于无香料组合物中的被包封香料的长寿命的或者偏短寿命的混合物)等。
有利地利用二氢荆芥内酯的让人感到愉快的芳香或者香气的各种各样的制品示例了本发明的再一实施方案，那就是用于皮肤的局部处理剂、调理剂、涂敷剂或者增强剂，以及处理、调理、增强、补养、更新皮肤或者调和皮肤的方法。由于可被人们施用在皮肤上用于处理、调理、更新或者增强皮肤，本身就是或者含有二氢荆芥内酯的诸多产品例如洗液、沐浴凝胶、身体喷雾剂或香水可以起到局部处理、调理、涂敷或增强皮肤的功能或者具有作为护肤品的功能。所有的这些产品通过具有二氢荆芥内酯的这种愉快芳香和香气而让人感到满意或者得到改良，不论这些二氢荆芥内酯是单独作为香料还是与其它成分一起存在于用于皮肤处理或保养的加香制剂或组合物中。因此，具有愉快芳香和香气的二氢荆芥内酯可以被广泛用作皮肤用局部处理剂、调理剂、涂敷剂、增强剂、制剂、辅助剂、调和剂、滋补剂、刺激剂或者活化剂。本身就是或者含有二氢荆芥内酯的各类皮肤用局部处理剂实例有例如下述的人身护理品护发品(例如洗发剂、头发滋补剂、润发油、打光剂、美发油、喷头胶以及润丝剂)；护肤品例如除臭剂；美化剂例如美容品(例如美容霜和粉)或化妆品；肥皂；洗液；爽身粉和其它搽粉；浴盐；洗澡用的净化剂例如沐浴和淋浴凝胶以及起泡产品；到胡起泡剂；身体洗液；身体香粉；身体搽剂；身体喷雾剂；洗液；霜；油膏；古龙水以及香水。
与上面所讨论的各种产品相应的一方面是本发明的另一替代实施方案，那就是用于制造关注组合物、皮肤用局部处理剂或者制品的方法，该方法通过如下方式进行提供二氢荆芥内酯或其立体异构体混合物作为所述组合物或者将二氢荆芥内酯或其立体异构体混合物合并入所述组合物、皮肤处理剂或制品中。上述这些产品、方法以及制备方法举例说明了二氢荆芥内酯作为芳香化合物或香料的应用，或者在芳香组合物或制剂中的应用，或在制品中的应用。
本发明的二氢荆芥内酯可以单独或者以任意比例组合使用。按照本领域常规，加入特定制剂或加香制品或产品中的香料组合物的要求用量决定于产品性质以及其它的因素。这些因素既包括对成本的考虑，还要考虑到加香组合物或加香制品中其它成分的性质、它们的用量、所希望的最终加香制品效果以及所寻求的特定芳香。
每种通式1的二氢荆芥内酯或其混合物在本发明香料、香料组合物或加香制品中的用量通常不超过最终产品重量的大约50重量％，然而在某些应用中可能会使用到更大的用量，因此所述用量不是限制性的。所以，二氢荆芥内酯的适宜用量应该是香料组合物总重量的至少0.01重量％，优选为香料组合物总重量的大约0.1重量％至大约95重量％，最优选为从香料组合物总重量的大约0.01重量％，或大约1重量％至大约50重量％。
实施例在下面的实施例中进一步描述本发明。应该理解，这些实施例在描述本发明优选实施方案的同时，仅仅是以示例说明的方式给出的。根据上面的讨论以及这些实施例，本领域技术人员可以理解本发明的实质特征，并且可以对本发明作出各种各样的变化和修饰以使其适合于各种各样的用法和条件，而不偏离本发明的精神和范围。
缩略语的意思如下″h″表示小时，″min″表示分钟，″sec″表示秒，″d″表示天，″mL″表示毫升，″L″表示升，″m/z″表示质量与电荷之比，″ppm″表示每百万分之一，″mol％″表示以摩尔计的百分比，″Hz″表示赫兹(l/秒)，以及″psig″表示.磅/平方英寸表压。
实施例1通过蒸汽蒸馏土荆介(Nepeta cataria)油制备荆芥内酯获得通过将来源于猫薄荷土荆芥的草本材料蒸汽蒸馏制备的商购猫薄荷油试样(Berjé，Bloomfield，New Jersey，USA)。所述油经联用气相色谱-质谱分析仪(GC-MS)分析，表明其主要成分是荆芥内酯立体异构体(数据没有给出)。通过蒸汽蒸馏进一步纯化这种试样油的荆芥内酯馏分。纯化馏分经GC-MS分析，也表明其主要含有这些荆芥内酯(m/z 166)，同时伴有微量的倍半萜类化合物石竹烯和葎草烯(图2A，图3A)。
对该油和该纯化物质进行1H和13C NMR分析(图4)。在试样中检测到三种立体异构体，其中一种占主要比例。将文献报道的四种可能立体异构体的13C化学位移与试样得到的光谱进行对比。以位于170ppm附近的羰基区域为基础，测定三种检测成分的量。原始油和经富集物质的化学位移均记录在表1中。对荆芥内酯的每个碳原子进行了鉴别，如图4所示。
表1猫薄荷(土荆芥)香精油商品试样和经蒸汽蒸馏纯化后的馏分中存在的荆芥内酯立体异构体的13C化学位移和摩尔％值

该分析表明，荆芥内酯以下述的比例存在于所述油中80.2mol％顺式，反式-荆芥内酯，17.7mol％反式，顺式-荆芥内酯和2.1mol％顺式，顺式-荆芥内酯。这些数据表明，在纯化物质中的荆芥内酯比例为84.5mol％顺式，反式-荆芥内酯，14.3mol％反式，顺式-荆芥内酯和1.2mol％顺式，顺式-荆芥内酯。
实施例2二氢荆芥内酯的制备将如实施例1所述由猫薄荷油经蒸汽蒸馏得到的107g荆芥内酯馏分溶解于乙醇(200ml)，并置于装有12.7g 2％Pd/SrO3的Fisher-Porter瓶中。试管用H2排空和充气两次，然后充入30psig的H2。在室温下搅拌48h之后，将试管放气，混合物用硅藻土过滤除去催化剂。真空除去溶剂，得到透明油状物。
该物质的GC-MS分析(HP5-MS柱，25m×0.2mm；120℃烤箱，2min，15℃/min，210℃，5min.；He@1ml/min)显示，m/z为168(图2B)的主要成分(65.43％面积；Rt 7.08min)代表二氢荆芥内酯异构体。代表剩留二氢荆芥内酯对映体的五个附加峰也出现在色谱中，它们可能是由存在于原料中的三种荆芥内酯衍生而来的。它们出现在Rt5.41min，6.8％面积，m/z 168；Rt 5.93min，1.2％面积，m/z 168；Rt 6.52min，4.88％面积，m/z 168；Rt 6.76min，13.8％面积，m/z168和Rt 7.13min，1.25％面积，m/z 168。该分析中没有检测到残留的荆芥内酯。
对该物质进行1H，13C和一系列的2D NMR方法分析。通过观察13CNMR光谱的羰基区域，在该试样中至少检测到5个自旋体系，其中一个自旋体系的数量比其余的大(大约75％)。根据13C NMR光谱检测结果(图5)并对照化学位移再次表明不存在残留的荆芥内酯。
通过测量1H NMR的偶合常数以及对NOESY光谱的分析，完成对主要成分的鉴定。偶合常数列在下表(表2)中。
表2通过氢化荆芥内酯而得到的二氢荆芥内酯在1H NMR和NOESY谱分析中的偶合常数

在下面的质子间观察到核极化效应(NOE)(1)i至d，i至c，i至h(外部)，i至h(内部)；(2)j至f，j至e，j至d；以及(3)h(内部)至h(外部)。根据对偶合常数的分析以及所观察到的不同NOE交叉峰的强度(特别是NOE从I至d的强度相应于NOE从j至e的强度)，测得该物质主要成分的立体化学结构符合通式2的二氢荆芥内酯

通式2对分子模型进行能量最小化，主要的1H-1H原子距离列在表3中。
表3通过能量最小化测得的1H-1H原子距离

该NOE交叉峰的强度与在能量最小化模型中观察到的距离是一致的。甲基和相邻质子(d和e)之间的距离不相同，这表明这两个甲基的取向不一样。甲基(i)和质子d之间的距离最远，该观察结果与这二者处于反式位置是一致的。
通过对照13C化学位移，鉴别出立体异构体异二氢荆芥内酯(通式3)，它是以3.6％存在。检测到的其它三种成分均为很相似的分子，但是由于13C化学位移发生重叠，因此不可能最终确定它们的立体化学。
通式3因此，这些GC-MS和NMR数据表明，正如所预料到的那样，将荆芥内酯立体异构体混合物氢化后得到了相应的二氢荆芥内酯对映体。由顺式，反式-荆芥内酯(起始原料的84.5Mol％)衍生而来的对映体对是主要的二氢荆芥内酯，占氢化后混合物的78.6％。
权利要求
1.香料组合物，它含有由下述通式表示的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物
2.根据权利要求1的组合物，其中二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
3.根据权利要求1的组合物，它含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
4.根据权利要求1的组合物，它含有一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物选自醇、醛、酮、腈、酯、内酯、天然香精油、合成香精油以及硫醇。
6.根据权利要求1的组合物，它具有清新的、薄荷味的芳香，类似长叶薄荷酮的气味。
7.皮肤用局部处理剂，它含有由下述通式表示的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物
8.根据权利要求7的皮肤处理剂，其中二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
9.根据权利要求7的皮肤处理剂，它含有含量为该皮肤处理剂总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
10.根据权利要求7的皮肤处理剂，它含有一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
11.加香制品，它含有由下述通式表示的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物
12.根据权利要求11的制品，其中二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
13.根据权利要求11的制品，它包含一种组合物，所述组合物含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
14.根据权利要求11的制品，它包含一种组合物，所述组合物含有一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
15.由选自纤维、纺织品、织物、纸、矿物质、木材、金属、皮革、玻璃以及聚合物的材料制造得到的制品，它含有由下述通式表示的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物
16.根据权利要求15的制品，其中二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
17.根据权利要求15的制品，它包含一种组合物，所述组合物含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
18.根据权利要求15的制品，它包含一种组合物，所述组合物含有一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
19.制造关注组合物、皮肤用局部处理剂或者制品的方法，所述方法包括提供具有下述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物作为该组合物，或者将具有下述通式的二氢荆芥内酯或者二氢荆芥内酯立体异构体混合物合并入该组合物、皮肤处理剂或者制品中
20.根据权利要求19的方法，其中二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
21.根据权利要求19的方法，其中在该组合物或皮肤处理剂的制造中包括提供一种组合物，所述组合物含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
22.根据权利要求19的方法，其中在该组合物或皮肤处理剂的制造中包括提供一种组合物，所述组合物含有二氢荆芥内酯和一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
23.根据权利要求19的方法，其中在该制品的制造中包括向其中合并入一种组合物，所述组合物含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
24.根据权利要求19的方法，其中在该制品的制造中包括向其中合并入一种组合物，所述组合物含有二氢荆芥内酯和一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
25.处理皮肤的方法，所述方法包括向皮肤施用具有下述通式的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物
26.根据权利要求25的方法，其中的二氢荆芥内酯立体异构体是由(7S)-荆芥内酯衍生而来的(7S)-二氢荆芥内酯立体异构体。
27.根据权利要求25的方法，它包括向皮肤施用一种组合物，所述组合物含有含量为该组合物总重量的大约0.01重量％至大约50重量％的二氢荆芥内酯。
28.根据权利要求25的方法，它包括向皮肤施用一种组合物，所述组合物含有二氢荆芥内酯和一种或多种辅剂、载体或者非二氢荆芥内酯的芳香化合物。
29.具有下述通式的二氢荆芥内酯或二氢荆芥内酯立体异构体混合物作为芳香化合物、香料或皮肤用局部处理剂或者在芳香组合物或制品中的应用
全文摘要
已经证实猫薄荷例如土荆芥的香精油的微量天然成分——二氢荆芥内酯具有令人愉快的芳香。通过氢化猫薄荷油的主要成分——荆芥内酯可以合成得到二氢荆芥内酯。该芳香化合物由于具有器官感觉特性因而可在商业上使用。
文档编号A61K8/49GK1622989SQ03802673
公开日2005年6月1日 申请日期2003年1月23日 优先权日2002年1月23日
发明者D·L·哈拉汉 申请人:纳幕尔杜邦公司