专利名称：1α－羟基脱氢表雄酮的制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种1 α -羟基脱氢表雄酮的制备方法。属于留族化合物制备方法。
背景技术：
1，25- 二羟基维生素D3是维生素D3发挥生理作用的活性形式，除具有调节体内钙 磷代谢的功能外，活性维生素D3及其衍生物还是优良的分化诱导剂和增殖抑制剂，免疫调 节剂等，临床上常用来治疗骨质疏松、肾功能不全、甲状旁腺功能亢进症、干癣类皮肤增生 病、癌症、糖尿病、免疫疾病等。1 α -羟基脱氢表雄酮是合成活性维生素D3类药物的关键中 间体。现有技术中的1 α _羟基脱氢表雄酮通过微生物发酵方法制备，工艺复杂、生产周 期长、收率低、生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单、生产周期短、产品收率高、生产成本低 的1 α-羟 基脱氢表雄酮的制备方法。本发明所述的1 α -羟基脱氢表雄酮的制备方法，以乙二醇缩脱氢表雄酮为原料， 在金属钯催化剂、烯丙基磷酸二酯配体和碱作用下，发生脱氢氧化反应，生成共轭烯酮，再 经环氧化、液氨_金属还原和脱保护反应制得，包括如下步骤与化学反应a.脱氢氧化以乙二醇缩脱氢表雄酮为起始原料I，烯丙基磷酸二酯作为氧化剂配体，采用金 属钯催化剂，在碱性有机溶剂介质中，25°C 250°C温度下，发生脱氢氧化反应，制得中间化 合物II ； b.环氧化中间化合物II在碱性有机溶剂介质中，-40°c 100°C温度下，与环氧化试剂进行 环氧化反应，制得中间化合物III ； c.液氨-金属还原中间化合物III，在灭火剂存在下，在有机溶剂介质中，-80°c 150°C温度下，与液 氨-金属进行还原反应，制得中间化合物IV ； d.脱保护中间化合物IV，在有醇类溶剂与水混合介质中，-40°c 150°C温度下，与脱保护试 剂反应，制得产物ι α -羟基脱氢表雄酮V ； 本发明中步骤a中所用氧化试剂为烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二 丙酯中的任意一种，钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)合钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或 氯化钯中的任意一种，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶中的任意一种，反应溶剂 为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种。步骤b中所用环氧化试剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇 中的任意一种，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙或1，8_ 二氮杂环[5，4， 0]十一烯-7 (DBU)中的任意一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋 喃、二氧六环、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一种。步骤c中所用液氨-金属还原试剂为Li/NH3或Na/NH3，反应溶剂为四氢呋喃、二 氧六环、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一种，所用熄灭剂为氯化铵、氟化铵、碳酸铵或碳酸氢 铵中的任意一种。步骤d中所用保护试剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚、盐酸、醋酸、硝 酸、硫酸或氯化汞任意一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇任意一种。本发明Ia-羟基脱氢表雄酮，适用于作为合成活性维生素D3类药物的原料，合成马沙骨化醇maxacalcitol、骨化三醇calcitriol、 丐泊三醇calcipotriol、他卡西醇 tacacitol>i5;#^I| doxercalciferol 胃··。本发明1 α -羟基脱氢表雄酮的制备方法具有以下有益效果工艺过程简单、生产周期短、产品收率高、生产成本低，而且所用原料及试剂均价 廉易得，操作简单，不需柱层析等操作，适合大规模制备和生产，解决了现有技术通过微生 物发酵方法制备存在的工艺复杂、生产周期长、收率低、生产成本高的问题。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述。实施例1
按照本发明制备方法制备1 α -羟基脱氢表雄酮a.脱氢氧化，制备中间化合物II 将烯丙基磷酸二乙酯56. 5g与醋酸钯750mg用100ml 二甲基甲酰胺溶解，室温搅 拌30min，加入式乙二醇缩脱氢表雄酮14. 5g、碳酸钠37. 0g, 160°C温度下，搅拌回流8h。加 入10%柠檬酸后，用二氯甲烷进行提取。浓缩后用甲醇重结晶，得中间化合物II，S卩17， 17-乙二氧基-1，4，6-三烯-雄甾-3-酮12. lg，收率85.0%。熔点130 132 "C, [a ]D :_39(c = 0. 55，甲醇)。1H_WR(600MHZ，CDCl3) δ 7. 07 (1Η, d, J = 10. 2Hz)，6. 22-6. 26(2Η，m)，6. 05(1Η，dd, J = 10. 2，1. 8Ηζ)，6. 03 (1Η， s)，3. 82-3. 90 (4Η, m)，2· 28 (1Η，t，J = 10. 2Ηζ)，2. 04 (1Η, m) , 1. 82-1. 87 (3Η, m)， 1. 60-1. 68 (3Η, m)，1. 42-1. 50 (3Η, m)，1. 20 (3Η, s)，0. 97 (3H, s)。b.环氧化，制备17，17-乙二氧基-Ια，2 α-环氧-雄甾-4，6-二烯-3-酮，即中 间化合物III ；
将步骤a制备的中间化合物II 223. 2g溶于640ml甲醇，加入5% NaOH甲醇溶液 22ml，滴加30% H20280ml，冰盐浴即-10°C温度反应18h。加入饱和亚硫酸钠溶液后，用乙酸 乙酯提取，浓缩后，用甲醇_ 二氯甲烷重结晶得到中间化合物III 14. 6g，收率60. 0%，熔点 179 183°C，[α ]D :+167(c = 0. 5，二氧六环)。IH-NMR(600MHZ, CDCl3) δ 6. 11 (1Η, dd, J = 9. 6,2. 4Hz) ,6. 06(1H, d, J = 10. 02)，5. 65 (1H, s)，3. 84-3. 94 (4H, m)，3. 59 (1H, d, J = 3. 6Hz)，3. 44 (1H, dd，J = 3. 6， 1. 5Hz)，2. 25 (1H, t, J = 10. 2Hz)，2. 02-2. 08 (1H, m)，1. 94-1. 98 (1H, m)，1. 83-1. 87 (2H, m)， 1. 60-1. 72 (4H, m)，1. 49-1. 53 (1H, m)，1. 41-1. 48 (1H, m)，1. 18 (3H, s)，0. 96 (3H, s)。c.液氨-金属还原，制备17，17-乙二氧基-5-烯-雄甾-Ια，3 β-二醇，即中间 化合物IV 在_80°C温度下，向800ml液氨中加入金属锂12. 5g，制得反应溶液。将7g步骤b 制备的中间化合物III的四氢呋喃溶液滴加到上述反应溶液中。在-80°c 0°C温度下，反应 30 40分钟。加入无水氯化铵90g后，向反应混合液中慢慢滴加水。反应液用乙酸乙酯提 取。浓缩后用甲醇重结晶，得中间化合物IV 3. 0g，收率42.9%。熔点195 198 °C，[a] D -89. 8(c = 0.5，甲醇)。IH-NMR (600MHZ, CDCl3) δ :5· 60 (1Η, s)，3. 98-3. 99 (1Η, m)，3. 90-3. 94 (4H, m)， 3. 86-3. 87 (1H, m)，2. 39 (1H, d, J = 10. 2Hz)，2. 30 (1H, t, J = 11. 4Hz)，2. 11 (1H, d, J =12. 6Hz)，1. 98-2. 06 (2H, m)，1. 22-1. 82 (12H, m)，1. 04 (3H, s)，0. 87 (3H, s)。d.脱保护，制备产物化合物V，即1 α，3 β - 二羟基_5_烯-雄甾_17_酮将步骤c制得的中间化合物IV 3. Og用18ml四氢呋喃溶解，搅拌下加入对甲基苯 磺酸18mg，50°C温度下，加热反应10h。加入饱和碳酸氢钠溶液后用乙酸乙酯提取。浓缩后 用甲醇重结晶，得化合物V重量52. 44g，产率92. 8%。熔点261 266°C，[ α ]D :+24 (c = 0. 5，甲醇)。实施例2按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用烯丙基磷酸二甲酯代替烯丙基磷酸二 乙酯进行同样的反应，a步骤的收率78. 6%。实施例3按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用碳酸钾代替碳酸钠进行同样的反应，a 步骤的收率71.6%。
实施例4按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用碳酸铯代替碳酸钠进行同样的反应，a 步骤的收率61. 1%实施例5按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用三乙胺代替碳酸钠进行同样的反应，a 步骤的收率64.6%。实施例6按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用四三苯基磷合钯、烯丙基磷酸二乙酯 和碳酸钠，在四氢呋喃中反应，a步骤的收率46.5%。实施例7按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用四三苯基磷合钯、烯丙基磷酸二乙酯 和碳酸钠，在二甲基甲酰胺中反应，a步骤的收率54. 8%。实施例8按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用氯化钯、烯丙基磷酸二乙酯和碳酸钠， 在二甲基甲酰胺中反应，a步骤的收率57. 6%。实施例9按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用三(二亚苄基丙酮)二钯、烯丙基磷酸 二乙酯和碳酸钠，在二甲基甲酰胺中反应，a步骤的收率63.2%。
权利要求
一种1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法，其特征在于以乙二醇缩脱氢表雄酮为原料，在金属钯催化剂、烯丙基磷酸二酯配体和碱作用下，发生脱氢氧化反应，生成共轭烯酮，再经环氧化、液氨-金属还原和脱保护反应制得，包括如下步骤与化学反应a.脱氢氧化以乙二醇缩脱氢表雄酮为起始原料Ⅰ，烯丙基磷酸二酯作为氧化剂配体，采用金属钯催化剂，在碱性有机溶剂介质中，25℃～250℃温度下，发生脱氢氧化反应，制得中间化合物Ⅱ；b.环氧化中间化合物Ⅱ在碱性有机溶剂介质中，-40℃～100℃温度下，与环氧化试剂进行环氧化反应，制得中间化合物Ⅲ；c.液氨-金属还原中间化合物Ⅲ，在灭火剂存在下，在有机溶剂介质中，-80℃～150℃温度下，与液氨-金属进行还原反应，制得中间化合物Ⅳ；d.脱保护中间化合物Ⅳ，在有醇类溶剂与水混合介质中，-40℃～150℃温度下，与脱保护试剂反应，制得产物1α-羟基脱氢表雄酮V；FDA0000022583060000011.tif,FDA0000022583060000012.tif,FDA0000022583060000013.tif,FDA0000022583060000021.tif
2.根据权利要求1所述的1α -羟基脱氢表雄酮的制备方法，其特征在于步骤a中所用氧化试剂为烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二丙酯中的任意一种，钯 催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)合钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化钯中的任意一种，碱 为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶中的任意一种，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、 二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的1α -羟基脱氢表雄酮的制备方法，其特征在于步骤b中所用 环氧化试剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇中的任意一种，碱为氢氧 化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙或1，8_ 二氮杂环[5，4，0] i^一烯-7 (DBU)中的 任意一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或叔 丁基甲醚中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的1α -羟基脱氢表雄酮的制备方法，其特征在于步骤c中所用 液氨_金属还原试剂为Li/NH3或Na/NH3，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚或叔丁基甲 醚中的任意一种，所用熄灭剂为氯化铵、氟化铵、碳酸铵或碳酸氢铵中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的1α -羟基脱氢表雄酮的制备方法，其特征在于步骤d中所用 保护试剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚、盐酸、醋酸、硝酸、硫酸或氯化汞任意一 种；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇任意一种。
6.1α-羟基脱氢表雄酮用于合成活性维生素D3类药物。
全文摘要
本发明涉及一种1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法，属于甾族化合物制备方法，其特征在于以乙二醇缩脱氢表雄酮为原料，在金属钯催化剂、烯丙基磷酸二酯配体和碱作用下，发生脱氢氧化反应，生成共轭烯酮，再经环氧化、液氨-金属还原和脱保护反应制得。工艺过程简单、生产周期短、产品收率高、生产成本低，而且所用原料及试剂均价廉易得，操作简单，不需柱层析等操作，适合大规模制备和生产，解决了现有技术通过微生物发酵方法制备存在的工艺复杂、生产周期长、收率低、生产成本高的问题。
文档编号C07C401/00GK101845073SQ201010206719
公开日2010年9月29日 申请日期2010年6月23日 优先权日2010年6月23日
发明者刘兆鹏, 刘超, 娄红祥, 尹贻贞, 李广 申请人:瑞阳制药有限公司