专利名称：化学方法
技术领域：
本发明关于制备5-氨基嘧啶的方法，它是用于制备药学活性的三唑并[4，5_d]嘧 啶环戊烷的中间体。化合物[lS_(la，2a，30(IS *，2R * )，5 0 ) ] _3_ [7_ [2_ (3，4_ 二 氟苯基)-环 丙基]氨基]_5-(丙基硫代)-3H-l，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶_3_基)-5-(2-羟基乙氧 基)_环戊烷-1，2-二醇(化合物A)及其类似物作为药物活性P2T(现在通常指P2Y12)受体 拮抗剂已在W0 00/34283和W0 99/05143中公开。这些拮抗剂可用作抑制剂，特别是，血小 板激活、聚集或脱粒的抑制剂。化合物式(I)(见下)用于制备化合物A及其类似物(见W001/92263实施例3)。芳族硝基化合物的催化氢化作用已在US6096924中公开。
发明内容
本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1 ；Z为氧或硫；R1为烷基、卤代烷基或C3_7环烷基； 该方法包括a 式(II)化合物 在Cm脂肪醇、醚、酯或烃为溶剂中，与适宜的过渡金属催化剂进行氢化反应;或，b.采用一锅反应法氢化化合物式(III)
背景技术：
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其中R2为苯基，任选氯、(V6烷基、Cm烷氧基或(CM烷基)2N取代 i.首先在约20°C形成化合物式(IV)
ii.然后在约40°C ；
步骤⑴和(ii)在适宜的催化剂和适宜的溶剂存在下进行。烷基基团和部分为直链或支链并包括，例如，1-6 (如1-4)个碳原子，烷基实例为 甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。卤代烷基和部分为直链或支链并包括，例如，1_6(如1-4)个碳原子，以及1-6个卤 原子(如氟或氯原子)，卤代烷基实例为CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和3，3，3-三氟丙基。
环烷基如C3_6环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。 特别的一方面，本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1 ；Z为氧或硫；R1为烷基、卤代烷基或C3_7环烷基； 该方法包括化合物式(II) 在Cm脂肪醇、醚、酯或烃为溶剂中，与适宜的过渡金属催化剂进行氢化反应。用于氢化化合物式(II)的适宜的过渡金属催化剂例如钼或钯，或钼与另一种过 渡金属如钒、铁、锰的组合物。进一步地，本发明的过渡金属催化剂在一种适宜的载体如炭 上。氢化化合物式(II)的适宜的溶剂为Cm脂肪醇(如乙醇和异丙醇)、醚(例如二 ((V6烷基)醚，如二乙醚或甲基叔丁基醚；或环醚如四氢呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)或烃 溶剂(例如芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯)。另一方面，化合物式(II)氢化在温度10-90°C下进行，例如20-40°C。
另一方面，化合物式(II)氢化在压力1-lObar下进行，例如2_4bar。进一步地，本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法其中X为卤素；Y为ZR1 ；Z为氧或硫；R1为烷基、卤代烷基或C3_7环烷基；
该方法包括采用一锅反应法氢化化合物式(III) 其中R2为苯基，任选氯、Cm烷基、CM烷氧基或(CM烷基)2N取代；i.首先在10_25°C下形成化合物式(IV) ii.然后在35-50°C下氢化；步骤⑴和(ii)在适宜的催化剂和适宜的溶剂存在下进行。在一锅反应法氢化时采用高效混合(如搅拌)，这有助于在这一过程中有效地质 量传递。使用高效混合可以在气态氢、固体催化剂和化合物式(III)或式(IV)之间产生良 好的接触。一锅反应法氢化适宜的催化剂可以是单一的过渡金属，也可以是两种或多种过渡 金属的混合物。适宜的催化剂是钼或钼和钒的混合物。适宜的载体(如炭)可用于催化剂。 这些催化剂的实例是钼以5-15% w/w的比例附载在炭上；钼2-10% w/w(例如3-7% w/w) 和钒0. 2-3% w/w的比例附载在炭上。一锅反应法氢化适宜的溶剂为(V6脂肪醇(如乙醇和异丙醇)、酯(例如乙酸乙 酯)、醚(例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)、烃(例如芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯)或酮(如 丙酮)。另一方面，化合物式(III)或式(IV)氢化过程是在0.5_10bar压力下，例如 2-4bar。再一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中X为氯。另一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中Z为硫。另一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中R1为Ci_4烷基(例如正丙基) 或。卤代烷基(例如3,3,3-三氟丙基-1-基)。 另一方面，本发明提供了一种在此所述的方法，其中以化合物式(II)或式(III) 计催化剂的用量为5-15% w/w。以下实施例用于说明本发明。
具体实施例方式实施例1本实施例说明了一种4，6_ 二氯_2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备方法。将Pt/V/C催化剂(Degussa供；约3% Pt和0. 6% V吸附在炭上，30g)装入容器 中，容器中充氮。将溶解在叔丁基甲基醚(31)中的4，6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧 啶(302g)加入容器中，开始搅拌。得到的混合物加热到30°C的初始温度，然后用氢给容器 加压至3bar，反应3小时。氢化反应完成后，滤除催化剂。滤液减压浓缩，得到标题化合物 (254g)。实施例2本实施例说明了从4，6_ 二氯-5-[(E)_(4-甲基苯基)二氮烯基]_2_(丙基硫烷 基)嘧啶制备4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的方法。
将Pt/C催化剂(33. 3g，10% w/w)加至已充氮的反应器中，在氮气下维持。将4， 6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶(150g，430. lmmol)在 乙酸乙酯(3000ml)中的溶液加入含有催化剂的反应器中，并开始搅拌。内部温度调节到 20°C，抽空氮气，容器用氢气加压至3bar (在反应过程中保持3bar的氢气压力)。维持20°C 温度达约30min，然后升温到40°C并维持150min。当反应完成时(完全转化)，反应液冷却 至20°C，在氮气下滤除催化剂。用乙酸乙酯(300ml)洗催化剂，过滤的洗液与过滤的反应液 合并。在真空、最高温度40°C下将乙酸乙酯浓缩至5ml(乙酸乙酯)/g(胺)。所得溶液用 盐酸水溶液(约3M ；700ml和375ml)提取2次，至pH为1. 5_2。真空浓缩乙酸乙酯层，得 到约黄色油状物4，6- 二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺约93g。
权利要求
一种制备化合物式(I)的方法其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括采用一锅反应法氢化化合物式(III)其中R2为苯基，任选被氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在10-25℃下形成化合物式(IV)ii.然后在35-50℃下氢化；步骤(i)和(ii)均在选自铂和铂与钒的混合物的催化剂和选自C1-6脂肪醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮的溶剂存在下进行。FSA00000153372600011.tif,FSA00000153372600012.tif,FSA00000153372600013.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中X为氯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中Z为硫。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中R1为Cy烷基或CV4卤代烷基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中Y为ZR1，Z为硫；且R1为正丙基。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中以化合物式(III)计催化剂的用量为5-15%w/Wo
7.如权利要求1或2所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氢化在压力 0. 5-10bar 下进行。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中催化剂选自5-15%w/w钼附载炭；2-10% w/w 钼和0. 2-3% w/w钒附载炭。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氢化在压力2-4bar 下进行。
10.如权利要求1所述的方法，其中X为氯、Y为ZR1；Z为硫；R1为正丙基；该方法包括 化合物式(III) 一锅反应法氢化，其中氢化是在以乙酸乙酯为溶剂、压力2-4bar并使用Pt/ C催化剂的条件下进行。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中在氢化时采用搅拌。
全文摘要
本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法，其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括采用一锅反应法氢化化合物式(III)其中R2为苯基，任选被氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i首先在10-25℃下形成化合物式(IV)ii然后在35-50℃下氢化；步骤(i)和(ii)均在选自铂和铂与钒的混合物的催化剂和选自C1-6脂肪醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮的溶剂存在下进行。
文档编号C07D239/46GK101851212SQ20101020614
公开日2010年10月6日 申请日期2005年3月29日 优先权日2004年3月31日
发明者K·拉德维克, U·拉森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司