专利名称：脱氢表雄酮组合治疗方法
发明概述本发明提供了通过增强或消减白细胞介素12和/或白细胞介素10的合成或效率用于恢复白细胞介素12(IL-12)和/或白细胞介素10(IL-10)的正常水平的化合物组合治疗法。
在本发明的一个方面，本发明人已经发现如美国专利号4,956,355(Prendergast)公开，当用于与抑制白细胞介素10的合成和/或作用的药剂一起组合治疗时具有其它有益的治疗效果的抗病毒药剂(本文中的通式)。当用于本文所述的筛选方案(筛选IL-10)时可以通过鉴定除了已证实抑制白细胞介素10的药剂外具有抑制环状AMP活性能力的化合物可以鉴定抑制白细胞介素10的药剂。采用各种各样的化合物，包括下面的化合物-硫酸刀豆氨酸，L-硫酸刀豆氨酸，Heroimycin A(Wako Pure化学有限公司，日本)，染料木因(希格玛化学公司，圣路易斯，美国)，黑麦酮酸D，异黄素类化合物，细胞激动素，两亲性三萜类或上面这些的类似物和白细胞介素10或它的任何一种肽序列的多克隆或单克隆抗血清合在一起的任何一种或其组合可以抑制白细胞介素10的合成。
抗病毒药剂是具有通式(1)的17-酮甾类的化合物
其中R是氢原子，R1是化学基团，该基团选自于由氢原子，SO2OM基团(其中M选自由氢原子，钠原子的基团组成的组)，硫脂基团组成的组
其中，R2和R3可以是相同或不同，他们各选自由1到14个碳原子的直链和支链烷基的基团，磷脂基团组成的组
其中R2和R3可以相同或不同，它们各自选自由1到14个碳原子的直链和支链烷基的基团，和葡糖苷酸基团组成的组
其中间断线代表旋光双键，第5位的氢原子有α-或β-构型，或者该化合物包括两种构型的混合物。当R1不是氢原子时，该化合物是共轭化合物。
在本发明的另一方面，提供了当使用一个或多个17-甾酮化合物作为抗病毒，抗细菌，抗菌质或抗细胞内寄生虫药剂时，增强Th1免疫保护应答的方法，该方法将该药剂与白细胞介素10(细胞因子抑制因子)的多或单克隆抗血清和/或与任何化合物结合，该化合物可以有效抑制该特异细胞因子白细胞介素10和/或白细胞介素10(细胞因子抑制因子)受体分子封阻试剂的合成或生物功能。
例如，需要抗癌，抗病毒，抗转移，抗多种药物抗性癌细胞和/或细菌，非抗性细菌感染治疗的病人需要Th1免疫保护应答。
本发明同时涉及在制造药剂时使用这样的化合物用于提供任何这样的治疗。
本发明的药物配方可以局部地或全身地给药。全身给药是指导致在血液或离所述活性成分的给药位点遥远的位点中出现有效水平的活性成分的任何给药方式或途径。
本发明的用于全身给药的药物配方可以配制为用于肠道的，非肠胃的或局部的给药。事实上，所有三种类型的配方可以同时使用以便达到该活性成份的全身给药。
合适的口服给药配方包括硬的或软的明胶胶囊，糖衣药丸，丸剂，片剂，包括包衣片剂，甘香酒剂，悬浮液，糖浆或吸入剂和它们的控制释放形式。
除了为口服给药配制的形式，固体剂量形式包括直肠栓剂。
合适的用于局部给药的配方包括奶液，凝胶，冻胶，胶浆，糊剂和软膏。为了达到全身地给药，透皮给药的这些化合物也可以配制为例如，透皮膏药的形式。
合适的可注射溶液包括静脉内，皮下和肌肉内注射溶液。这些化合物也可以以输注溶液的形式或作为鼻吸入剂或喷剂形式给药。
本发明的药物配方可以以含有10-1000毫克的活性成分的单位剂量给药。优选地，每单位剂量含有各50-500毫克的各个活性成分。本发明的各药物配方至少含有两个活性成分。
根据本发明的实施方案，组合治疗以每天1单位剂量到10单位剂量的速度给药。按照本发明，治疗方法的给药可以连续至少一天的时期，某些情况下可以对个体终身给药。
全部引入本文作为参考的美国专利号4,956,355(Prendergast)公开了通式(1)的化合物。
优选地在通式(Ⅰ)的化合物中，R1和R2各是氢。特别优选的化合物是脱氢表雄酮(DHEA)，其中R和R1各是氢并存在双键。
在本发明的另一实施方案中，该化合物是表雄酮，其中R和R1各是氢并存在双键。这一5-位不饱和的甾类同时也可以作为抗病毒药剂制备，其中R位置由下面任一卤素(溴，氯，氟，碘)占据。
在本发明的另一实施方案中，该化合物是16α-溴表雄酮，其中R是溴，R1是H并且存在双键。仍然在另一实施方案中，该化合物是通式1的物质，其中R是溴，R1是H，但不存在双键(即，通式1显示的点线处是单键)。
其它优选的化合物是硫酸脱氢表雄酮。其中R是H,R1是SO2-OM，并且M如本文前面定义，和存在双键，以及5β-雄甾烯-3β-醇-17酮。
可选择的方法，该化合物选自硫酸酯，磷脂或葡糖苷酸脱氢表雄酮，其中R是H,R1如本文上面定义是硫脂，磷脂，或葡糖苷酸基团并存在双键。特别是，当R1不是氢，该化合物是DHEA共轭物，如己基硫酸酯，十二烷基硫酸酯，十八烷基硫酸酯，十八酰基乙二醇硫酸酯，O-双十六烷基甘油基硫酸酯，十六烷基磺酸酯，双十八酰基甘油磷酸酯，O-十六烷基甘油磷酸酯。在休斯顿的研究在HIV-病人中使用DHEA治疗的实验证据已经证明在四星期的DHEA单一治疗后如抗体ELISA方法测量，IL-12水平上升，天然杀伤细胞水平与γ干扰素的合成和存在一起增加，通过HIV PCR(RNA)测量和定量培养技术测量的HIV病毒负荷显示超过一个对数以上的减少。但是，当病毒负荷水平相当大地减少时，不发生Th1免疫改良。事实上，由于利用DHEA的单一治疗产生的白细胞介素12水平的增高，白细胞介素10的水平增加，这引起了T4(辅助物)细胞数目随后下降和Th1的消失(缓发型超敏感应答)。通过DHEA单一治疗如病人资料证实的病人中的皮肤反应减量调节。与前面的一些认识相反，皮肤反应只能通过除去在DHEA单一治疗中升高的白细胞介素10而恢复。在旧金山的研究(体内)下面是在患有HIV疾病的病人中的口服DHEA(脱氢表雄酮)的耐受性和药学动力学的开放标记自动调整剂量试验中使用DHEA作为单一治疗的概要。在DHEA试验的第一期(早期症状的HIV疾病和200到500个CD4+淋巴细胞/微升)中，对照，分配安慰剂的病人中的绝对CD4数目以每月5个细胞的中数下降。相反，DHEA试验第一期中研究的最低剂量组中的病人(预期它们的免疫系统将不会比其它试验中安慰剂治疗的病人下降得更快)具有每月31个细胞的CD4+中数下降。利用结合治疗进行体内试验为了抵抗这一DHEA单一治疗的Th1抑制性免疫副作用，不得不将这一抗病毒甾类与一种药剂组合使用以便抑制或中断白细胞介素10的合成和/或作用。这一组合治疗是使用所述的抗病毒药剂(通式1的化合物)的优选实施方案，其中抗病毒药剂被允许产生Th1应答。抵消抗病毒治疗的Th1抑制性白细胞介素10免疫副作用效果的组合治疗的成分可以是白细胞介素10的原始的多克隆或单克隆抗血清和/或抑制或中断不需要的白细胞介素10的合成或效果的化合物。在全部引入本文作为参考的美国专利号5,292,725(Prendergast)中公开了抑制白细胞介素10的代表性化合物，它们可以用于组合治疗以便抵抗抗病毒单一治疗的Th1抑制免疫副作用。
相对于单一治疗，当对HIV+病人进行组合治疗给药时，每个患者血液中的病毒颗粒的去除增加了3的对数值，同时增强80％以上的Th1(T4辅助细胞数)。在血清转换中失去的延缓型超敏感应答同时得到恢复。这一组合治疗利用了与抑制白细胞介素10合成和/或白细胞介素10的效果必需的抗血清和/或化合物组合的作为非毒性，非抗性菌株开发抗病毒药剂的DHEA，允许获得实质性的治疗优势，这是前面单独使用DHEA单一治疗时不能完成的。免疫系统的正向调节的有益作用和通式1的化合物(美国专利号4,956,355-Prendergast)的抗病毒作用给药将比HIV治疗具有更广泛的治疗用途。讨论在DHEA给药后的细胞因子生产方面允许我们总结前面有关DHEA治疗中叙述的治疗优势。我们现在知道DHEA治疗对狼疮病人和其它Th1自体免疫症状的治疗优势直接与通过DHEA给药的病人中获得内源的白细胞介素10水平的增加有关。通过DHEA给药增强IL-10水平，骨髓移植的排斥反应得到缓解。医生的报告病人RD-DOB14/7/1983RD是由我治疗的病人。他在异基因骨髓移植之后急性骨髓白血病M3得到缓解。他的主要现行问题是GUT抗寄主移植排斥疾病和严重的肺病。RD的一般健康状况在过去3个月中得到改善。这是他进行治疗的结果，现在他从诊断以来第一次拥有良好的健康，他已经能够全天在学校了。他不再需要鼻胃进食或遭受腹泻。他的肺功能仍然是30％，但他的锻炼耐受力明显地提高了。他不再需要轮椅并能承受轻量锻炼。因为他没有进行其它药物治疗方法并服这种药剂将近3个月，我们不得不认为这种治疗在他身体中产生了这些有益的效果。在开始治疗以前，每天对他喷雾Ventolin,Atrovent和Pulmicort四次并必要时口服甾类。现在他一天只喷雾两次。我从未见过他的健康有如此巨大的进步，并且没有明显副作用。
在我们的实验中内源白细胞介素10水平得到升高的病人的狼疮症状得到缓解，而已经给药DHEA，由于其它细胞因子和免疫因子没有经历白细胞介素10的升高的病人，没有证实症状的缓解。所以，我们已经确定导致这些自体免疫症状的立即缓解的更直接的手段是以重组的白细胞介素10外源地给药以便简化狼疮和抗寄主移植排斥反应症状的缓解。
前面叙述的DHEA潜在的治疗优势的另一方面是增强老年人的免疫系统对疫苗抗原的识别。现在这已经通过分析对DHEA作为疫苗佐剂的治疗效率得到的白细胞介素10水平得到鉴定和证实。我们已经鉴定对老年人施用重组的白细胞介素10结合使用或治疗以前使用产生增强的佐剂效率的抗原疫苗，该疫苗直接增强抗体应答。而对于DHEA，有机会不产生白细胞介素10水平的升高。DHEA治疗的效率真正依赖于得到的代谢血液水平和DHEA与疫苗抗原一起或在其给药之前对病人给药的时间安排。重组白细胞介素10的共给药是在老年人或非常年轻的病人中获得增强的抗体应答的更直接的手段，并能去除易变的甾类代谢和与DHEA单一治疗相关的细胞因子应答。这第一次解释了为什么DHEA在特异症状如狼疮，MS和HIV的治疗中经常产生矛盾的应答，因为真正的治疗效率取决于细胞因子分布特征和免疫反应，它们是在给药甾类和它的类似物的基础上产生的。所以，作为免疫调节子，DHEA的治疗效率是不可预测的，并取决于在DHEA治疗过程中或之前病人的甾类代谢和细胞因子分布特征。当第一次给药甾类时，免疫治疗应答与患者有非常大的特异性，并不能可靠地产生一致的治疗优势。只有通过直接使用需要的白细胞介素10细胞因子或通过共给药白细胞介素10抑制剂和/或它们的特异的抗血清才能获得需要的免疫治疗应答。在组合治疗中这样给药DHEA将有助于白细胞介素12的增强而没有白细胞介素10通常的负面效果，而Th1应答是治疗效果所需要的。用DHEA和应答DHEA治疗和不应答DHEA治疗的病人的细胞因子分布的特征的实验使我发现上升的白细胞介素10是观察到的负责减轻狼疮临床症状的治疗应答的活性药剂。其它用DHEA和老年病人的细胞因子分布的实验使发现白细胞介素10是在产生增强的疫苗应答中起作用的活性药剂，其中所述病人对疫苗抗原的应答并且增强抗体生产。由于年龄的关系，通常，这一病人特征正常地减少抗原疫苗或免疫应答。重复硬化是Th1自体免疫症状，需要白细胞介素10减量调节Th1免疫应答并引起该症状的缓解。我们已经发现DHEA治疗对这一症状有与治疗狼疮同样的应答，即巨大的可治疗病人的可变性。病人的内源白细胞介素10水平明显上升证明了重复硬化的症状的缓解。因此在Lewis大鼠中的重复硬化模型直接吸收重组的白细胞介素10证明了症状的缓解。如果在髓磷脂破坏之前以白细胞介素10给药，这些症状完全可以防止。在华盛顿对HIV+血液的体外DHEAIL-12的研究证明DHEA增强白细胞介素12的内源水平的方案由DHEA对HIV特异性细胞介导的免疫应答的恢复通过在存在gp120时，加入DHEA或IL-12刺激一个HIV-1阴性对照(E9B)和三个HIV-1阳性标本(E9C,E9E和E9F)。在这些病例中DHEA引起的刺激相等于或大于IL-12引起的，虽然DHEA引起刺激的浓度随不同样品而不同。在余下的血样中，加入DHEA或IL-12抑制存在gp120时E9A(HIV-1阴性)以及E9D和E9G(HIV-1阳性)增殖。
人IL-12是含有40和35-kD亚单位的二硫键连接的杂二聚体细胞因子。编码这一细胞因子的基因已经被克隆并且已经生产了纯化的重组蛋白。最近已经证明对鼠体内给药鼠白细胞介素12(IL-12)导致细胞毒性天然杀伤细胞(NK)淋巴细胞激活的杀伤细胞的活性增强，胞溶性的T细胞的产生增强，和诱导干扰素γ的分泌。在这一研究中，鼠IL-12抗许多鼠肿瘤的体内活性得到增加。在用IL-12腹膜内治疗的鼠中明显减少了B16F10黑素瘤的实验性的肺部转移和皮下生长，导致生存时间的增加。IL-12的治疗效率是依赖于剂量的，IL-12在没有产生严重毒性的剂量时有效地治疗皮下肿瘤。在确定的皮下Renca肿瘤中在肿瘤外周局部注射IL-12导致这些肿瘤的退化和完全消失。IL-12在NK细胞缺陷的米色鼠或用antiasialo GM1肿瘤剥离NK细胞活性的鼠中是有效的，表明NK细胞不是传导这一细胞因子的抗肿瘤效应的最初的细胞类型。但是，在裸鼠中IL-12的效力大大减弱，表明T细胞的参与。另外，CD8+而不是CD4+T细胞的剥离明显减弱IL-12的效力。这些结果证明对于鼠肿瘤，IL-12具有潜在的体内抗肿瘤和抗转移效果并同时证明CD8+T细胞在介导抗皮下肿瘤的抗肿瘤效应中起关键作用。在洛山矶对病人研究在这一专利进行的HIV+病人研究中证明了白细胞介素12参与CD8+细胞的产生。通过以抗人白细胞介素10的多克隆抗体给药，具有CDE8+细胞群体的病人显示在基线值以上84％的增加并且HIV病毒负荷减弱到零。由于恢复HIV特异性细胞介导的免疫应答，除去白细胞介素10允许CD8+细胞增加并允许清除HIV病毒。
多克隆抗血清的说明产品说明名称兔抗人IL-10形式液体浓度2.7毫克/毫升稳定剂 没有防腐剂 没有无菌度 过滤灭菌寄主类型兔抗体类型IgG所用抗原重组人IL-10纯化方法离子交换层析定量方法Pierce BCA蛋白质测定特异性 人IL-10交叉反应性 用EIA测定的与WHO标准IL-1a,IL-1B,IL-2,IL-3,IL-4,IL-6,IL-7,IL-8,MIP-1a,TNFa和GM-CSF没有交叉反应储存4℃短期，-20℃长期材料和药剂用于证明DHEA增强白细胞介素12合成的能力1．IL-2 ELISA，实验室可得，最少6个平板2．MTS测试，Promega，最少7个平板3．IL-12 R&D系统，(#219-IL)5fg足够用于整个实验4．人IL-2受体的抗体，R&D系统(AB-233-NA)，1毫克冻干，羊人。
5．抗人IL-2的p40链的兔多克隆抗体，MA，剑桥遗传研究所(617-498-8647)6．天然gp120，实验室可得(50fg/小瓶，约1毫克/毫升)需要5纳摩尔/毫升。50fg足够用于各两个平板的测试。
7．未受刺激的正常人(HIV-1阴性)PBMC8．5个HIV+L样，从中得到非应答PBMC，每样品5毫升9．DHEA(脱氢表雄酮)，希格玛D4000,1克足够用于整个实验
10．溶解DHEA的100％的乙醇11．R10培养基RPM1,10％PBS,50fg/毫升庆大霉素12．96孔平底组织培养级群集培养盘，每血样2个盘方案1．对每个血样，分离出PBMCs并对细胞计数2．利用所有病人样品中得到的细胞。如果存在10×106个或多个细胞，在两个96孔平板中播种细胞。对于10×106个细胞，达到0.5×105个细胞/孔或2.5×105个细胞/毫升结束。如果更少，只利用一个平板。纪录每孔实际培养的数目。如果使用两个平板，一个用于IL-2检测并将接受人IL-2受体的抗体。另一平板将用于细胞增殖测试并不接受该抗体。如果只使用一个平板，该平板将接受抗体。
3．如果使用一个平板，在20毫升R10中重悬浮细胞。如果使用两个平板重悬浮于40毫升。每孔200 fL等分试样。允许过夜稳定。如果自然稳定不可行，将平板包裹在塑料包皮中，并利用温和离心。
4．制备方案表明特殊培养基将加到孔中。(已知由于IL-2 ELISA需要空白和标准，不是所有生长的重复试样都用于ELISA)5．每个实验需要16或32毫升含有5纳摩尔/毫升的天然gp120的培养基。FW=120,000。在每16毫升中加入96fL的100fg/毫升的储液(每毫升培养基加入6fL的100fg/毫升)。
同时每个测试使用12或24毫升的R10培养基注意这是PBMC是否发生反应的关键。如果存在gp120和没有gp120时细胞增殖和产生IL-2，这些细胞是正常反应细胞。如果它们与对方有同样的增殖和IL-2生产，不管是否加入gp120，细胞是不反应的。只有在非反应细胞中，我们应该看到IL-12和DHEA的效果。
6．在用于IL-12的ELISA的每个样品的16毫升含有gp120和12毫升R10培养基中，加入2fg/毫升的抗IL-2受体的抗体。
7．DHEA的制备7.1在1毫升纯乙醇(100％)中溶解1克DHEA。在37℃水浴温育。其它乙醇可以加入到3.47毫升。这将得到1M溶液。如果全部3.47毫升对于配成溶液不必要，则对于R10培养基可以有些差别。
7.2对于每个样品，我们需要下面浓度的DHEA,10-4,10-6,10-10,10-12的培养基。
7.3如果使用第二个平板，每次稀释制备2毫升培养基(已经含有gp120和步骤6的抗体)和含有另外2毫升含有gp120但没有抗体的培养基。对于10-8，各需要6毫升。
在每次稀释中，制备2×1.5毫升的R10培养基，没有gp120，有或没有步骤6的抗体。对于10-8，各需要3毫升。
7.4进行稀释。使用5毫升的试管。
A．将20fL的1M DHEA加入到2毫升的R10培养基=10-2M。
B．将20fL的10-2M DHEA加入到2毫升的步骤4.3培养基中=10-4M。
将15fL的10-2M DHEA加入到1.5毫升的R10中=10-4M。
C．将20fL的10-4M DHEA加入到2毫升的步骤4.3培养基=10-6M。
将15fL的10-4M DHEA加入到1.5毫升的R10=10-6M。
D．将40fL的10-6M DHEA加入到4毫升的步骤4.3培养基=10-8M。
将30fL的10-6M DHEA加入到3毫升的R10=10-8。
E．将20fL的10-8M DHEA加入到2毫升的步骤4.3培养基=10-10M。
将15fL的10-8M DHEA加入到1.5毫升的R10=10-10M。
F．将20fL的10-10M DHEA加入到2毫升的步骤4.3培养基=10-12M。
取15fL的10-12M。
7.5在10-8M DHEA培养基的一半中加入抗人IL-12的抗体。
7.6每个平板中的IL-12培养基A．在2毫升含有和没有抗IL-2的抗体的gp120培养基中加入10单位/毫升重组的IL-12。
B．在1.5毫升含有和没有抗IL-2抗体的R10中加入10单位/毫升的重组IL-12。
C．1ED50=1单位。对于该药剂，文献中接受了IL-12的ED50。
8．从细胞中吸走培养基，根据本方案，在每孔中加入200fL合适的培养基。在外周孔中放额外的培养基。用塑料包皮包裹平板，放置于有水的盘中。在37℃,5％CO2中温育。
9．如果这是两个平板的测试。5天之后在从没有抗IL-2受体的抗体的平板中吸走培养基。用100fL/孔的R10培养基替代。用4小时温育进行细胞增殖测试。
10．在利用含有抗IL-2受体的抗体7天后，取100fL/每孔，用于进行IL-2 ELISA。
11．如果只有一个平板用于测试，除去和冰冻每孔中的上清液的余下部分，然后在7天时加入100fL/孔的R10培养基和进行细胞增殖测试。
12．从HIV-血液首先进行PBMC以便看是否所有药剂如前面预期的用HIV+样品进行的那样。
13．在所有HIV+样品完成后，另一HIV-样品应该进行测试。
14．编辑和分析数据。
方案概要题目为患有HIV感染，已经发展为对蛋白酶和RT抑制剂有抗性的人特别配制的和作为特异的白细胞介素10的抑制剂的异戊烯5′-单磷酸腺苷结合给药的DHEA的临床试验与异戊烯5′-单磷酸腺苷组合的DHEA本文称为化合物(D+1)。
适应症HIV-1感染的治疗研究类型I/Ⅱ期临床试验研究目的a．确定给药的化合物(D+1)在患有晚期的HIV疾病的人中的安全性和耐受性。
b．确定化合物(D+1)的给药的对HIV病毒负荷的作用。与HIV p24抗原一起的血清PCR(RNA)水平(通过酸分离方法)。
c．确定给药的化合物(D+1)的免疫性和毒性效果。
d．确定给药的化合物(D+1)的药学动力学。
包含体标准a．年龄18或更大；b．HIV-1血清阳性；c．在相距72小时到28天分别测量两个独立的情况，在进入研究之前一个月内CD4+-T-淋巴细胞计数为50到300细胞/立方毫米；d．下面是基本实验值血红蛋白＞9克/dlWBCs＞1500个细胞/微升嗜中性白细胞＞1000个细胞/微升血小板25,000个细胞/微升胆红素＜2.0毫克/dlAST,ALT，碱性磷酸酶＜5×正常的上限肌酸酐＜1.5毫克/dle．前面抗逆病毒治疗的历史如下f．在以前有单独利用AZT,ddl,ddC或d4T或与蛋白酶抑制剂组合使用的抗逆病毒治疗历史的病人中，在开始研究时不接受这样的治疗。这些病人在开始研究时必须中断这些药剂。
g．有怀孕能力的妇女应用合适的避孕方法(对于有怀孕能力的妇女在开始研究之前一星期内需要进行一个阴性血清怀孕测试，β-HCG)。
h．在开始研究时，高PR HIV RNA效价的培养基。
例外的原则a．在登记的八星期内先用化学治疗药剂治疗过；b．活化的，主要的感染，包括确定为AIDS的随机的感染，或其它威胁生命的医学危机；c．怀孕或哺乳期；d．以研究者的意见，将使病人处于危险或危及试验的目的的任何症状；e．在开始研究时，接受包括干扰素或药学剂量的甾类免疫调节治疗剂；安全测量每周分析下面的参数直达4星期ⅰ．不利事件的文件提供和评估。
ⅱ．血液学。
ⅲ．临床化学和尿分析。
ⅳ．化合物(D+1)导致的免疫应答的评估。
ⅴ．随治疗改变的PCR(DNA)和DNA测量的评估。
测量效果病毒负荷的测定包括HIV-p24抗原血症，和HIV-RNAPCR(无细胞，血清)和细胞HIV-DNA分析。
当从CD4/CD8比例中的基线改变时，测出免疫应答的改善。在白细胞介素10水平对临床淋巴细胞计数，以WBC中百分数的变化表示，这将证明化合物(D+1)引起病人的免疫系统朝TH-1状态移动的能力。
由总体重，Karnofsky性能得分，和基底时疾病的信号和症状的改变对临床优点进行评估。
将对新的随机的感染的缓解和发生进行概括。
研究设计开放标记，每天给药的剂量为每个病人1200毫克/天。在治疗4星期后，总结和评估供给剂量时间表和效率。
研究规模5个病人(总共)-5个病人@1200毫克/天，30天。
测试物品测试药物化合物(D+1)颗粒大小分布，87％；＜5μm,100％；＜15μm，以每胶囊200毫克的明胶胶囊给药。每胶囊含有600毫克的DHEA和600毫克的异戊烯5′-单磷酸腺苷。
对照药物没有安慰剂没有在化合物(D+1)给药之前和以后需要的病人资料。
权利要求
1．增强Th1免疫保护应答的方法，该方法利用一种或多种的17-酮甾类化合物作为抗病毒，抗细菌，抗菌质或抗细胞内寄生虫药剂，该方法是将该药剂与白细胞介素10的多或单克隆的抗血清(细胞因子抑制因子)，或任何能够有效地抑制这一特异细胞因子白细胞介素10(DHEA单一治疗不利地增强了白细胞介素10的合成)的合成和生物学功能的化合物，或与白细胞介素10(细胞因子抑制因子)受体分子封阻试剂一起组合使用。
2．增强Th2免疫应答的方法，该方法利用一种或多种17-酮甾类化合物作为抗病毒，抗细菌或抗细胞内的寄生虫药剂，该方法是将该药剂与抗白细胞介素12的多或单克隆抗血清，或与可以有效地抑制这一特异细胞因子白细胞介素12的合成或生物学功能的任何化合物，或与白细胞介素12受体分子封阻试剂一起组合使用，在Th1激活疾病状态的过程，DHEA单一治疗不利地增强了白细胞介素12的合成。
3．增强Th2免疫应答的方法，该方法利用一种或多种17-酮甾类化合物作为抗病毒，抗细菌或抗细胞内的寄生虫药剂，该方法是将该药剂与抗白细胞介素2的多或单克隆抗血清，或与可以有效地抑制这一特异细胞因子白细胞介素2的合成或生物学功能的任何化合物，或与白细胞介素2受体分子封阻试剂一起组合使用，在Th1激活疾病状态的过程，DHEA单一治疗不利地增强了白细胞介素12的合成。
4．增强Th1免疫应答的方法，该方法利用一种或多种17-酮甾类作为抗病毒，抗细菌，抗菌质或抗寄生虫药剂，该方法是将该药剂与人α-胎儿蛋白或同样的人细菌，病毒或合成起源的多克隆或单克隆抗血清一起使用。
5．根据权利要求1-4中任何一个所述的方法，其中病人需要Th1免疫保护应答，病人需要抗癌，抗病毒，抗转移，抗多种药物抗性癌细胞和/或细菌非抗性细菌感染治疗。
6．根据权利要求1所述的方法，其中将多克隆和/或单克隆抗血清用于除去或中和白细胞介素10并特异地抗埃巴二氏病毒开放读码框架BCRF1，该框架具有与人细胞因子合成抑制因子(白细胞介素10)同源的氨基酸序列。
7．对病人进行组合治疗给药的方法，该方法是给药至少一种17-酮甾类和白细胞介素10抑制剂或白细胞介素10受体分子封阻试剂。
8．对病人进行组合治疗给药的方法，该方法是至少给药一种17-酮甾类与白细胞介素12抑制剂或白细胞介素12受体分子封阻试剂。
9．对病人进行组合治疗给药的方法，该方法是至少给药一种17-酮甾类与白细胞介素2抑制剂或白细胞介素2受体分子封阻试剂一起给药。
10．治疗或抑制病人的免疫功能障碍的发展的方法，该病人需要这样的治疗，该方法包括以至少一种17-酮甾类与白细胞介素10抑制剂或白细胞介素10受体分子封阻试剂一起给药进行组合治疗。
11．治疗或抑制病人的免疫功能障碍的发展的方法，该病人需要这样的治疗，该方法包括以至少一种17-酮甾类与白细胞介素12抑制剂或白细胞介素12受体分子封阻试剂一起给药进行组合治疗。
12．治疗或抑制病人的免疫功能障碍的发展的方法，该病人需要这样的治疗，该方法包括以至少一种17-酮甾类与白细胞介素2抑制剂或白细胞介素2受体分子封阻试剂一起给药进行组合治疗。
13．对病人进行给药的方法，该方法将重组或克隆的白细胞介素10给药用于治疗狼疮和/或抗寄主移植排斥疾病。
14．对病人进行给药的方法，该方法在疫苗治疗中以重组或克隆的白细胞介素10作为佐剂。
15．对需要所述治疗的病人的多种硬化症进行治疗的方法，该方法包括对所述病人以重组或克隆的白细胞介素10给药。
16．对需要治疗的病人的狼疮或抗寄主移植排斥疾病进行治疗的方法，该方法包括对所述病人以重组或克隆的白细胞介素10给药。
17．根据权利要求1,7或10所述的方法，其中白细胞介素10的合成受到下面化合物的任何一个或组合的抑制-硫酸刀豆氨酸，L-硫酸刀豆氨酸，HeroimycinA，染料木因，黑麦酸D，异黄素类化合物，细胞激动素，两亲性的三萜类，或上面任何一种的类似物。
18．根据权利要求17所述的方法，其中细胞激动素选自具有下面通式的组
其中R1=H,R2=CH3,R3=CH3，和R4=H，或R1=H或CH3S和
和R5=CH3,Cl,OH或单磷酸基团R6=CH3,CH2OH或ClR7=H或Br或R1=H和
和X1,X2各自选自H，甲基，乙基，羟基，卤素和羧基或
或
或
和
或R8=(CH2)7CH3；和R2=OH和R3=OH，单磷酸，二磷酸或三磷酸基团，或者将R2和R3连接在一起形成3′,5′-环化单磷酸衍生物，或所述化合物的代谢物，所述代谢物是包括下面物质的组N6-(Δ2-异戊烯基)腺苷；6-N-(3-甲基-3-羟丁氨基)嘌呤；腺苷；次黄嘌呤；尿酸；和甲基化黄嘌呤。
19．根据权利要求1-12,17和18中的任何一个所述的方法，其中所述17-酮甾类具有通式
其中R是氢原子，和R1是选自由氢原子，SO2OM基团(其中M选自由氢原子，钠原子的基团组成的组)，硫酸酯基团组成的组的化学基团
其中R2和R3可以相同或不同，各选自由1-14个碳原子的直链和支链烷基的基团，磷酸酯基团组成的组
其中R2和R3可以相同或不同，各选自由1-14个碳原子的直链和支链烷基的基团，和葡糖苷酸基团组成的组
在位置5的原子有α-或β-构型，或该化合物包括两种构型的混合物。
20．对需要所述治疗的病人的病毒感染，细菌感染，菌质感染或寄生虫感染进行治疗的方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种17-酮甾类化合物，和(2)选自由抗白细胞介素10的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素10的合成或生物功能的化合物，和白细胞介素10受体分子封阻试剂组成的组。给药的各成份的量是提供所述治疗有效的量。
21．根据权利要求20所述的方法，其中所述病人患有HIV感染。
22．对需要治疗的病人的癌，病毒感染，转移，多种药物抗性癌和/或细菌，非抗性细菌进行治疗的方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种17-酮甾类化合物，和(2)一个或多个选自由白细胞介素10的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素10的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素10受体分子封阻试剂组成的组。各自给药的量是提供所述治疗有效的量。
23．对需要治疗的病人的狼疮或重复硬化症和/或抑制排斥寄主疾病进行治疗的方法，包括对病人以重组或克隆的白细胞介素10给药。
24．一种组合物，包括(1)一种或多种17-酮甾类化合物，和(2)一种或多种选自由白细胞介素10的多或单克隆抗血清的，可以有效白细胞介素10的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素10受体分子封阻试剂组成的组。
25．试剂盒，包括(1)至少一单位剂量的17-酮甾类化合物，和(2)至少一单位剂量的选自由白细胞介素10的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素10的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素10受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。
26．对需要治疗的病人的狼疮或多种硬化和/或移植排斥寄主疾病进行治疗的方法，该方法包括对所述病人以起源于存在于白细胞介素10分子或模仿白细胞介素10的免疫抑制作用的序列中的序列的重组或克隆序列给药。
27．对需要治疗的病人的癌，病毒感染，转移，多种药物抗性癌和/或细菌，非抗性细菌进行治疗的方法，包括对所述病人给予组合药物的给药，包括(1)重组或克隆白细胞介素12，和(2)一个或多个选自由白细胞介素10的多或单克隆的抗血清，可以有效抑制白细胞介素10的合成或生物学功能的化合物，白细胞介素10受体分子封阻试剂组成的组，各成份的量是提供所述的有效治疗的量。
28．根据权利要求1,7或10所述的方法，其中白细胞介素10的合成受到下面化合物的任何一种或组合的抑制-硫酸刀豆氨酸，L-硫酸刀豆氨酸，Herbimycin A，染料木因，黑麦酸D，异黄素类化合物，两亲性三萜类，或上面任何一种的类似物。
29．根据权利要求1,7或10所述的方法，其中白细胞介素10的合成受到至少一种细胞激动素的抑制，附带条件是所述的细胞激动素不是选自具有下面通式的组
其中R1=H,R2=CH3,R3=CH3和R4=H，或R1=H或CH3S，和
和R5=CH3,Cl,OH或单磷酸基团R6=CH3,CH2OH或ClR7=H或Br或R1=H和
和X1和X2各自选自H，甲基，乙基，羟基，卤素，和羧基或
或
或
和
或R8=(CH2)7CH3；和R2=OH和R3=OH，单磷酸，二磷酸，三磷酸基团或将R2和R3连接在一起形成环化3′,5′环化单磷酸衍生物，或所述化合物的代谢物，所述代谢物是由N6-(Δ2-异戊烯基)腺苷6-N-(3-甲基-3-羟丁氨基)嘌呤；腺苷；次黄嘌呤；尿酸；和甲基化黄嘌呤组成的组。
30．对需要治疗的病人的狼疮或移植排斥寄主疾病进行治疗方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种17-酮甾类化合物，(2)选自由白细胞介素12的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素12的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素12受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。各自的剂量为提供所述的治疗的有效量
31．对需要治疗的病人进行狼疮或移植排斥寄主疾病的治疗方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种17-酮甾类化合物，(2)选自由白细胞介素2的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素2的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素2受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。各自的剂量为提供所述的治疗的有效量
32．对需要治疗的病人的细菌感染，菌质感染或寄生虫感染进行治疗方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种的17-酮甾类化合物，(2)选自由白细胞介素12的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素12的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素12受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。各自的剂量为提供所述的治疗的有效量。
33．对需要治疗的病人的细菌感染，菌质感染或寄生虫感染进行治疗方法，包括对所述病人给药(1)一种或多种17-酮甾类化合物，(2)选自由白细胞介素2的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素2的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素2受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。有关剂量为提供所述的治疗的有效量。
34．在需要治疗的病人中防止或减弱细菌易位的方法，包括对所述病人给药(1)一种或多个17-酮甾类化合物，和(2)选自包括白细胞介素2的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素2的合成或生物学功能的化合物，和白细胞介素2受体分子封阻试剂的组的一个或多个。各自的剂量为提供所述的治疗的有效量。
35．一种组成，包括(1)一种或多个17酮甾类化合物，和(2)选自包括白细胞介素12的多或单克隆抗血清的组，可以有效抑制白细胞介素12的合成或生物功能的化合物，和白细胞介素12受体分子封阻试剂的一个或多个。
36．药剂盒，包括(1)至少一单位剂量的17酮甾类化合物，和(2)至少一单位剂量的选自由白细胞介素12的多或单克隆抗血清，可以抑制白细胞介素12的合成和生物学功能的化合物，白细胞介素12的受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。
37．组合物，包括(1)一种或多个17酮甾类化合物，和(2)选自由白细胞介素2的多或单克隆抗血清，可以有效抑制白细胞介素2的合成或生物功能的化合物，和白细胞介素2受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。
38．药剂盒，包括(1)至少一单位剂量的17酮甾类化合物，和(2)至少一单位剂量的选自由白细胞介素2的多或单克隆抗血清，可以抑制白细胞介素2的合成和生物学功能的化合物，白细胞介素2的受体分子封阻试剂组成的组的一个或多个。
39．根据权利要求1所述的方法，其中所述的白细胞介素抑制剂选自1)NG-单甲基-精氨酸(L-NMMA)，和1)硝基氢氰酸钠(SNP)
全文摘要
提供了药剂,生产这些药剂的方法,和药剂盒,包括(1)17－酮甾类化合物,和(2)抗白细胞介素10,白细胞介素2或白细胞介素12的多或单克隆抗血清,或包括有效抑制白细胞介素10,白细胞介素12,或白细胞介素2的合成或生物学功能的任何化合物,或包含白细胞介素10,白细胞介素12,或白细胞介素2的受体分子封阻试剂或含有抗人α－胎儿蛋白的多或单克隆抗血清。提供了包括这样的化合物或化合物的组合的治疗方法,包括当使用17－酮甾类化合物作为抗病毒,抗病毒,抗菌质或抗细胞内的寄生虫药剂时增强Th
文档编号A61P31/04GK1216470SQ97193912
公开日1999年5月12日 申请日期1997年4月17日 优先权日1996年4月17日
发明者帕特里克·T·普伦德加斯特 申请人:帕特里克·T·普伦德加斯特