新的N－7－杂环基－吡咯并[2,3－d]嘧啶及其应用的制作方法

专利名称：：新的N－7－杂环基－吡咯并[2,3－d]嘧啶及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式Ⅰ化合物及其立体异构体、互变异构体和盐、尤其是药理学耐受的盐；涉及制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物制剂、这些化合物用于治疗性处理人类或动物机体的或用于制备药物制剂的应用，其中，R1为芳基；R2和R3同时或相互独立为氢、低碳烷基或卤素；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧基低碳亚烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至包括6的一个整数。前面或后面所应用的一般概念在本申请书中优选具有以下含义前缀“低碳”表示有至多和包括7个碳原子，尤其是有至多和包括6个碳原子的一个残基。低碳烷基例如为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选乙基或甲基。低碳亚烷基例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基，优选亚甲基或亚乙基。烷基和亚烷基为直链或支链的。它本身，例如低碳烷基，或者作为其它基团例如低碳烷氧基、低碳烷基羰基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基氨基羰基、二低碳烷基羰基、低碳烷氧基低碳亚烷基的组成部分，它们可以是未被取代或被取代的，例如被卤素、羟基、低碳烷氧基、三氟甲基或吗啉-4-基取代，优选未被取代或者被羟基或氨基、N-低碳烷基氨基或N,N-二低碳烷基氨基取代。卤素例如为氯、溴或氟，但也可以是碘。低碳烷氧基例如为正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基，优选甲氧基和乙氧基。低碳烷氧基羰基表示残基低碳烷基-O-C(O)-，例如为正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基，优选甲氧基羰基和乙氧基羰基。低碳烷基氨基例如为正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基，优选甲基氨基和乙基氨基。二低碳烷基氨基例如为二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、正丁基氨基、二-正丁基氨基、正丙基-正丁基氨基、优选二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。N-低碳烷基氨基羰基例如为N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-正丙基氨甲酰基、N-异丙基氨甲酰基，优选N-甲基氨甲酰基和N-乙基氨甲酰基。N,N-二低碳烷基氨基羰基例如为N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、N,N-二-正丙基氨甲酰基、N-甲基-N-异丙基氨甲酰基，优选N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基和N-甲基-N-乙基氨甲酰基。芳基例如为苯基或奈基，它们分别未被取代或被取代，例如后面对苯基所说明的取代。芳基优选未被取代的苯基或被一个或多个、例如1-3个、尤其是选自于以下一组基团中的一个或二个取代基所取代的苯基，该组基团包括低碳烷基、卤素-低碳烷基、(羟基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷氧基-低碳烷基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷氧基-低碳烷基、(氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基、低碳烷基氨基-低碳烷基、二低碳烷基氨基-低碳烷基；氮杂环烷基-低碳烷基，例如(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低碳烷基；氮杂杂芳基-低碳烷基，例如(咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基)-低碳烷基、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基氨基-低碳烷基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基氨基-低碳烷基；氮杂环烷基-低碳烷基氨基-低碳烷基，例如(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低碳烷基氨基-低碳烷基；氮杂杂芳基-低碳烷基氨基-低碳烷基，例如(咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基)-低碳烷基氨基-低碳烷基；巯基-低碳烷基、低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-低碳烷基、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-低碳烷基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-低碳烷基、羧基-低碳烷基、低碳烷氧基羰基-低碳烷基、氨基羰基-低碳烷基、N-低碳烷基氨基羰基-低碳烷基、N,N-二低碳烷基氨基羰基-低碳烷基、羟基、低碳烷氧基、低碳链烷酰基氧基、C1-C3-亚烷基二氧基、苯基-低碳烷氧基、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷氧基、(氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷氧基、低碳烷基氨基-低碳烷氧基、二低碳烷基氨基-低碳烷氧基；氮杂环烷基-低碳烷氧基，例如(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低碳烷氧基；氮杂杂芳基-低碳烷氧基，例如(咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基)-低碳烷氧基；(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基氨基-低碳烷氧基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基氨基-低碳烷氧基；氮杂环烷基-低碳烷基氨基-低碳烷氧基，例如(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低碳烷基氨基-低碳烷氧基；氮杂杂芳基-低碳烷基氨基-低碳烷氧基，例如(咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基)-低碳烷基氨基-低碳烷氧基；(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷氧基-低碳烷氧基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷氧基-低碳烷氧基、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-低碳烷氧基、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-低碳烷氧基、羟基磺酰基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基-低碳烷氧基、氨基羰基-低碳烷氧基、N-低碳烷基氨基羰基-低碳烷氧基、N,N-二低碳烷基氨基羰基-低碳烷氧基、氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基、低碳链烷酰基氨基；氮杂环烷基，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基；氮杂杂芳基，例如咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；巯基、低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷氧基-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷氧基-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基氨基-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基氨基-低碳烷基-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)、羧基-低碳烷基硫基、低碳烷氧基羰基-低碳烷基硫基、氨基羰基-低碳烷基硫基、N-低碳烷基氨基羰基-低碳烷基硫基、N,N-二低碳烷基氨基羰基-低碳烷基硫基、卤素、羧基、低碳烷氧基羰基、氨基羰基、N-低碳烷基氨基羰基、N-[(羟基、低碳烷氧基或低碳链烷酰基氧基)-低碳烷基]-氨基羰基、N-[(氨基、低碳烷基氨基、二低碳烷基氨基或低碳链烷酰基氨基)-低碳烷基]-氨基羰基；[氮杂环烷基-低碳烷基]-氨基羰基、例如N-[(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基)-低碳烷基]-氨基羰基；[氮杂杂芳基-低碳烷基-氨基羰基，例如N-[(咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基)-低碳烷基]-氨基羰基；N-(羟基磺酰基低碳烷基)-氨基羰基、N,N-二低碳烷基氨基羰基、氰基、脒基、亚胺甲基氨基和胍基乙基例如硝基、低碳链烷酰基和苄基。在含有基团例如羟基-低碳烷氧基、氨基-低碳烷氧基、羟基-低碳烷基氨基、氨基-低碳烷基氨基、羟基-低碳烷基硫基或氨基低碳烷基硫基的取代基中，优选二个杂原子分别被至少二个C-原子相互隔开，换句话说低碳烷基部分优选这样选择，即至少有二个C-原子在二个杂原子之间。氮杂环烷基为带有3-8个、尤其是5-7个环原子的环烷基残基，其中至少一个环原子为氮原子。氮杂环烷基还可以含有其它的环杂原子，例如N、O或S；它例如为哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基。氮杂杂芳基为带有3-7个、尤其是5-7个环原子的芳香残基，其中至少一个环原子为氮原子。氮杂杂芳基还可以含有其它的环杂原子，例如N、O或S。它也可以是部分饱和的。氮杂杂芳基例如为咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基。哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基和吡咯基等残基可以通过一个环氮原子或一个环碳原子相结合，吡啶基或嘧啶基等残基优选通过一个C-原子相结合。优选的、通过一个环氮原子结合的氮杂环烷基残基已知为哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、吡咯烷子基等等。化合物Ⅰ及其盐可以为一种可能的异构体的形式，例如立体异构体、非对映异构体或互变异构体，或作为这些异构体的混合物。在此作为纯异构体可以获得的例如有纯对映体、纯非对映异构体、或者任选纯互变异构体。相应地，例如外消旋物或者非对映异构体混合物可以作为异构体混合物。式Ⅰ化合物的盐为尤其是药理学可应用的盐，首先是与合适无机酸的酸加成盐，无机酸例如为氢卤化物酸、硫酸或磷酸，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐、与合适脂族或芳香族磺酸或N-取代的氨基磺酸的盐、例如与甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸或N-环己基氨基磺酸(环己烷氨基磺酸)的盐，或与强有机羧酸如低碳链烷羧酸或任选不饱和的或羟基化的脂族二羧酸的盐，例如乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。如果式Ⅰ化合物含有一个酸基，则可以与碱生成相应的盐，例如相应的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，药理学可应用的过渡金属盐，如锌盐或铜盐；或者与氨或有机胺形成相应的盐，如与环胺如单-、二-或三低碳烷基胺，如羟基低碳烷基胺，例如单-、二-或三羟基低碳烷基胺、羟基低碳烷基-低碳烷基-胺或聚羟基低碳烷基胺的盐。环胺例如有吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。作为单低碳烷基胺考虑例如乙基胺和叔丁基胺，作为二低碳烷基胺例如有二乙基-和二异丙基胺，作为三低碳烷基胺例如有三甲基-和三乙基胺。相应的羟基低碳烷基胺例如有单-、二-或三乙醇胺；羟基低碳烷基-低碳烷基-胺例如有N,N-二甲基氨基-乙醇和N,N-二乙基氨基-乙醇。带有一个酸基例如羧基的式Ⅰ化合物和带有一个碱基例如氨基的式Ⅰ化合物可以例如以内盐的形式、也即两性离子的形式存在，或者分子的一部分可以为内盐，另一部分为普通盐。此外还包括于药理学应用上不合适的盐，因为它们可以例如应用于游离化合物Ⅰ以及其药理学可应用盐的分离和提纯。式Ⅰ化合物具有有价值的药理学特性。尤其是在浓度为约0.001至约10μM之间时，它们抑制蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性[试验说明K.Farley等，生物化学分析(Anal.Biochem.)203期(1992年)151-157页；其中应用了经过提纯的酶-正如N.B.Lydon等，生物化学杂志287期(1992年)985-993页中所说明的]。已知，针对性地改变c-src基因以消去c-src，以及抑制蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性，这二者都可以影响破骨细胞对骨质吸收的作用[通过基因操作法消去c-src参见例如B.P.Soriano等，细胞64期(1991年)693-702页；蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性抑制。参见例如B.B.F.Boyce等，临床研究杂志(J.clin.invest.)90期(1992年)1622-1627页；T.Yoneda等，临床研究杂志(J.clin.invest.)91期(1993年)2791-2795页]。由于式Ⅰ化合物具有对蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的抑制作用，所以它可以抑制破骨细胞的骨质吸收作用。这一点例如可以通过用大鼠破骨细胞以约0.001至约10μM之间的浓度在牛的骨小板皮质上进行所谓的“骨切片测定法”(“bonesliceaasay”)得以证实[例如在生物化学生物物理学研究通讯(Biochem.Bilphys.Res.Comm.)188期(1992年)1097-1103页中说明了“骨切片测定法”]。在此，式Ⅰ化合物抑制试管内骨小板上特征性吸收小孔的形成。在活体内，可以通过在大鼠上进行的Hock-模型试验证明式Ⅰ化合物的作用。在这个试验中，以约1至约100mg/kg体重之间的浓度每日一次性口服应用，在3-4周时式Ⅰ化合物完全或至少部分地抑制骨质减少，该骨质减少是在大鼠上通过卵巢切除术造成的[例如在代谢性骨病(Metab.BoneDis.)5期(1984年)177-181页中说明了该Hock-模型试验]。式Ⅰ化合物在活体内的作用也可以例如在完整大鼠上通过钙-代谢得以证实。在此，静脉内注射测试物质后1-4小时内产生急性低钙血症，通过测定血浆中钙浓度得以证明此低钙血症。急性低钙血症的观察结果可以作为间接证明，表明由测试物质对骨质吸收的抑制。式Ⅰ化合物因此能很好地适合于治疗因为蛋白-酪氨酸-激酶PP60c-src的活性抑制所产生的疾病。在此可以列举的尤其是骨质疏松症，此外还有其它疾病，在这些疾病过程中通过破骨细胞进行的骨质吸收起着作用，例如肿瘤引起的低钙血症，佩吉特氏病或骨转移瘤的治疗，此外还有关节和骨内的炎症性疾病以及软骨组织内的退行性病变。此外式Ⅰ化合物可用于治疗因由蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性抑制引起的良性或恶性肿瘤，例如乳腺癌(乳腺癌)或结肠癌(结肠癌)。它们可以引起肿瘤退化和抑制肿瘤的转移和微小转移瘤的生长。式Ⅰ化合物此外还可用以治疗心血管疾病，例如血栓形成。式Ⅰ化合物此外还抑制其它的非-受体-蛋白-酪氨酸-激酶的活性，例如(a)src-族的其它成员，例如lck和fyn，(b)Abl-激酶以及(c)ZAP70-激酶。此外式Ⅰ化合物还抑制受体-蛋白-酪氨酸-激酶的活性，例如(a)EGF-族，例如EGF-受体、c-erbB2、c-erbB3和c-erbB4，和(b)PDGF-族，例如PDGF-受体、CSF-1、Kit、VEGF和FGF。由于这些作用，式Ⅰ化合物还可以用以免疫调节和治疗免疫系统疾病，例如在炎症或器官移植时。此外它们还适合于治疗(超)增殖性疾病，例如银屑病、肿瘤、癌症和白血病，以及在纤维化和再狭窄时。只要至少一种蛋白-酪氨酸-激酶能使信号传递衰退，则式Ⅰ化合物还可以应用于治疗中枢性或周围性神经系统疾病。本发明优选涉及这些式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下基团组的一个、二个或三个取代基取代，该基团组包含低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基-低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3同时或相互独立为氢、低碳烷基或卤素；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至4的一个整数。首先本发明涉及这些式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下基团组的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含有低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷基氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至4的一个整数。首先本发明涉及这些式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下基团组的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含有低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0或1。本发明特别涉及这些式Ⅰ化合物及其药理学上可应用的盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下基团组的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含有低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0。本发明特别涉及在实施例中说明的特定化合物及其盐。式Ⅰ化合物可以按照已知的方式制备，方法是例如，(a)使式Ⅱ化合物在形成咪啶环的同时进行闭环反应，或者(b)使式Ⅲ化合物在形成嘧啶环的同时进行闭环反应，或者(c)使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物发生反应，其中X为离去基团，或者(d)使式Ⅵ化合物其中Y1和Y2为合适的离去基团，例如卤素，尤其是氯，与式Ⅶ化合物反应R5-NH2(Ⅶ)，并且在需要时，将式Ⅰ化合物转化成式Ⅰ的另一种形式的化合物，和/或在需要时，将所获得的盐转化成一种游离化合物或者另一种盐，和/或在需要时，将所获得的游离的、具有生成盐特性的式Ⅰ化合物转化成一种盐。在以下对方法的进一步说明中，如果没有另作说明，则R1-R5分别具有式Ⅰ中给定的含义。方法(a)按照方法(a)的转化反应相当于由2-氨基-3-氰基-吡咯生成4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的、本身已知的环化反应(参见例如H.Pichler等，任意成环反应化学(Liebigs.Ann.Chem.)1986年，1485-1505页)。作为环化反应试剂例如考虑(1)甲酰胺或(2)1．正蚁酸三烷基酯/2.氨。式Ⅱ化合物与甲酰胺的环化反应优选在升温下，例如160℃下，较为有利的是在添加少许二甲基甲酰胺和蚁酸的条件下进行。式Ⅱ化合物与正蚁酸三烷基酯发生转化反应生成相应的、中间生成的烷氧基亚甲酰胺盐(Alkoxyformimidaten)，一般在稍高升温下、例如在80-120℃温度下进行。后者与氨的环化反应一般在再升高些的温度下，例如在130℃下，在高压灭菌器内进行。优选应用一种已知的吡咯合成方法制备式Ⅱ化合物。其获得的方法例如是，通过将式Ⅱa化合物与丙二酸二腈优选在一种碱例如乙氧化钠/乙醇存在的条件下进行转化反应。式Ⅱa化合物本身的制备是，例如通过将化合物R1-C(=O)-CH(-R2)-Hal[Hal=卤素]、也即例如苯甲酰甲基溴或苯甲酰甲基氯与化合物H2N-R3、例如苯胺发生转化反应，优选在一种碱，例如碳酸钠/乙醇或者三乙胺/甲苯存在的条件下进行。方法(b)生成相应的4-氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的闭环反应例如在合适的碱、例如乙氧化钠/乙醇存在的条件下，优选在升温例如在80℃下进行[参见E.C.Taylor等，美国化学学会杂志87期(1965年)1995-2003页]。式Ⅲ的脒化合物可以例如由相应的式Ⅱ氨基化合物按照已知的脒合成方法制备，例如通过首先与正蚁酸三乙酯、优选在升温下发生转化反应，然后与氨优选在室温下发生转化反应。方法(c)合适的离去基团为羟基化合物的甲磺酸根或甲苯酸根和卤素。合适的吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法已为文献已知，并且可以类似于文献中说明的方法进行。式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的转化反应按照本身已知的方法进行。这样例如将式Ⅴ的甲磺酸盐与式Ⅳ的吡咯并[2,3-d]嘧啶在一种碱、例如碳酸钾存在的条件下进行转化反应。优选在升温下，例如在50℃至反应混合物的回流温度之间的温度下，尤其是在60-80℃下，并且较为有利的是在一种惰性溶剂或溶剂混合液中进行转化反应。可以按照较为有利的方式，通过添加一种合适的冠醚加速反应。在另外一种方法中，转化反应按照已知的方式、在相转移催化剂的条件下进行(E.V.Dehmlow和S.S.Dehmlow，相转移催化，第三版本，VCH,Weinheim,1993年)。将式Ⅳ和Ⅴ的反应物溶于一种合适的惰性有机溶剂或溶剂混合液中，通过一种浓缩的水溶性的碱金属氢氧化物溶液例如30％氢氧化钠形成第二时相。较为有利的方式是添加相转移催化剂，例如季铵卤化物例如溴化四丁铵。方法(d)式Ⅵ化合物与胺的转化反应也可以按照已知的方式进行。较为有利的是，在一种惰性溶剂或者溶剂混合液中，在冷却下，在环境温度或在升温至反应混合物的回流温度下，尤其是在冰冷却下，在室温或升温至回流温度下，进行转化反应。任选用或不用溶剂在弹管内进行转化反应。式Ⅵ化合物例如通过一种任选保护的式Ⅳ化合物与式Ⅵa化合物发生的转化反应而得到其中，X为一种合适的离去基团，例如甲磺酸根或甲苯酸根，A1和A2为在反应条件下保持稳定的残基，并且接着可以容易地转化成离去基团Y1和Y2。例如A1和A2可以为甲硅烷基醚基团，尤其是叔丁基二甲基甲硅烷基醚基，它可以在任选保护的化合物Ⅳ与化合物Ⅵa按照本身已知的方式转化后裂解，由此得到任选保护的式Ⅵ化合物，其中Y1和Y2为羟基残基。该羟基残基可以按照本身已知的方式转化成其它的离去基团，例如卤素。任选保护的式Ⅳ化合物与式Ⅵa化合物的转化反应可以例如类似于方法c)中说明的式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的转化反应进行。式Ⅰ化合物可以转化成式Ⅰ的其它化合物。这样芳基残基R1中的取代基例如可以按照本身已知的方式相互转换。卤素-低碳烷基，例如甲基氯，可以例如与任选取代的低碳链烷醇、低碳链烷硫醇或低碳烷基胺按照亲核取代反应进行转化，同时得到任选取代的低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷基硫基-低碳烷基以及低碳烷基氨基-低碳烷基化合物。羟基可以例如与任选取代的卤素低碳烷烃反应，同时得到任选取代的低碳烷氧基化合物。羟基也可以例如首先与一种二卤素-低碳烷烃，例如1-溴-2-氯乙烷发生反应，同时得到Ω-卤素-低碳烷氧基化合物；它可以类似于上面说明的方法，与任选取代的低碳链烷醇、低碳链烷硫醇或低碳烷基胺按照亲核取代反应发生转化，同时得到任选取代的低碳烷氧基-低碳烷氧基、低碳烷基硫基-低碳烷氧基以及低碳烷基氨基-低碳烷氧基化合物。类似于羟基，正如前面章节中所说明的，也可以将巯基烷基化。通过有目的的氧化，低碳烷基硫基既可以转化成低碳烷基亚磺酰基，又可以转化成低碳烷基磺酰基。氨基和羟基可以按照已知的方式进行酰化，同时获得例如低碳链烷酰基氨基和低碳链烷酰基氧基。羧酸可以按照已知的衍生方法，例如酯化或生成酰胺反应，转化成羧酸衍生物例如低碳烷氧基羰基、氨基羰基、N-低碳烷基氨基羰基、N,N-二低碳烷基氨基羰基、氰基或酰氨基。相反地，也可以将羧酸-衍生物转化成游离羧酸，例如通过皂化。其中R2为氢的式Ⅰ化合物，可以通过与一种卤化剂例如一种N-卤素-琥珀酰亚胺反应，转化成其中R2为卤素的式Ⅰ化合物。残基R4和R5中的取代基可以按照已知的方式转化成另一种取代基。这样，羟基可以用有机酸或无机酸酯化，或者用醇或有机卤化物醚化，或者可以将它们还原性离去。如果某个中间产物含有干扰性反应基团，例如羧基、羟基、巯基或氨基，则它们可以过渡性地被一个易于裂解的保护基团所保护。合适保护基团的选择、其导入和去除为已知，可见于例如J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团，Plenum出版社，伦敦，纽约，1973年，此外也可以见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，Wiley，纽约等，1991年，或者也可以参见P.J.Kocienski，保护基团，Thieme出版社，斯图加特，纽约，1994年。式Ⅰ化合物的盐可以按照已知的方式制备。这样例如通过用一种合适的酸或一种合适的离子交换试剂进行处理，获得式Ⅰ化合物的酸加成盐，通过用一种合适的碱或一种合适的离子交换试剂处理，获得碱加成盐。式Ⅰ化合物的盐可以按照通常的方式转化成游离的式Ⅰ化合物，例如通过用一种合适的碱试剂或一种合适的离子交换试剂处理获得酸加成盐，以及例如通过用一种合适的酸或一种合适的离子交换试剂处理，获得与碱成的盐。可以按照本身已知的方式将式Ⅰ化合物转化成式Ⅰ化合物的其它盐，将酸加成盐例如转化成其它的酸加成盐，例如通过用一种酸的一种合适的金属盐如钠盐、钡盐或银盐，例如用乙酸银，处理一种无机酸的盐，例如氢氯化物，该处理过程在一种合适的溶剂中进行，在这种溶剂中自行形成的无机盐例如氯化银不可溶解，并且能够因此由反应混合液中析出。根据方式方法以及反应条件的不同，所获得的式Ⅰ化合物具有生成盐的特性，为游离形式或盐形式。由于在游离形式和盐形式的化合物Ⅰ之间具有密切的关联，在前面和后面所指的游离化合物Ⅰ及其盐在含义上和目的上也可以任选为相应的盐以及游离的化合物Ⅰ。能生成盐的化合物Ⅰ，包括其盐，也可以水合物的形式获得，和/或包括其它的、例如任选应用于固态形式化合物结晶的溶剂。根据所选择的制备化合物和处理方式的不同，化合物Ⅰ及其盐可以是一种可能的异构体的形式或者是作为其混合物。在此可以获得的纯异构体例如有纯非对映异构体。相应地作为异构体混合物例如有非对映异构体混合物。按照本方法或其它方式获得的游离形式或盐形式的化合物Ⅰ的异构体混合物可以按照通常的方式分解成分，例如根据各成份的物理-化学差异，按照已知的方式通过分馏结晶、蒸馏和/或色谱分离。较为有利的是分离活性的异构体。本发明还涉及本发明方法的实施方式，按照这些方式，能够由方法的某一阶段上作为中间产物所获得的化合物起始，并且继续实施欠缺的步骤，或者应用、或者生成、尤其是在反应条件下生成一种衍生物形式以及盐形式的起始物质。在本发明方法中，优选应用这样一些分别为游离形式或盐形式的起始物质和中间产物，它们能转化成文章开头说明的、特别具有意义的化合物Ⅰ及其盐。用以制备化合物Ⅰ及其盐的、新的、分别为游离形式或盐形式的起始物质和中间产物，其应用和其制备方法同样地为本发明的内容，在此变量R具有化合物Ⅰ中所给定的含义。本发明同样地涉及化合物Ⅰ及其药理学可应用的盐的应用，用于治疗变态反应性状态和疾病，优选以药理学可应用的制剂形式，尤其是在用以治疗性处理动物或人类机体的方法中，本发明还涉及这样一种治疗方法。同样地，本发明涉及药物制剂，它们所含有的活性物质为化合物Ⅰ或其一种药理学可应用的盐，以及其制备方法。这些药物制剂适宜于经胃肠用药，尤其是口服用药，此外还适于直肠用药，适宜于经胃肠外用药和温血动物尤其是人类的局部用药，在此可以单独含有药物活性物质或还含有通常的药理学佐剂。药物制剂(以重量百分数表示)含有例如由约0.001％至约100％，优选由0.1％至约50％的活性物质。用于经胃肠和经胃肠外用药的药物制剂例如有这样一些剂量单位形式，如糖衣片剂、片剂、胶囊或悬浮液，此外还有安瓿。这些可以按照本身已知的方式制备，例如借助于传统的混合法、成粒法、制糖衣丸剂法、制剂法或冷冻干燥法。获得口服应用药物制剂的方法是，将活性物质与固态载体物质混合，将获得的混合物任选成粒，和将混合物以及粒剂在需要时或必要时添加佐剂后处理成片剂或糖衣丸剂核。合适的载体物质尤其有填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，此外还有粘合剂，如应用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或土豆淀粉制作的淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及需要时，崩解剂如上述淀粉，此外还有羧基甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。佐剂首先是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸剂核包以合适的、任选耐胃液的包衣，在此应用浓缩的糖溶液，它们任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，应用于合适的有机溶剂或溶剂混合液中的色料溶液，或者，制备耐胃液的包衣时，应用合适的纤维素制品的溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素。在片剂或糖衣丸剂包衣中，还可以添加染色剂或色素，例如用以鉴定或标志各种活性物质。其它可口服应用的药物制剂有由明胶制成的插塞式胶囊，以及一些由明胶和一种增塑剂如甘油或山梨醇制成的封闭胶囊。插塞式胶囊可以含有粒剂形式的活性物质，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或滑动剂如滑石粉或硬脂酸镁混合的形式，以及任选含有稳定剂。在软胶囊中，活性物质优选溶于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，在此同样地可以添加稳定剂。作为经直肠应用的药物制剂，考虑例如由活性物质与栓药基质复合制成的栓药。作为栓药基质合适的有例如天然的或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或较高级醇。此外还可以应用明胶-直肠胶囊，它含有活性物质和一种基质的复合物。作为基质考虑例如液态的甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。适于经胃肠外用药的首先有水溶性形式例如水溶性盐形式的活性物质的水溶液，此外还有活性物质的悬浮液，如相应的油性注射悬浮液，此时应用合适的亲脂性溶剂或载色剂，如脂肪性油例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯)；或者水溶性注射悬浮液，它们含有能提高粘度的物质，例如羧基钠甲基纤维素、山梨糖和/或葡聚糖，和任选含有稳定剂。适于局部用药的药物制剂例如有，适于皮肤局部治疗的洗剂、乳霜和软膏，也即液态或半固态水包油乳剂或油包水乳剂、无水的脂肪乳剂、糊剂，也即含有能吸收分泌物的粉末成份的乳霜和软膏、凝胶，它们可以是水性的、少水的或无水的、由可泡涨的、能形成凝胶的材料构成、泡沫体，也即气溶胶形式的液态水包油乳剂，它们由压力容器用药、以及具有水性-乙醇性基质的酊剂，它们可以分别含有其它的通常的药理学佐剂，如贮藏剂。按照本身已知的方式，通过混合活性物质和药理学佐剂进行局部用药剂的制备，例如通过在基质中、或者必要时在部分基质中溶解或悬浮活性物质。乳剂为活性物质溶于一种液相中，一般在乳化前将活性物质溶于液相中以制备乳剂；悬浮液为活性物质悬浮于乳剂中，其制备方法是，将活性物质在乳化后与一部分基质混合，然后加入剂型的剩余部分。活性物质的剂量可取决于各种因素，如活性物质的作用和作用持续时间、待治疗疾病及其症状的严重程度、温血动物的种类、性别、年龄和/或个体状态。正常情况下，估算适于约75kg重的温血动物的例如口服日剂量为由约1mg至约1000mg，尤其是由约5mg至约200mg。该剂量例如可以作为一次性剂量，或者分成多份剂量、例如由10至100mg、用药。前面说明的发明可以由以下实施例加以说明，但并非仅限于此。(前文和后文中出现的缩略词，如果没有另作说明，则具有如下含义Smp.熔点，Std.，小时；CDCl3，氘氯仿；DMSO-D6，六氘二甲基亚砜；CD3OD，氘甲醇)。实施例1:5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺将4.3gN-[3-氰基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲脒悬浮于150ml乙醇中，并且与0.3g乙基钠混合。在回流下搅拌1小时，将反应混合物冷却至室温和将产物过滤。熔点260-261℃。a)N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙酰胺将25.0g苯甲酰甲基胺氢氯化物、40.5ml三乙胺和27.6ml乙酰乙酸酐悬浮于150ml四氢呋喃中。室温下搅拌2.5小时，接着过滤和将四氢呋喃在旋转蒸发器上蒸去。将剩余物由二乙醚结晶，熔点95-96℃。b)2-氨基-4-苯基-1H-吡咯-3-腈将0.9g钠溶于100ml乙醇中并添加2.6g丙二酸二腈。在55℃下搅拌30分钟，然后添加7.0gN-(2-氧代-2-苯基-乙基)-乙酰胺和在55℃下搅拌2小时。将反应混合液浇注至冰上和将产物过滤。1H-NMR(DMSO-d6ppm):10,4(s,1H),7,6-7,1(m,5H),6,62(s,1H),5,75(s,2H)。c)N-[3-氰基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲脒将6.0g2-氨基-4-苯基-1H-吡咯-3-腈溶于80ml正蚁酸三乙酯中，并且在140℃下搅拌1小时。将正蚁酸三乙酯在高真空中排出，将剩余物溶于用氨饱和的甲醇中。在室温下搅拌24小时，然后过滤。将产物由乙醇结晶析出。熔点238-239℃。实施例2:5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺将0.43g乙基钠溶于100ml乙醇中，然后添加5,0gN-[3-氰基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-甲脒。在回流下搅拌1小时，冷却至室温时沉淀出产物，将产物过滤。熔点249-250℃。a)2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙烷酮将10ml3-甲氧基-乙酰苯酮溶于10ml二乙醚中并冷却至5℃，添加0.2g三氯化铝，然后将混合物在5℃下搅拌5分钟，然后在0-5℃下滴加3.9ml溴，接着在2-5℃下继续搅拌1小时。将反应混合物浇注至乙酸乙酯中，用水、饱和的氯化铵溶液和饱和的盐水洗涤。将有机相过无水的硫酸钠干燥，将乙酸乙酯在旋转蒸发器上除去。将产物由乙醚/石油醚结晶。熔点64-65℃。b)2-叠氮基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙烷酮将12.0g2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙烷酮和1.0g三辛基甲基氯化铵(等分试样366)加至300ml甲苯中，然后滴加由13.6g叠氮化钠于40ml水中组成的溶液。在50-55℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，分离水相和用甲苯萃取。将有机相合并和用水洗涤，干燥，然后将溶液在旋转蒸发器上除去。用二乙醚/石油醚作为流动剂进行闪蒸色谱分离，得油状产物，1H-NMR(CDCl3,ppm):7.5-7.1(m,4H),4.55(s,2H),3.9(s,3H)。c)2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)乙烷酮氢氯化物将7.7g2-叠氮基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙烷酮和12ml4N盐酸溶于150ml甲醇中，然后在常压下过1.5g钯/炭(10％)氢化1小时。将氢化溶液过滤和将滤液蒸发浓缩。1H-NMR(DMSO-d6Ppm):8.5(s(宽)),7.6-7.3(m,4H),4.5(q,2H),3.8(s,3H)。d)N-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]乙酰胺将7.60g2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)乙烷酮氢氯化物、10.5ml三乙胺和7.1ml醋酸酐悬浮于60ml四氢呋喃中，并且在室温下搅拌2小时。将悬浮液过滤和将滤液蒸发。将剩余物吸收进乙酸乙酯中，用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，将溶液在旋转蒸发器上除去。得晶状剩余物，将它与乙醚搅拌。熔点109-110℃。e)2-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-腈将0.71g钠溶于100ml乙醇中，添加2.03g丙二酸二腈。在55℃下搅拌30分钟，然后添加6.38gN-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]乙酰胺，在55℃下继续搅拌2小时。将反应混合物浇注至冰上和将产物过滤。熔点117-119℃。f)N-[3-氰基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-基]甲脒将5.30g2-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于50ml正蚁酸乙酯中和在140℃下搅拌1小时。将正蚁酸乙酯在高真空中除去，然后将剩余物溶于用氨饱和的乙醇中。在室温下搅拌20小时，然后过滤。将产物由乙醇中结晶。熔点188-190℃。实施例3:5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺将15.2g2-氨基-4-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡咯-3-腈溶于200ml正蚁酸三乙酯中和在140℃下搅拌1小时。将正蚁酸三乙酯在高真空中蒸发浓缩，和将剩余物溶于500ml用氨饱和的乙醇中。室温下搅拌20小时。将悬浮液过滤，将紫色的晶状物用甲醇剧烈地洗涤。熔点220℃(分解)。a)1-[4-(苄氧基)苯基]乙烷酮将48ml苄基溴滴加至50.0g4-羟基乙酰苯酮和76.0g碳酸钾于600ml丙酮中的悬浮液中。回流下搅拌20小时。将反应混合物过滤，将滤液蒸发浓缩，将剩余物用石油醚蒸煮。1H-NMR(CDCl3,ppm):7,55(m,2H),7,46(m,6H),7,17(ddd,1H),5,11(s,2H),2,57(s,3H)b)2-溴-1-(4-苄氧基-苯基)-乙烷酮将173g溴化铜(Ⅱ)悬浮于580ml乙酸乙酯中和在回流温度下加热。然后在40分钟内滴加1-[4-(苄氧基)苯基]乙烷酮于330ml氯仿中的溶液。回流下搅拌2小时。将悬浮液冷却至室温和过滤。将滤液蒸发，将产物用闪蒸色谱法(二氯甲烷/石油醚1∶1)提纯。熔点58-59℃。c)2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)乙烷酮氢氯化物将50.0g2-溴-1-(4-苄氧基-苯基)-乙烷酮溶于1升氯仿中，然后与35g六亚甲基四胺混合。在室温下搅拌20小时。将产物过滤、溶于300ml乙醇/100ml浓盐酸中，回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，将产物过滤。熔点237-240℃(分解)。d)N-2[2-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代-乙基]乙酰胺将28.2g2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)乙烷酮氢氯化物悬浮于300ml四氢呋喃中，添加28.2ml三乙胺和11.5ml醋酸酐。将反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤和将母液在旋转蒸发器上蒸发浓缩。将剩余物由二乙醚与石油醚沉淀，1H-NMR(CDCl3,ppm):7,8(d,2H),7,4(m,5H),7,02(d,2H),6,6(t,1H),5,18(s,2H),4,7(d,2H),2,1(s,3H)。e)2-氨基-4-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡咯-3-腈将1.5g钠溶于300ml乙醇中和添加4.5g丙二酸二腈。在40℃下搅拌30分钟，然后添加16.1gN-2[2-(4-苄氧基-苯基)-2-氧代-乙基]乙酰胺，在40℃下继续搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，将产物过滤。1H-NMR(DMSO-d6ppm):10,3(s,1H),7,48(d,2H),7,35(m,5H),7,0(d,2H),6,4(s,1H),5,7(s,2H),5,1(s,2H)。与上述实施例相类似，由相应的、合适取代的乙酰苯酮-衍生物制备相应的吡咯并嘧啶实施例4:5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺，熔点278-281℃。实施例5:5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺，熔点:241-243℃。实施例6:5-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例7:5-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例8:5-(3-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-基-胺实施例9:5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例10:5-(3-溴-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例11:5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例12:5-对-甲苯甲酰-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例13:5-间-甲苯甲酰-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例14:5-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例15:5-(3-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺按照G.L.Backer等，有机化学杂志(1981年)，46期，2954页的方法制备(2R/4S)-4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯和(2R/4R)-4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯。实施例16:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯将0.540g5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、0.70g碳酸钾和0.670g18-冠-6-醚悬浮于5ml二甲基甲酰胺中，在70℃下搅拌15分钟。然后添加0.420g(2R/4R)-4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯，将混合物在70℃下继续搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，然后吸收进乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用水洗涤3次，经硫酸钠干燥，将溶液在旋转蒸发器上蒸发。将剩余物用闪蒸色谱法(乙酸乙酯/石油醚10∶1)提纯。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,30(m,5H),6,95(s,1H),5,5(m,1H),5,22(s,2H),4,62-4,42(m,1H),4,24(q,2H),4,12-3,80(m,2H),2,75(m,1H),2,50(m,1H),1,48(s,9H),1,30(t,3H)。实施例17:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯将0.500g(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例16)溶于5ml无水四氢呋喃中，与15ml4M氯化氢于二乙醚中混合，在室温下搅拌3小时。将产物过滤，在高真空中干燥。得标题化合物的二氢氯化物。熔点176-178℃。实施例18:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯将0.200g(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例16)溶于15ml二乙醚中并冷却至0℃。然后添加0.03ml甲醇和0.015g硼氢化锂，然后回流下搅拌2小时。将反应混合物与饱和的氯化铵溶液混合和用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，经硫酸钠干燥和将溶液在旋转蒸发器上蒸发。将剩余物用闪蒸色谱法(二氯甲烷/甲醇10∶0.4)提纯。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,5(m,5H),6,92(s,1H),5,5(m,1H),5,20(s,2H),4,3(m,1H),3,9(m,1H),3,8(m,1H),2,5(m,1H),2,22(m,1H),1,88(s(宽)，1H),1,48(s,9H)。实施例19:(2R/4S)-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇将0.080g(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例18)溶于1ml四氢呋喃中，与8ml4M氯化氢于二乙醚中混合和在室温下搅拌2小时。将产物过滤和在高真空中干燥。得标题化合物的二氢氯化物。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,42(s,1H),7,88(s,1H),7,50(m,5H),5,52(m,1H),4,05(m,1H),3,75(m,1H),3,58(m,1H),2,52(m,1H),2,41(m,1H)。实施例20:(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯将0.050g(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯溶于5ml甲醇中，然后在常压下用0.010g钯/(10％)氢化18小时。将催化剂过滤，将滤液蒸发浓缩，和将剩余物用闪蒸色谱法(二氯甲烷/甲醇10∶0.4)提纯。1H-NMR(CDCl3,PPm):8,32(s,1H),7,32-7,25(m,3H),6,95(d,2H),6,88(d,1H),5,5(m,1H),5,20(s,2H),4,62-4,48(m,1H),4,25(m,3H),4,19(m,1H),2,75(m,1H),2,52(m,1H),1,48(s,9H),1,25(t,3H)。a)(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯其制备由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例3)和(2R/4R)-4-(甲苯甲酰基-4-磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯制备，类似于实施例16。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,35(m,7H),7,08(d,2H),6,89(d,1H),5,50(m,1H),5,18(s,2H),5,11(s,2H),5,60-5,42(m,1H),4,25(q,2H),4,12(m,1H),3,96-3,75(m,1H),2,75(m,1H),2,50(m,1H),1,49(s,9H),1,28(t,3H)。实施例21:(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-吡咯烷-2-羧酸-乙酯将0.183g(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧-1-叔丁酯-2-乙酯溶于3ml四氢呋喃中，添加20ml4M氯化氢于二乙醚中，然后在室温下搅拌16小时。将得到的悬浮液过滤和将产物用二乙醚洗涤。得标题化合物的二氢氯化物。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,8(s(宽),1H),8,5(s,1H),7,9(s,1H),7,3(d,2H),6,9(d,2H),5,6(m,1H),4,9(dd,1H),4,29(q,2H),3,9(m,1H),3,60(m,1H),2,70(m,2H),1,28(t,3H)。实施例22:(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备，类似于实施例20，1H-NMR(CDCl3,ppm):10,5(s,1H),8,3(s,1H),7,3(d,2H),6,95(d,2H),6,85(s,1H),5,58(m,1H),5,22(s,2H),4,28(m,1H),4,0-3,62(m,4H),2,5(m,1H),2,22(m,1H),1,5(s,9H)。a)(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例20a)制备，类似于实施例18。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,32(s,1H),7,5-7,3(m,7H),7,12,2(m,1H),1,5(s,9H)。实施例23(2R/4S)-4-[4-氨基-7-(5-羟基甲基)-吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-苯酚将0.034g(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-2-羧-乙酯溶于5ml甲醇中，然后在常压下经0.010g钯/炭(10％)氢化17小时。将催化剂过滤，将滤液蒸发浓缩，然后将剩余物用二乙醚凝固。1H-NMR(CD3OD,ppm)8,38(s,1H),7,52(s,1H),7,32(d,2H),6,92(d,2H),5,62(m,1H),4,30(m,1H),4,00-3,88(m,4H),2,60(m,2H)。a)(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例20a)制备，类似于实施例18。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,52(s,1H),7,52-7,32(m,7H),7,1(d,2H),6,95(d,1H),5,50(m,1H),5,13(s,2H),4,62-4,42(m,2H),4,28(m,2H),4,10(m,1H),3,95-3,70(m,1H),2,75(m,1H),2,50(m,1H),1,49(s,9H)。b)(2R/4S)-{4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-2-基}甲醇将0.100g(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯溶于4ml四氢呋喃中，然后与10ml4M氯化氢于二乙醚中混合和在室温下搅拌1小时。将产物过滤和在高真空中干燥。得标题化合物的二氢氯化物。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,4(s,1H)；7,60(s,1H),7,5-7,10(m,9H),5,65(m,1H),5,18(s,2H),4,32(m,1H),4,00-3,65(m,4H),2,60(m,2H)。实施例24:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯将0.130g(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯溶于8ml甲醇中，然后在常压下用0.030g钯/炭(10％)氢化1小时。将催化剂过滤，将滤液蒸发浓缩，然后将剩余物用闪蒸色谱法(二氯甲烷/甲醇10∶0.4)提纯。1H-NMR(DMSO-d6ppm):8,2(s,1H),7,55-7,30(m,6H),6,15(s(宽),2H),5,99(m,1H),4,62(m,1H),4,30-3,98(m,4H),2,78(m,1H),2,30(m,1H),1,22(t,3H),1,10(m,9H)。a)(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯将1.51g羰基苯氧咪唑烷(Z-咪唑)溶于30ml二氯甲烷中和冷却至0℃，然后添加1.41g四氟硼酸三乙氧基鎓，0℃下搅拌1小时和室温下搅拌3小时。然后添加0.560g(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例16)和室温下搅拌20小时。将反应混合物吸收进150ml二氯甲烷中，用饱和硫酸氢钠溶液萃取2次，用水萃取2次和用饱和氯化钠溶液萃取1次。将有机相经硫酸钠干燥、过滤和将溶液在旋转蒸发器上蒸发。将剩余物用闪蒸色谱法(二乙醚/石油醚8∶2)提纯。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,70(s,1H),7,50-7,32(m,10H),7,23(s,1H),5,55(m,1H),5,08(s,2H),4,48(m,1H),4,25-4,10(m,3H),3,80(m,1H),2,97(m,1H),2,40(m,1H),1,45(s,9H),1,22(t,3H)。按照B.E.Watkins,H.Rapoport,有机化学杂志(1982年)，47期，4471-4477页，由Z-氯化物和咪唑制备Z-咪唑[CAS-注册号22129-07-3]。b)(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯由(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯制备，类似于实施例19。得标题化合物的氢氯化物。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,28(s,1H),8,00(s,1H),7,60-7,30(m,10H),5,80(m,1H),5,30(s,2H),4,70(m,1H),4,32(m,2H),4,10-3,90(m,2H),3,20(m,1H),2,80(m,1H),1,32(t,3H)。c)(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯将0.250g(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯氢氯化物悬浮于4ml四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1∶1)中，添加0.140ml三乙胺和0.06ml新戊酰氯。室温下搅拌3小时。将反应混合物吸收进乙酸乙酯中，用水洗涤3次。有机相经无水硫酸钠干燥，溶液在旋转蒸发器上蒸发，然后将剩余物用闪蒸色谱法(二氯甲烷/甲醇10∶0.2)提纯。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,75(s,1H),7,52-7,31(m,10H),7,09(s,1H),5,65(m,1H),5,10(s,2H),4,80(m,1H),4,40-4,20(m,2H),4,12(q,2H),2,75(m,1H),2,45(m,1H),1,30-1,18(m,12H)。类似于实施例24制备实施例25-29实施例25:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,28(s,1H),7,5-7,35(m,5H),6,9(s,1H),5,70(s(宽),2H),5,55(m,1H),4,80(m,1H),4,3-4,2(m,3H),3,90(m,1H),2,80(m,1H),2,50(m,1H),2,2(q,2H),1,30(t,3H),1,01(s,9H)。实施例26:(2R/4S)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1-(3,3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,30(d,2H),6,98(d,2H),6,80(s,1H),5,60(m,1H),5,40(s(宽),2H),4,80(m,1H),4,30(m,3H),3,95(m,1H),2,80(m,1H),2,55(m,1H),2,22(q,2H),1,30(t,3H),1,02(s,9H)。实施例27:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-叔丁氧基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸-乙酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,3(s,1H),7,5-7,35(m,5H),7,0(s,1H),5,55(m,1H),5,10(s,2H),4,75(m,1H),4,32-4,00(m,6H),2,78(m,1H),2,5(m,1H),1,28(t,3H),1,10(s,9H)。实施例28:(2R/4S)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,32(m,5H),6,9(s,1H),5,55(m,1H),5,27(m,3H),4,75(m,1H),4,42-4,03(m,4H),2,95(m,1H),2,50(m,1H),1,48(s,9H),1,39-1,28(m,5H),1,10(m,1H),0,9(d,3H),0,8(t,3H)。实施例29:(2R/4S)-1-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,50(s,1H),8,20(s(宽),2H),7,80(s,1H),7,50-7,35(m,5H),5,55(m,1H),4,72(m,1H),4,38-3,90(m,4H),3,00(m,1H),2,50(m,1H),1,25(t,3H),1,0(m,1H),0,90(d,3H),0,70(t,3H)。实施例30:(2R/4S)-1-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮由(2R/4S)-{7-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-羧酸-苄酯制备，其制备类似于实施例24。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,3(s,1H),7,52-7,38(m,5H),6,9(s,1H),2H),5,55(m,1H),5,20(s(宽),4,75(m,1H),4,18-3,70(m,4H),2,60(m,1H),2,25(m,1H),1,70(s(宽),1H),1,00(s,9H)。a)(2R/4S)-{7-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-羧酸-苄酯由(2R/4S)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-乙酯(实施例24c)制备，类似于实施例18。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,72(s,1H),7,50-7,30(m,10H),7,02(s,1H),5,59(m,1H),5,08(s,2H),4,75(m,1H),4,20-3,70(m,4H),2,51(m,1H),2,25(m,1H),1,75(s(宽),1H),1,12(s,9H)。类似于实施例30制备实施例31-34实施例31:(2R/4S)-1-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-丁烷-1-酮1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,5-7,34(m,5H),6,97(s,1H),5,52(m,1H),5,28(s,2H),4,71(m,1H),4,35(m,1H),4,10(m,1H),3,95-3,70(m,2H),2,60(m,1H),2,30(m,1H),2,20(q,2H),1,02(s,9H)。实施例32:(2R/4S)-1-{4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基}-3,3-二甲基-丁烷-1-酮1H-NMR(CD3OD,ppm):8,15(s,1H),7,30(d,2H),7,15(s,1H),6,88(d,2H),5,51(m,1H),4,50(m,1H),4,10-3,60(m,4H),2,70-2,50(m,2H),2,25(q,2H),0,99(s,9H)。实施例33:(2R/4S)-1-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-2-叔丁氧基-乙烷酮1H-NMR(CDCl3,ppm):8,70(s,1H),7,50-7,40(m,5H),7,10(s,1H),5,58(m,1H),4,52(m,1H),4,32(m,1H),4,10(m,1H),4,00(m,2H),3,90(m,1H),3,72(m,1H),2,52(m,1H),2,30(m,1H),1,10(s,9H)。实施例34:(2R/4S)-2-氨基-1-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-戊烷-1-酮-二氢氯化物1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,48(s,1H),8,30(s,2H),7,80(s,1H),7,50(m,5H),5,70(m,1H),4,38(m,1H),4,20(m,1H),3,90(m,1H),3,60(m,2H),3,50(m,1H),3,40(m,1H),2,70-2,52(m,2H),1,40(m,1H),1,10(t,3H),0,80-0,68(m,5H)。实施例35:(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-叔丁酯-2-乙酯由(2R/4S)-4-(甲苯甲酰-磺酰基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-叔丁酯-2-乙酯和5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例1)制备，类似于实施例16。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,35(m,5H),7,10(s,1H),5,52(m,1H),5,20(s,2H),4,45(m,1H),4,30-4,08(m,3H),3,80(m,1H),2,90(m,1H),2,35(m,1H),1,48(s,9H),1,30(t,3H)。实施例36:(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯由(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例35)制备，类似于实施例17。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,40(s,1H),7,70(s,1H),7,50-7,30(m,5H),5,70(m,1H),4,80(m,1H),4,35(q,2H),4,02-3,90(m,2H),3,15(m,1H),2,70(m,1H),1,27(t,3H)。实施例37:(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例35)制备，类似于实施例18。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,35(m,5H),7,02(s,1H),5,30(m,1H),5,17(s,2H),4,20(m,2H),3,85(m,1H),3,75(m,1H),3,60(m,1H),2,65(m,1H),2,20(m,1H),1,48(s,9H)。实施例38:(2R/4R)-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-2-基]-甲醇由(2R/4R)4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例37)制备，类似于实施例19。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,42(s,1H),7,81(s,1H),7,52-7,40(m,5H),5,80(m,1H),4,10-3,80(m,5H),2,70(m,1H),2,45(m,1H)。实施例39:(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯由(2R/4S)-4-(甲苯甲酰-磺酰基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸-叔丁酯-2-乙酯和5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例3)制备,类似于实施例20。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,3(d,2H),7,03(s,1H),6,92(d,2H),5,49(m,1H),5,19(s,2H),4,45(m,1H),4,28-4,02(m,3H),3,75(m,1H),2,90(m,1H),2,35(m,1H),1,48(s,9H),1,22(t,3H)。实施例40:(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-吡咯烷-2-羧酸-乙酯由(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例39)制备，类似于实施例21。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,32(s,1H),7,53(s,1H),7,30(d,2H),6,92(d,2H),5,65(m,1H),4,72(m,1H),4,38(m,2H),4,02-3,88(m,2H),3,15(m,1H),2,78(m,1H),1,32(t,3H)。实施例41:(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯制备，类似于实施例22。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,12(s,1H),7,32(d,2H),7,30(s,1H),6,98(d,2H),5,22(m,1H),4,15(m,1H),4,03(m,1H),3,85(m,1H),3,70(m,1H),3,50(m,1H),2,75(m,1H),2,40(m,1H),1,50(s,9H)。实施例42:(2R/4R)-4-[4-氨基-7-(5-羟基甲基)-吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-苯酚由(2R/4R)-4-[4-氨基-5-(4-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备，类似于实施例23。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,32(s,1H),7,62(s,1H),7,30(d,2H),6,92(d,2H),5,65(m,1H),4,02-3,80(m,2H),2,80(m,1H),2,45(m,1H)。实施例43:(2R/4R)-4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯由(2R/4R)-4-(4-苄氧基羰基氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯制备，类似于实施例24。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,22(s,1H),7,60-7,40(m,5H),7,33(s,1H),5,52(m,1H),4,68(t,1H),4,50(m,1H),4,20(q,2H),3,98(t,1H),2,90(m,1H),2,31(m,1H),1,30(m,12H)。实施例44:(2R/4R)-1-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮由(2R/4R)-{7-1-(2,2-二甲基-丙酰基)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-羧酸-苄酯制备，类似于实施例30。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,3(s,1H),7,52-7,40(m,5H),7,05(s,1H),2H),5,30(s,2H),5,20(m,1H),5,30(s(宽),2H),4,50(m,2H),3,90(m,1H),3,75-3,65(m,2H),2,70(m,1H),2,20(m,1H),1,30(s,9H)。实施例45:3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例1)和3-(甲苯甲酰-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯[CAS-注册号103057-45-0]制备，类似实施例16,1H-NMR(CDCl3,ppm):8,32(s,1H),7,51-7,35(m,5H),6,99(s,1H),5,50(m,1H),5,18(s,2H),3,98-3,40(m,4H),2,49(m,1H),2,25(m,1H),1,45(s,9H)。实施例46:5-苯基-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺由3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例45)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,58(s,1H),8,10(s,1H),7,58-7,38(m,5H),5,60(m,1H),3,86-3,30(m,4H),2,52(m,1H),2,38(m,1H)。实施例47:(2S/4R)-2-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例1)和(2S/4R)-4-羟基-2-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备，类似于实施例16。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,50-7,38(m,5H),6,92(s,1H),5,12(s,2H),4,60-4,32(m,4H),4,10(m,1H),3,60(m,1H),3,40(m,1H),1,49(s,9H)。按照T.Nakamura等，有机化学杂志(1992年),57期，3783-3789页，制备(2S/4R)-4-羟基-2-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯。实施例48(3R/5S)-5-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-吡咯烷-3-醇由(2S/4R)-2-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例47)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,58(s,1H),7,95(s,1H),7,55(m,5H),4,75(m,2H),4,48(m,1H),4,75(m,1H),3,44(m,1H),3,0(m,1H),2,05(m,1H),1,82(m,1H)。实施例49:(2R/4R)-2-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例1)和(2R/4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备，类似于实施例16。1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,52-7,32(m,5H),7,10(s,1H),5,22(s,2H),4,80(m,1H),4,55(m,2H),4,30(m,2H),3,60(m,1H),3,48(m,1H),1,49(s,9H)。按照T.Nakamura等，有机化学杂志,1992年，57期，3783-3789页，制备(2R/4R)-4-羟基-2-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯[CAS-注册号141850-54-6]。通过将该化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯发生反应，制备(2R/4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯.实施例50:(3R/5R)-5-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-吡咯烷-3-醇由(2R/4R)-2-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例49)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,60(s,1H),7,75(s,1H),7,55-7,36(m,5H),4,70(m,2H),4,41(m,1H),4,10(m,1H),3,23(m,2H),2,80(m,1H),1,80(m,1H)。类似于实施例16，由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺(实施例1)和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯、4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯或3-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯制备实施例51至54化合物。实施例51:3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯1H-NMR(CD3OD,ppm):8,20(s,1H),7,58(s,1H),7,56-7,24(m,5H),5,5(m,1H),5,05(m,1H),4,10(m,1H),3,98(m,1H),3,90(m,1H),3,30(m,1H),2,40(m,1H),2,20(m,1H),2,05(m,1H),1,80(m,1H),1,45(d,9H),0,95(m,3H)。实施例52:4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯1H-NMR(CD3OD,ppm):8,17(s,1H),7,62(s,1H),7,58-7,40(m,5H),5,08(m,1H),4,95(m,1H),4,35-4,20(m,3H),3,20(m,1H),2,60(m,1H),2,40(m,1H),2,20(m,1H),2,08(m,1H),1,45(d,9H),1,30(m,3H)。实施例53:4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,50-7,30(m,5H),7,01(s,1H),5,15(s,2H),4,90(m,1H),4,35(m,2H),3,0(m,2H),2,10(m,2H),1,90(m,2H),1,50(s,9H)。实施例54:3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,52-7,32(m,5H),7,02(s,1H),5,20(s,2H),4,80(m,1H),4,30(m,1H),4,00(m,1H),3,30(m,1H),3,00(m,1H),2,23(m,1H),2,05(m,1H),1,49(s,9H)。实施例55:3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-羧酸-乙酯-二氢氯化物由3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例51)制备，类似于实施例17。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,18(s,1H),7,62(s,1H),7,52-7,40(m,5H),5,00(m,1H),4,78(m,1H),4,50-4,37(m,2H),3,60(m,2H),3,60(m,2H),2,78(m,2H),2,48(m,1H),2,28(m,1H),1,20(t,3H)。实施例56:4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-羧酸-乙酯-二氢氯化物由4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例52)制备，类似于实施例17。1H-NMR(CD3OD,ppm):8,41(s,1H),7,60(s,1H),7,52-7,42(m,5H),5,50(m,1H),5,00(d,1H),4,18-4,02(m,2H),3,80(m,1H),3,38(m,1H),2,28(m,2H),2,12(m,1H),2,00(m,1H),0,98(t,3H)。实施例57:(5-苯基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)-4-基-氨基-二氢氯化物由4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例53)制备，类似于实施例17,1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,51(s,1H),7,68(s,1H),7,51-7,40(m,5H),5,00(m,1H),3,48(m,2H),3,18(m,2H),2,40(m,2H),2,18(m,2H)。实施例58:(5-苯基-7-哌啶-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)-4-基-胺二氢氯化物由3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例54)制备，类似于实施例17,1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,55(s,1H),7,90(s,1H),7,50-7,40(m,5H),5,20(m,1H),3,51-3,30(m,3H),2,88(m,1H),2,30-1,89(m,4H)。类似于实施例16，由5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺制备实施例59-62化合物。实施例59:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯实施例60:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯实施例61:3-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,32(s,1H),7,40(m,1H),7,10-6,86(m,3H),5,50(m,1H),5,30(s,2H),4,01-3,82(m,2H),3,69-3,48(m,2H),2,45(m,1H),2,30(m,1H),1,50(s,9H)。实施例62:3-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,38(d,2H),6,99(d,2H),6,90(s,1H),5,47(m,1H),5,24(s,2H),3,95-3,81(m,2H),3,72-3,51(m,2H),2,42(m,1H),2,27(m,1H),1,48(s,9H)。类似于实施例20/21，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和3-(甲苯甲酰-4-磺酰基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备实施例63至64化合物。实施例63:5-(4-苄氧基-苯基)-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺-二氢氯化物1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,52(s,1H),7,92(s,1H),7,52-7,32(m,7H),7,18(d,2H),5,10(m,1H),5,18(s,2H),3,76(m,1H),3,57(m,2H),3,38(m,1H),2,58(m,1H),2,34(m,1H)。实施例64:5-(3-苄氧基-苯基)-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺-二氢氯化物1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,52(s,1H),8,05(s,1H),7,50-7,28(m,6H),7,18-7,02(m,3H),5,55(m,1H),5,15(s,2H),3,80(m,1H),3,61(m,2H),3,38(m,1H),2,56(m,1H),2,37(m,1H)。类似于实施例20/20a，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和3-(甲苯甲酰-4-磺酰基甲基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备实施例65化合物。实施例65:3-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,52(s,1H),8,27(s,1H),7,28(d,2H),6,89(d,2H),6,09(s；宽),2H),5,28(m,1H),3,80(m,1H),3,62-3,40(m,3H),2,38(m,2H),1,42(s,9H)。类似于实施例21，由3-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例65)制备实施例66化合物。实施例66:4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚-二氢氯化物1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,99(s；宽),1H),9,76(s；宽),1H),8,50(s,1H),7,90(s,1H),7,30(d,2H),6,90(d,2H),5,58(m,1H),3,72(m,1H),3,49(m,3H),3,31(m,1H),2,52(m,1H),2,30(m,1H)。类似于实施例24，由4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例59)制备实施例67-70化合物。实施例67:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1-(3,3-二甲基-丁酰)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯实施例68:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1-(3,3-二甲基-丁酰)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯实施例69:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯实施例70:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-1-(2-氨基-3-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸-乙酯类似于实施例30，由4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例59，或实施例60)制备实施例71-72化合物。实施例71:1-{4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基}-3,3-二甲基-丁烷-1-酮实施例72:1-{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基-甲基-吡咯烷-1-基}-3,3-二甲基-丁烷-1-酮类似于实施例17，制备实施例73-76化合物。实施例73:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例59)制备，类似于实施例17。实施例74:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例60)制备，类似于实施例17。实施例75:5-(4-甲氧基-苯基)-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺二氢氯化物由3-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例61)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):10,0(s；宽),1H),9,80(s(宽),1H),8,52(s,1H),7,98(s,1H),7,42(d,2H),7,08(d,2H),5,10(m,1H),3,75(m,1H),3,60(m,2H),3,40(m,1H),2,55(m,1H),2,32(m,1H)。实施例76:5-(3-甲氧基-苯基)-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺二氢氯化物由3-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯(实施例62)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):10,10(s,1H),9,80(s,1H),8,52(s,1H),8,10(s,1H),7,42(m,1H),7,10(m,2H),6,99(m,1H),5,10(m,1H),3,75(m,1H),3,54(m,2H),3,38(m,1H),2,52(m,1H),2,32(m,1H)。类似于实施例23，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和3-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸-叔丁酯制备实施例77和78化合物。实施例77:4-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚实施例78:3-(4-氨基-7-吡咯烷-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚类似于实施例45，由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和相应的1-取代的3-(甲苯甲酰-磺酰基氧基)-吡咯烷制备实施例79-83化合物。实施例79:2-{2[3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-基]-乙基-氨基}-乙醇实施例80:7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例81:7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例82:2-[3-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-1-基]-乙醇实施例83:7-[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺类似于实施例20，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和相应的1-取代的3-(甲苯甲酰-4-磺酰基甲基)-吡咯烷制备实施例84-99化合物实施例84:4-(4-氨基-7-{1-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例85:3-(4-氨基-7-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚实施例86:4-{4-氨基-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例87:3-{4-氨基-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例88:4-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例89:3-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例90:4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例91:3-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例92:4-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例93:3-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例94:4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例95:3-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例96:{3-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-醋酸-甲酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,3(s,1H),7,49-7,39(m,7H),7,1(m,2H),6,95(m,1H),5,5(m,1H),5,12(s,2H),5,05(s,2H),3,71(s,3H),3,42(q,2H),3,29-3,13(m,2H),2,99(m,1H),实施例97:{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-醋酸-甲酯1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9.59(s,1H),8,12(s,1H),7,28(t,1H),6,82(m,2H),6,72(d,1H),6.10(s；宽),2H),5,11(m,1H),3,62(s,3H),3,45(q,2H),3,16-2,82(m,3H),2,60(m,1H),2,42(m,1H)1,95(m,1H)。实施例98:2-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺1H-NMR(CD3OD,ppm):8,12(s,1H),7,53(s,1H),7,29(m,1H),6,96(m,2H),6,80(m,1H),5,41(m,1H),3,50(m,1H),3,30(m,1H),3,20(m,1H),3,10(s,3H),2,93(s,3H),2,88(m,1H),2,59(m,2H),2,09(m,1H)。实施例99:2-{3-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9.70(s,1H),8,12(s,1H),7,58(s,1H),7,46(s；宽),1H),7,25(t,1H),7,15(s；宽),1H),6,88(m,2H),6,79(m,1H),6,12(s；宽),2H),5,38(m,1H),3,40(m,1H),2,93(m,2H),2,57(m,1H),2,42(m,1H),2,05(m,1H)。类似于实施例45，由5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和相应的1-取代的3-(甲苯甲酰-4-磺酰基甲基)-吡咯烷制备实施例100-109化合物。实施例100:2-(2-{3-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-乙基氨基)-乙醇实施例101:2-(2-{3-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-1-基}-乙基氨基)-乙醇实施例102:5-(4-甲氧基-苯基)-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例103:5-(3-甲氧基-苯基)-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例104:7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例105:7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例106:7-[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例107:7-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例108:{3-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-1-基}-醋酸-甲酯类似于实施例16，由5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1,2-二羧-1-叔丁酯-2-乙酯制备实施例109和110化合物。实施例109:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯实施例110:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯类似于实施例20，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯制备实施例111-115化合物。实施例111:4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,30(s,1H),7,40(m,6H),7,10-6,92(m,4H),5,12(s,4H),4,88(m,1H),4,32(m,2H),2,96(m,2H),2,11(m,1H),1,97-1,82(m,3H),1,49(s,9H)。实施例112:4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯实施例113:4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯类似于实施例17制备实施例114-117化合物。实施例114:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例100)制备，类似于实施例17。实施例115:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例110)制备，类似于实施例17。实施例116:4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例112)制备，类似于实施例17。实施例117:4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-2-羧酸-乙酯由4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(实施例113)制备，类似于实施例17。类似于实施例16，由5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯制备实施例118和119化合物。实施例118:4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯实施例119:4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,32(s,1H),8,05(s,1H),7,38(t,1H),7,08-6,87(m,3H),5,22(s,2H),4,90(m,1H),4,31(m,2H),3,88(s,3H),2,97(m,2H),2,10(m,2H),1,90(m,2H),1,50(s,9H)。类似于实施例16，由5-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯制备实施例120化合物。实施例120:4-[4-氨基-5-(3-氟-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,38(s,1H),7,52-7,38(m,1H),7,28-7,02(m,3H),7,00(s,1H),4,90(m,1H),4,32(m,2H),2,98(m,2H),2,10(m,2H),1,91(m,1H),1,50(s,9H)。类似于实施例20，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁酯制备实施例121和122化合物。实施例121:4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯实施例122:4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,58(s,1H),8,13(s,1H),7,49(s,1H),7,28(t,1H),6,88(m,2H),6,78(m,1H),6,28(s；宽),2H),4,78(m,1H),4,12(m,2H),2,96(m,2H),1,90(m,4H),1,42(s,9H)。类似于实施例17制备实施例123-126化合物。实施例123:5-(4-甲氧基-苯基)-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺由4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例118)制备，类似于实施例17。实施例124:5-(3-甲氧基-苯基)-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺由4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例119)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,48(m；宽),1H),9,30(m；宽),1H),8,52(s,1H),7,70(s,1H),7,42(t,1H),7,12(m,2H),6,99(m,1H),5,00(m,1H),3,82(s,3H),3,46(m,2H),3,12(m,2H),2,40(m,2H),2,12(m,2H)。实施例125:4-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基-苯酚由4-[4-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例121)制备，类似于实施例17。实施例126:3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基-苯酚由4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例122)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,80(s；宽),1H),9,39(m,1H),9,20(m,1H),8,54(s,1H),7,62(s,1H),7,30(t,1H),6,92-6,80(m,3H),5,00(m,1H),3,49(m,2H),3,18(m,2H),2,38(m,2H),2,17(m,2H)。实施例127:5-(3-氟-苯基)-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺-二氢氯化物由4-[4-氨基-5-(3-氟-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]哌啶-1-羧酸-叔丁酯(实施例120)制备，类似于实施例17。1H-NMR(DMSO-d6,ppm):9,45(m,1H),9,32(m,1H),8,58(s,1H),7,78(s,1H),7,55(m,1H),7,38-7,15(m,3H),5,00(m,1H),3,41(m,2H),3,15(m,2H),2,35(m,2H),2,14(m,2H)。类似于实施例16，由5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-甲氧-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和相应的1-取代的4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶制备实施例128-142化合物。实施例128:7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例129:7{1-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例130:7[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例131:7[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例132:2-[4-(4-氨基-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-基]-乙醇实施例133:5-(4-甲氧基-苯基)-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例134:5-(3-甲氧基-苯基)-7-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例135:7-{1-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例136:7-{1-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例137:7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例138:7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例139:7-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例140:7-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-5-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺实施例141:2-{4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙醇实施例142:2-{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙醇实施例143:2-{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙醇1H-NMR(CDCl3,ppm):8,32(s,1H),7,36(t,1H),7,09-6,90(m,4H),5,20(s,2H),4,75(m,1H),3,85(s,3H),3,68(t,2H),3,09(m,2H),2,61(t,2H),2,35(m,2H),2,19-1,90(m,4H)实施例144:{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-醋酸-甲酯1H-NMR(CDCl3,ppm):8,31(s,1H),7,38(t,1H),7,10-6,88(m,4H),5,18(s,2H),4,75(m,1H),3,85(s,3H),3,74(s,3H),3,30(s,2H),3,10(m,2H),2,49(m,2H),2,21-2,02(m,4H)。实施例145:2-{4-[4-氨基-5-(3-基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,13(s,1H),7,48(s,1H),7,38(t,1H),7,22(s,1H),7,18(s,1H),7,07-7,01(m,2H),6,90(m,1H),6,12(s；breit),2H),4,61(s,1H),3,82(s,3H),3,35(m,2H),2,98(s,2H),2,31(m,2H),2,16(m,2H),1,88(m,2H)。实施例146:2-{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺熔点214-216℃实施例147:{4-[4-氨基-5-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-醋酸1H-NMR(DMSO-d6,ppm):8,30(s,1H),7,58(s,1H),7,40(t,1H),7,09-6,90(m,3H),4,80(m,1H),4,12(s,2H),3,70(s,3H),3,60(m,2H),3,30(m,2H),2,50(m,2H),2,18(m,2H)。类似于实施例20，由5-(4-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺、或5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺和相应的1-取代的4-(甲苯甲酰-4-磺酰基氧基)-哌啶制备实施例148-157化合物。实施例148:4-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例149:3-{4-氨基-7-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例150:4-{4-氨基-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例151:3-{4-氨基-7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例152:4-(4-氨基-7-{1-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚实施例153:3-(4-氨基-7-{1-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯酚实施例154:4-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例155:3-{4-氨基-7-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例156:4-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例157:3-{4-氨基-7-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-苯酚实施例158:{4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-醋酸-甲酯实施例159:2-{4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺实施例160:2-{4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺实施例161:[4-[4-氨基-5-(3-羟基-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-基}-醋酸实施例A-B药物制剂实施例A各含有50mg活性物质的片剂组成(10000片剂)活性物质500.0g乳糖500.0g土豆淀粉352.0g明胶8.0g滑石粉60.0g硬脂酸镁10.0g二氧化硅(高分散)20.0g乙醇q.s.将活性物质与乳糖和292g土豆淀粉混合，将混合物用明胶的乙醇溶液湿润，过筛成粒。干燥后将余下的土豆淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅混合加入，将混合物压制成各145mg重量和含50mg活性物质的片剂，可以任选设有刻槽以适于更小剂量要求。实施例B含有100mg活性物质的上色片剂(Lacktabletten):组成(1000片上色片)活性物质100.0g乳糖100.0g玉米淀粉70.0g滑石粉8.5g硬脂酸钙1.5g羟基丙基甲基纤维素2.36g紫虫胶0.64g水q.s.二氯甲烷q.s.将活性物质、乳糖和40g玉米淀粉混合。将混合物用由15g玉米淀粉和水(在加热下)制成的糊湿润和成粒。将粒剂干燥，然后将余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙与粒剂混合。将混合物压制成片剂(重量各280mg)，然后将此片剂用羟基丙基甲基纤维素和紫虫胶在二氯甲烷中上色(上色片剂的终重量各283mg)。权利要求1．式Ⅰ化合物及其盐，其中，R1为芳基；R2和R3同时或相互独立为氢、低碳烷基或卤素；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳亚烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至4的一个整数。2．按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下一组基团中的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基-低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3同时或相互独立为氢、低碳烷基或卤素；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至4的一个整数。3．按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下一组基团中的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、羟基、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基、N-低碳烷基氨基羰基或N,N-二低碳烷基氨基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0至4的一个整数。4．按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下一组基团中的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷基氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0或1。5．按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药理学上适用的盐，其中R1为苯基，它未被取代或者被以下一组基团中的一个、二个或三个取代基取代，该基团组含低碳烷基、羟基低碳烷基、苯基、低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、C1-C3-亚烷二氧基、氰基和卤素；R2和R3为氢；R4为氢、未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷氧基、低碳亚烷氧基低碳烷基、未被取代或被取代的低碳烷氧基羰基；R5为氢或未被取代或被取代的低碳烷基、低碳烷基羰基或低碳烷氧基羰基；m为1或2；n为0。6．含有按照权利要求1至5之一的一种化合物和至少一种药理学上可应用的载体物质的药物制剂。7．用于治疗性处理动物或人类机体的方法的按照权利要求1至5之一的一种化合物。8．用于治疗因为蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性抑制所产生的疾病的按照权利要求1至5之一的一种化合物。9．按照权利要求1至5之一的一种化合物的应用，用以制备药物制剂。10．按照权利要求1至5之一的一种化合物的应用，用以制备治疗因为蛋白-酪氨酸-激酶pp60c-src的活性抑制所产生的疾病的药物制剂。11．制备按照权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征为，(a)使式Ⅱ化合物在形成嘧啶环的同时进行闭环反应，或者(b)使式Ⅲ化合物在形成嘧啶环的同时进行闭环反应，或者(c)使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物发生反应，其中X为离去基团，或者(d)使式Ⅵ化合物其中Y1和Y2为合适的离去基团，与式Ⅶ化合物反应R5-NH2(Ⅶ)，并且在需要时，将式Ⅰ化合物转化成式Ⅰ的另一种化合物，和/或在需要时，将所获得的盐转化成一种游离化合物或者另一种盐，和/或在需要时，将所获得的游离的、具有成盐特性的式Ⅰ化合物转化成一种盐。全文摘要本文说明了式Ⅰ的吡咯并(2,3－d)嘧啶,其中R1－R5、m和n具有说明书中给定的含义。这些化合物具有有价值的药理学特性,尤其是具有蛋白－酪氨酸－激酶－抑制剂作用。它们可应用于治疗温血动物可通过抑制蛋白－酪氨酸－激酶而受到有益影响的骨病和其它疾病。文档编号A61P37/00GK1216544SQ97193839公开日1999年5月12日申请日期1997年3月5日优先权日1996年3月15日发明者E·奥特曼申请人:诺瓦提斯公司