专利名称：糖的差向异构化的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过使用由微米尺寸的通道网络组成的微装置进行糖的差向异构化和/或寡聚化的方法，优选制备甘露糖和/或甘露寡聚物。
背景技术：
为了持续提高更多人口的物质生活标准，很有必要用更少的资源实现更多的效果。因此，有一种倾向是出于对规模效益的渴望，构建和生产规模较小的产品。最近，科学家已经了解到，不仅仅是电子设备，机械设备也可以小型化和批量制造，这给机械世界所带来的益处，等同于集成电路技术之于电子世界。糖的差向异构化反应为众所周知，尤其为人熟悉的是葡萄糖可采用钥催化剂差向 异构化得到葡萄糖和甘露糖的平衡混合物。该反应最早见述于V. Bilik的Chem. Zvesti,26,183-186(1972);同时在1977年6月14日公开的美国专利US4，029，878中，包含了对使用该催化反应的方法的描述。美国专利US4，029，878中给出的合适的钥催化剂的例子包括钥酸、同多钥酸(isopolymolybdic acids)、杂多钥酸(heteropolymolybdic acids)以及酸盐如磷钥酸钠和硅钥酸。该专利还介绍了使用阴离子交换树脂作为催化剂的可能性，其中交换树脂中的氢氧根离子被钥离子取代。之后的日本专利JP55076894公开了固定在阴离子交换纤维上的钥的应用。当钥阴离子交换纤维共轭物的活性减退时，差向异构化的过程停止，消耗的催化剂用碱浸出。将新鲜钥酸固定在原来的阴离子交换纤维上，以确保得到新的具有活性的钥阴离子交换纤维共轭物。欧洲专利EP0400641B1也描述了用于差向异构化目的的钥阴离子交换树脂的使用。在此专利中，选择操作参数以尽可能减少差向异构化过程中浸出的结合钥的量。EP0710501描述了负载的钥催化剂的再生。Kockritz 在 Applied Catalysis A General 334 (2008), 112-118 页介绍了在聚合物负载的钥催化剂的催化作用下，在液相中进行的由葡萄糖到甘露糖的重排。日本专利公开(JP4-368347，1992年12月21日公开)描述了负载于大孔强碱性阴离子交换树脂上的负载型催化剂的使用。一般而言，小型化系统的好处已被认可，但仍然需要进一步开发这些系统在糖的差向异构反应和/或寡聚反应中的应用。发明概沭本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入由微米尺寸的通道网络组成的微装置，并与含钥催化剂接触。此外，含钥催化剂提供于水溶液中或负载于有机或无机载体上。本发明涉及制备含甘露糖溶液的方法，甘露糖的浓缩方法和含甘露糖溶液寡聚成甘露寡聚糖的方法。本发明还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备在糖的差向异构化中的应用。
本发明进一步涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备的微米通道，所述通道上涂布有含钥催化剂。此外，本发明还涉及适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用的负载于载体上的含钥催化剂。最后，本发明涉及如述制备的甘露募糖在动物词料中的应用。详细说明本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入到由微米尺寸的通道网络组成的微装置，并与含钥催化剂接触。所述接触是发生在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中。优选该微装置是由蚀刻到固体基板上的微米尺寸的通道网络组成的微反应器。差向异构化反应中的糖(反应物或原料)包含至少一个醛糖或醛糖类似物。醛糖·是一种含有醛基的碳水化合物。具有4个碳原子的称为四糖，具有5个碳原子的称为戊糖，具有6个碳原子的称为己糖，具有7个碳原子的称为庚糖，以此类推。四糖包括赤藓糖和苏糖。戊糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖。己糖包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖。虽然己糖(特别是葡萄糖)可能是最重要的一组，但差向异构的戊糖、核糖、阿拉伯糖在本发明的实施中也很重要。一类的醛糖类似物包括η-脱氧醒糖，例如鼠李糖、6-脱氧匍萄糖、4-脱氧来苏糖、5-脱氧阿拉伯糖、4-脱氧甘露糖和5-脱氧塔罗糖。另一类的醛糖类似物包括醛糖酯和缩酮，如葡萄糖-6-乙酸酯、甘露糖_5，6-二丁酸酯、4，6-0_亚乙基-甘露糖等。还有一类是糖醛酸，如葡萄糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸等。其它类的醛糖类似物还有6-脱氧-6-氨基醛糖，4，5-或6-0-烷基醛糖和4_、5-或6-脱氧卤代醛糖。优选的糖是葡萄糖。糖的浓度在本发明的实施中并不重要，尽管作为一种实际考虑，使溶液的浓度与粘度要求尽可能相一致非常有利。输送至由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的糖溶液包括10至90 %重量的干物质，优选15 %至80 %重量，更优选40 %至70 %重量，最优选50 %至60%的干物质。也可以使用具有35%、45%和55%、65%和75%的干物质的糖溶液。进行差向异构化反应所采用的pH值会对含钥催化剂的活性和稳定性产生影响，其在O. I至约8. O的范围内，在O. 5至7的范围内，优选在O. 5至6的范围内，在I至4，更优选I至3的范围内。差向异构化反应通常在约40°C至250°C，优选60至180°C，更优选70至150°C之间的温度范围内进行。在100至120°C的温度下也能得到有效的差向异构化。差向异构化进行的时间是一个可变范围很大的变量，其取决于反应温度、催化剂用量、转化的程度要求以及由微米尺寸的通道网络组成的微装置。因此差向异构化将运行足以获得商业可接受的产品分布的时间。优选的反应时间不超过30分钟，不超过15分钟，不超过10分钟，更优选不超过5分钟，约5分钟，约2. 5分钟，甚至最优选不超过I分钟。由微米尺寸的通道网络组成的微装置(也称为微反应器)通常被定义为至少部分通过显微技术和精密工程方法制造的微型反应容器。微反应器流体通道(微米尺寸的通道)的内部结构的特征尺寸可以有很大的差别，但通常是在亚微米到亚毫米范围内。微反应器最常见的是微通道架构设计。这些结构中含有大量的通道，每个微米尺寸的通道都用来转化少量的材料。许多材料，如硅、石英、玻璃、金属和聚合物已经被用于制造微反应器。根据所使用的材料，一些微通道制备方法，如光刻工艺、热压、粉末爆破、注塑和激光微成形都可被使用。P. D. I Fletcher 在 Tetrahedron report 609 (Tetr. 58 (2002),4735-4757)中提供了对微反应器、其原理和在有机合成中的应用的综述。相比于大规模工艺，设计尺寸与微反应器(微装置)尺寸相似的微型系统具有但不限于以下优点大规模的批处理工艺可以由连续流工艺取代，较小的设备需要较少的空间、更少的材料、更少的能量和通常较短的响应时间以及通过减少部件的尺寸提高了系统性能，这允许对众多小的功能要素进行整合。因此，微反应器(微装置)显著强化了热量传递、物质传递、单位体积或单位面积的扩散通量。本发明通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，获得了提高的反应速度、高的转化率和/或降低的催化剂活性的减退(=低浸出)的益处。典型的微反应器中流体层的厚度可以设置为数十微米级别(通常从约ΙΟμπι至约 1mm)，其中扩散在物质/热量传递过程中起着重要的作用。优选的典型的尺寸范围在10至300 μ m。由于扩散距离短，反应物分子扩散通过界面与其他分子类物质进行反应的时间缩短到毫秒级，在某些情况下甚至为纳秒级。因此转化率显著提高，化学反应过程显得更加高效。差向异构化反应可以在任何含钥(Mo(VI))的催化剂存在下进行，这种催化剂在水溶液中的溶解度在PH值为O. 1-8. O范围的某些点时至少为lOOppm。合适的钥催化剂的例子记述于美国专利US4，029，878，包括钥酸、同多钥酸、杂多钥酸和酸盐如磷钥酸钠，以及硅钥酸。钥酸盐，即MoO4 二价阴离子的盐最常用于糖差向异构化反应，其包括钥酸钠、钾、锂、I丐、银、锌、铁(II )、镁、铵和钡等钥酸盐。有机金属钥的配合物如二(2，4-乙酰丙酮根)合氧化钥(VI)也可以用于本发明的实施。还有三氧化钥也可以用于本发明的实施，其通常被认为是一种水不溶性材料，但其溶解度足以满足上述标准。其实任何钥物质都可作用于差向异构化，所述钥物质在溶液中或负载于有机或无机载体上，其中在载体中钥物质位于能被转化为钥(VI)氧阴离子的可交换位点上。一个合适的有机载体的典型实例是阴离子交换树脂，尤其是已经在特定的pH值范围内用钥酸盐进行了交换的强阴离子树脂。阴离子交换树脂可以为凝胶或大网络(macroreticular)的类型,其所具有的特性并不具有特别的重要性。负载催化剂的制备可通过将载体与合适的钥化合物水溶液接触，适宜地为在环境温度下接触足以使催化剂在载体上达到所需的负载量的时间，例如高达12小时。与载体接触的钥化合物溶液的pH值的有利范围是0. 5到7，优选I. O到5. 5。优选的钥化合物催化剂在载体上的负载量根据载体的不同而变化，但是可以通过简单的实验来确定。对于给定的载体，应避免过高的负载量，因为其缺点是在差向异构化反应中会增加从载体到溶液中的钥的浸出量。有机负载载体能用于微反应器以使得非均相混合物提供到微反应器中。树脂颗粒的大小适合于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的微米通道的尺寸。或者，至少有一个微米通道负载、涂布或装配了含钥催化剂。选择无机载体使得钥催化剂被结合、负载、涂布或附着到该载体，以获得平稳的差向异构化反应，且在差向异构化反应过程中发生较低的钥浸出。此外，该无机载体可以某种连接方式连接到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。优选多于一个，更优选由微米尺寸的通道网络组成的微设备中的多个或者所有通道都负载、涂布或装配有含钥催化剂。本发明进一步涉及适用于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的负载于载体上的含钥催化剂。本发明的方法可以间歇式、半连续式、脉冲式或连续式运行，优选连续式运行。差向异构化反应的选择性可通过如下方式进一步提高在水溶液中或负载载体上添加其他组分例如硼化合物，其继而可以附着于、结合于、负载于(=微米通道被涂布)由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。此外，通过将糖以水溶液或非水溶液(如醇和/或醚)来供应，可以影响差向异构化反应的选择性。合适的醇和醚为甲醇、乙醇、甘油、乙二醇或乙二醇醚及其混合物，既可以单独使用也可以与水相结合。在优选的实施方案中，本发明的方法包括采用葡萄糖溶液作为糖。葡萄糖水溶液 流经由微米尺寸的通道网络组成的、含有含钥催化剂的微装置。差向异构化可被均相地催化(即含钥催化剂提供在溶液中)，优选非均相地催化，其中含钥催化剂附着、结合、负载(=涂布于微米通道)到微装置的至少一个微米尺寸的通道中，或者其中含钥催化剂被提供在载体上，并随后附着、结合到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中完成差向异构化反应后，收集得到的含甘露糖的溶液。尽管本发明不作要求，含甘露糖的溶液可任选地进行传统的离子交换层析。反应(=差向异构的糖)溶液(含甘露糖的溶液)或任选的离子交换处理后得到的溶液，随后进行液相色谱，以提供至少一小部分浓缩的甘露糖组分。任选将甘露糖从该浓缩的甘露糖溶液中分离出来。此外，本发明进一步涉及一种方法，其中通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将含甘露糖的溶液、浓缩的含甘露糖的溶液、分离的甘露糖或其两种或两种以上的混合物寡聚成含甘露寡糖的组合物。这些酸化催化剂包括一种或多种无机酸，如盐酸、硫酸、亚硫酸、硫代硫酸、连二硫酸、焦硫酸、硒酸、亚硒酸、磷酸、硼酸、高氯酸、次氯酸、次溴酸、氢碘酸、硅酸；上述酸的酸性的碱金属或碱土金属盐，如硫酸氢钠和亚硫酸氢钠；或这些酸(和/或酸性的碱金属或碱土金属盐类)与磷酸的混合物；或者可被消耗的催化剂酸，这些酸的消耗可以减少因检测其存在，并且如果必要，从最终产品中除去所需的其他必要控制和成本。特别地，可食用酸(食品级酸)为磷酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、己二酸、葡萄糖酸、酒石酸、富马酸及其混合物。特别优选的是柠檬酸和/或磷酸。用作催化剂的酸的量应比差向异构化反应中使用的初始糖原料的量低15重量％。优选这个量应该明显低于这个水平，如最多12重量％，最多10重量％。酸的添加可以在任何容器中进行，但也可以在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行。在将含碳水化合物的混合物注射通过由微米尺寸的通道网络组成的微装置之前，该混合物可以使用微型热交换器和/或微波或其他任何合适的加热装置进行加热。差向异构化的温度为从100°C至350°C，优选从150°C至250°C，更优选从180°C至200。。。
在收集寡聚物之前，产物可以通过使用微型热交换器进行冷却。在差向异构化反应中，通常感兴趣的是获得具有特定分子量的一种产物或具有特定分子量的一系列产物，因为寡聚物的性质通常取决于分子量。高于或低于期望的分子量同样都不符合需要。由于寡聚化的程度是反应时间的函数，可以通过在恰当的时间猝灭反应来获得所需的分子量。已经看到，通过采用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，可以将通常需要至少I至2小时，甚至长达6个小时的反应时间减少到低于30分钟，优选低于15分钟，优选低于10分钟，优选低于5分钟。根据本发明的方法制备的甘露寡糖是具有至少2个且至多20个重复糖本体(主要是甘露糖)的低聚糖。甘露寡糖可进一步包括α和β位、直链和/或支链以及1，2_、1，3-、1，4_和1，6_连接基团及其混合物。本发明进一步涉及由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用，优选葡萄糖转化为甘露糖的差向异构化中的应用。
此外，本发明涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的(至少一个)微米通道，且所述微米通道负载、涂布、结合或装配了含钥催化剂。因此，由微米尺寸的通道网络组成的、其中至少有一个微米通道负载、涂布、结合或装配了含钥催化剂的微装置也是本发明的一部分。在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中，优选多于一个，更优选多个，最优选大部分或所有的微米通道都负载、涂布、结合或装配了含钥催化剂，以进一步改善差向异构化反应的效率和选择性。本发明进一步涉及到上述制备的甘露寡糖在动物饲料中的应用。这些新制的甘露寡糖可以作为病原体抑制剂粘附于哺乳动物细胞，尤其是哺乳动物的内脏细胞上。这些甘露寡糖可作为食物中的一部分，并与维生素，矿物质，微量元素以及氮，碳水化合物和脂肪
酸源一起以完善营养。下文将通过实施例的形式对本发明进行举例说明。
实施例实施例I将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50%的葡萄糖溶液。按照每IOOg葡萄糖干物质加入O. 2g的量加入七钥酸铵(Merck，Art. 1182，Lot no. :2522795)。得到的溶液以O. 5ml/min的流率泵入微型热交换器(Kreuzstromreaktormodul 1694-X-19. O, KIT, IMVT),该热交换器将产品的温度提高到150°C。在微反应器中的停留时间为5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器(Kreuzstr&ner 678-K-i. 3，kit，imvt)，该热交换器将产品冷却至环境温度。该溶液通过保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4. 8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504 :1998-10,使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为30%。实施例2将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50%的葡萄糖溶液。按照每IOOg葡萄糖干物质加入O. 2g的量加入七钥酸铵(Merck，Art. 1182, Lot no. :2522795)。得到的溶液以lml/min的流率泵入到微型热交换器(Kreuzstromreaktormodul 1694-X-19. 0, KIT, IMVT),该热交换器将产品的温度提高到150°C，。在微反应器中的停留时间为2. 5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器(Kreuzstr^mer 678-K-1. 3，kit, imvt)，该热交换器将产品冷却至室温。该溶液通过一个保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4. 8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504 :1998-10,使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为26%。·
权利要求
1.一种糖的差向异构化的方法，其特征在于将含有糖的水溶液送入到由微米尺寸的通道网络组成的微装置，且使得该水溶液与含钥催化剂接触。
2.权利要求I的方法，其中所述含钥催化剂提供于水溶液中。
3.权利要求I的方法，其中所述含钥催化剂负载在无机或有机载体上。
4.权利要求3的方法，其中所述负载的含钥催化剂附着、结合或负载到所述微装置的至少一个微米尺寸的通道中。
5.权利要求1-4中任一项的方法，所述方法包括以下步骤 a)得到糖的水溶液，其中所述糖是葡萄糖， b)使所述水溶液流经由微米尺寸的通道网络组成并含有含钥催化剂的微装置， c)收集含有经差向异构化的糖的溶液，其中所述经差向异构化的糖是甘露糖。
6.权利要求5的方法，所述方法包括以下步骤 a)从含甘露糖的溶液中浓缩甘露糖。
b)任选从所述浓缩的甘露糖溶液中分离甘露糖。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述经差向异构化的糖在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行寡聚。
8.权利要求5或6的方法，所述方法包括以下步骤 a)通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将所述含甘露糖的溶液、所述浓缩的甘露糖溶液、所述经分离的甘露糖及其两种或两种以上的混合物寡聚成甘露寡聚糖。
9.由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用。
10.由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的微米尺寸的通道，所述微米尺寸的通道涂布了含钥催化剂。
11.含钥催化剂，所述含钥催化剂负载于载体上，并适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用。
12.权利要求8的方法获得的甘露寡聚糖在动物饲料中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中、在含钼催化剂的存在下，进行糖的差向异构化的方法。还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应和得到的差向异构化糖的寡聚化中的应用，优选所述寡聚得到甘露寡聚糖。
文档编号C07H3/02GK102883804SQ201180009760
公开日2013年1月16日 申请日期2011年2月7日 优先权日2010年2月15日
发明者B·F·斯滕格尔 申请人:卡吉尔公司