专利名称：异构化方法
技术领域：
本发明涉及用于制备全反式_4，4' _ 二取代的双环己烷衍生物及其类似物的方 法，该方法包括使用强酸将一个或多个顺式构型的环己烷环转化为反式构型的异构化步骤。
背景技术：
已通过各种方法来试图形成被烷基4，4' - 二取代的双环己烷，所述方法包括描 述于文献CN 1962580A和US 4 868 341中的那些。功能性化学品不仅受到它们之中所存在的官能团的影响，而且还以至关重要的程 度受到它们立体化学、即它们空间结构的影响。立体化学的一个重要的局部领域专注于简 单非芳族环和这些环上取代基的相对位置。立体化学的一个基本问题是环己烷上取代基的顺/反异构现象。下面将具体讨论 1，4_取代的环己烷衍生物的异构现象。虽然存在许多合成方法来调节官能化环己烷的立体 化学性(例如环己烷羧酸、环己基甲醛、环己醇或还有苯基环己烷)，但是纯脂肪族非官能 化环己烷的立体化学性相对难以控制。由于这类化合物已知用于工业应用有一段时间之久 (参见JP 59070624A, 1984)且它们因为顺式/反式问题而经由官能化的环己烷化合物以复 杂工艺来制备，所以不存在用于此目的的通用性解决方案的这一事实仍是令人吃惊的。已知的反应是(4-烷基环己基)苯的顺/反异构化，其中可以通过适宜措施使 苯基取代的环己烷环异构化，使得由顺式/反式混合物主要获得1，4_反式异构体(JP 2004-256490A)。与本发明主题相反，这里的异构化可以发生在苄基位置处。苄基位置相对 容易异构化。因此，用于制备反式双环己烷的传统合成路线基本上采用环己基苯中间体，使 得至少一个环己烷环可以已经成为反式构型。迄今尚未描述在4，4' -二烷基化的双环己 烷上的成功异构化。对于异构化方法，迄今在苯基环己烷的情形下已采用了强碱如叔丁醇钾，或者例 如迄今在官能环己烷衍生物的情形下已采用了氟离子(DE 102005034067A1)。但是这些异 构化方法在非官能化的、即纯脂肪族4，4' -二烷基双环己烷的情形下失效。
发明内容
现在已经发现了用于制备具有通式(I)的全反式构型的1，4_ 二取代的环己烷化 合物的通用方法，R1-LA1-(CH2)n-Jm-A2-R2I其中，R1和R2彼此独立地表示具有最高9个碳原子的未取代的直链烷基，或 者-CH(CH3)2,m 表示 1 或 2，η在每种情形下彼此独立地表示0、1、2、3或4，优选0、2或4，和
A1 、A2表示反式-1，4-环己基，该方法包括在有优选催化剂量的形成碳阳离子的化合物(B)的存在下以及在使 由(B)产生碳阳离子且还优选地使它们稳定的酸的存在下，对应于式I化合物的1，4_顺式 环己烷化合物的反应。该酸优选为超酸。用于依据本发明的方法的起始材料是相应的式I化合物，其中一个环己烷环或多 个环己烷环至少部分地处于顺式构型。通常，在该方法中采用由在先进行的合成而形成的 顺式/反式混合物。获得该起始化合物的最后反应步骤通常是氢化，例如4，4' -二烷基联 苯、1-烷基-4-(4-烷基环己-1-烯基)苯的氢化，或者1-酰基-4-(4-烷基环己基)苯的 氢化，由此获得相应4，4' - 二烷基双环己烷的顺式/反式混合物。形成碳阳离子的化合物(催化剂)是通常在反应条件下产生少量碳阳离子化合物 的化合物。这些起到催化剂的作用。形成碳阳离子的化合物在下面称作催化剂。该催化剂 优选地以亚化学计量(sub-stoichiometric)量来使用，即实际中基于待异构化的化合物 计几个mol% (0.05 15mol% )即是足够的。取决于起始材料的制备(见下面)，一些情形下催化剂的添加是并非必要的，因为 已存在足够数量的起到催化剂作用的杂质。特别是如果起始材料的制备通过醇的脱水和随 后氢化或者通过脱水氢化来进行且在待异构化的混合物中仍留有痕量醇，则这是可能发生 的。但是，优选地单独加入催化剂。在一个优选的实施方式中，该方法在作为催化剂的仲或叔烷基卤化物或磺酸盐或 者仲或叔醇的存在下进行。所用催化剂优选为叔卤化物，多环体系(例如金刚烷)的桥头 上的卤化物，或者新戊基卤化物(伯卤化物)。这一点上优选的卤化物是氯化物、溴化物和 碘化物，特别是氯化物和溴化物。催化剂也可以是成双地多卤代的化合物，例如卤仿或四卤 代甲烷。每种情形下羟基代替催化剂中的卤化物，也是可能的。良好的碳阳离子形成剂的 实例是桥头取代的金刚烷化合物(优选醇、卤化物或烷基醚)，例如1-金刚烷醇或1-卤代 金刚烷，另外还有降冰片和降冰片基氯化物。另外适宜的催化剂是上述氯化物或醇与其它 简单醇如甲醇的相应醚，例如甲基叔丁基醚。由于良好的可获得性和效率，使用叔丁基氯化 物(2-氯-2-甲基丙烷)、叔丁醇或1-甲基环己醇作为催化剂是特别经济的。另一替代是 叔_羧酸/酰基氯，例如新戊酰氯(2，2- 二甲基丙酰氯)，因为在已分裂掉氯之后，能够通过 消除CO形成叔碳阳离子。原则上还适合作为催化剂的是能够通过质子的加成而形成叔阳离子的链烯烃 (例如1-甲基环己烯)。适宜的碳阳离子形成性且稳定化的化合物主要是强酸，优选质子酸，例如HO值小 于-11的那些(超酸)，优选全氟化烷基磺酸，特别是三氟甲磺酸、九氟丁磺酸及其衍生物， 例如三(三氟磺基)甲烷(CF3SO2)2CH或(CF3SO2)2NH,其中这些示例并非意欲限制。必要 时，可以通过与路易斯酸组合来增强酸的强度。如果使用链烯烃作为催化剂，则这可能是特 别有利的。相关文献中公开了在液相中的许多其它超酸体系(参见G. A. Olah,"Superacid Chemistry”，第二版的第二章，Wiley，2009)，如氟代硫酸以及与路易斯酸的混合物，如SbF5 等(“魔酸”)。通常，特别优选非氧化体系，即不合硫酸、过硫酸或三氧化硫的那些。术语 超酸和Htl值在所引用的文献中进行了定义。
催化剂以及一般地还有酸以催化量来使用，特别地以甚至小于所添加强酸的摩尔 量的用量。催化剂的优选用量是0. 01 2mol%，基于产物计；或者1 90mol%、优选5 25mol%，基于酸计。这些用量数据不应认为是限制性的。但是，添加过量或者甚至化学计 量量的催化剂和/或酸对于该方法而言可能是不利的，因为形成副产物。该方法优选地在氯化或氟化溶剂中进行，例如二氯甲烷、多氟代芳族化合物如 苯并三氟化物，或者氯化氟代烃。适宜的溶剂从超酸化学中获知(参见G.A.01ah，div. publications)0该方法中反应温度优选为20 _180°C，特别优选为0 _100°C且非常特别优选 为-30 -78°C。由于低工艺温度，产生很少的副产物。也可以采用敏感性的起始材料。 通常在0. 1 4小时的反应时间之后获得期望的产物。依据本发明的方法的独特之处在于温和的程序，异构化产物中极高的反式含量和 很少的副产物。可以毫无问题地分离掉所加的催化剂。用于依据本发明的方法的待异构化的具有顺式含量的环己烷通过传统方法来制 备。经过证实的起始化合物是4-取代的环己酮，例如4-(4_烷基环己基)环己酮。由这些 起始材料可获得得到环己烷的两种不同合成路径通过Grignard或锂化合物在羰基上的 加成反应，随后在常规催化剂上进行所获链烯烃的消除和氢化或者通过采用烷基磷鐺盐的 Wittig反应和随后的氢化。通常，从分别的氢化中获得反式含量小于85% (通常显著低于 该值)的顺式/反式混合物。因此，优选的方法特征在于，反应产物在每个1，4_取代的环 己烷环上的构型对应于94%或更高程度的反式构型。起始材料在至少一个1，4_取代的环 己烷环上的构型在此优选地对应于90%或更低程度的反式构型。反应产物在每个1，4_ 二 取代的环己烷环上的构型特别优选地对应于97%或更高，且非常特别优选地99%或更高 程度的反式构型。因此优选地，产物在1，4_环己烷残基上具有97%或更高程度的全反式构 型。待异构化的环己烷化合物的另外的合成是相应的苯化合物，例如取代的环己基苯 的氢化。这类化合物可以容易地由基础化学化合物获得。适宜的氢化催化剂和工艺参数是 本领域技术人员所熟知的。因此，依据本发明的优选方法的特征在于，作为在依据本发明使用酸来异构化之 前的另一工艺步骤，该方法包括苯环、环己烯环或环己二烯环上的氢化，其中这个环被转化 为环己烷环；或者特征在于，作为异构化之前的工艺步骤，该方法包括直接键合于环己烷环 上的亚烷基的氢化。精确地而言，这个环优选地在异构化中转化为反式构型，只要其是以顺 式构型从氢化中获得的。该异构化优选地在氢化之后立即进行。依据本发明的方法是一种用于将1，4_环己烷衍生物的不期望的顺式部分异构化 的有效方法。该方法可以用于直接地提高顺式/反式混合物的反式含量，即使反式异构体 比例已是85%或更高。异构化之后的全反式含量优选为94%或更高、特别优选为97%或更 高且尤其是99%或更高。该方法同样可以用于来自反式异构体的富集过程的具有增高的顺 式含量的残留物的异构化，例如来自结晶过程的母液。由此，可以通过异构化来回收顺式构 型材料的不可用的残留物。在本发明的一个优选实施方式中，m=l且n = 0(4，4' -二取代的双环己烷)。 R1和R2优选为具有2 7个碳原子的正烷基或者异丙基，其中R1和R2中全部碳原子总和再度特别优选地不超过8个。两个环己烷环之一可以在异构化之前已具有所期望的反式构 型，因为这在异构化期间得以保持。
依据本发明的方法同样适用于式I包含有超过两个的环己烷环的情形。在此，一 个或两个环己烷环也可以已经具有所期望的反式构型，因为这得以保持。由于该异构化方 法的高反式选择性，同样还能够同时在三个环上进行异构化。反-反_或者反-反-反式 产物(全反式产物)的比例通常高到足以使随后的顺式衍生物的分离是多余的。如果期望 特别高纯度的全反式产物，则通常单个结晶步骤足以分离掉副产物、催化剂残留物和少量 顺式部分。如果没有有效的异构化方法，通常需要多个结晶步骤来分离掉顺式异构体，且由 于存在的顺式异构体和化合物的生成近晶状(smectogenic)特征使得反式产物的结晶更 困难。术语“烷基”优选地包括具有1 15个碳原子的非支化或支化的烷基，特别是非支 化基团甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基。通常优选具有2 10个碳原子的基团。 支化烷基优选为异丙基。该方法和反应混合物的随后处理可以基本上以间歇反应或以连续反应的程序来 进行。连续反应程序包括，例如，在流动管中或微反应装置中的反应。必要时，通过选择经 由固体相的过滤、色谱法、不混溶相之间的分离(例如萃取)、固体载体上的吸附、通过蒸馏 除去溶剂和/或共沸混合物、选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或者在膜上的纳米过滤，对反 应混合物进行处理。图表中，环
权利要求
1.用于制备具有全反式构型的通式I的1，4_取代的环己烷化合物的方法， R1-LA1-(CH2)n-Jm-A2-R2I其中，R1和R2彼此独立地表示具有最高9个碳原子的未取代的直链烷基，或者-CH(CH3)CH3, m表示1或2,η每种情形下彼此独立地表示O、1、2、3或4，和 A\ A2表示反式-1，4-环己基，该方法包括在形成碳阳离子的化合物(B)的存在下以及在使由(B)产生碳阳离子的酸 的存在下对应于式I化合物的1，4_顺式环己烷化合物的反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于，该方法在碳阳离子-稳定化的酸或超酸的存在下进行。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，该方法在磺酸或双(磺基)酰亚胺的存在下进行。
4.权利要求1 3中一项或多项的方法，其特征在于，该反应在一种或多种叔或仲烷基 卤化物或磺酸盐、叔或仲醇或者这些醇的烷基醚或链烷酸酯形式的化合物(B)的存在下进 行，或者在具有新戊基结构的伯卤化物、磺酸盐、醇或醚上进行。
5.权利要求1 4中一项或多项的方法，其特征在于，所述形成阳离子的化合物是桥头 取代的金刚烷。
6.权利要求1 5中一项或多项的方法，其特征在于，制备式IA的反式/反式-双环 己烷化合物，ΙΑ其中R1和R2如权利要求1中所定义。
7.权利要求1 6中一项或多项的方法，其特征在于，该反应在小于或等于20°C的温 度下进行。
8.权利要求1 7中一项或多项的方法，其特征在于，所述反应在作为溶剂的氯化和/ 或氟化的烃中进行。
9.权利要求1 8中一项或多项的方法，其特征在于，反应产物在每个1，4_取代的环 己烷上的构型对应于94%或更高程度的全反式构型。
10.权利要求1 9中一项或多项的方法，其特征在于，作为在获得式I化合物的异构 化之前的工艺步骤，该方法包括苯环、环己烯环或环己二烯环上的氢化，其中这些环转化为 1，4_取代的环己烷环，或者作为在异构化之前的工艺步骤该方法包括在直接键合于环己烷 环的亚烷基上的氢化。
全文摘要
本发明涉及一种异构化方法，特别是用于制备全反式-4，4′-二取代的双环己烷衍生物的方法，该方法包括组合地使用强酸和催化量的与该酸形成阳离子的物质而使一个或多个顺式-1，4-构型的环己烷环转化为全反式-1，4-构型的异构化步骤。
文档编号C07C13/28GK102101813SQ201010600009
公开日2011年6月22日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者A·韦希特勒, H-B·施通普夫, P·克拉蒂格, R·谢弗 申请人:默克专利股份有限公司