专利名称：：阿洛西林的制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿洛西林制备工艺。(二)
背景技术：
：阿洛西林，其化学名为(2&5/,6/)-3,3-二甲基-6-[(/)-2-(2-氧代-l-咪唑垸甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚垸-2-甲酸。具有下述式I结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>阿洛西林(i)是新型半合成青霉素阿洛西林钠(iv)的前体，阿洛西林钠对革兰阳性菌和阴性菌及铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>现有的制备阿洛西林相关的工艺主要有下述两种1、据EUR.J.MED.CHEM.——CHIM.THER.，1982-17，N°1，PP.59-63报道，6-[D-2-(2-氧代-咪唑-l-甲酰氨基)-苯乙酰胺]-青霉素酸(阿洛西林)的制备为(1)氨苄西林-三水合物在水中，将2NNaOH设定到pH:7.5(玻璃电极)，添加l-氯甲酰基-2-咪唑垸酮，同时使pH保持在7-7.5。将该溶液用醋酸乙酯提取，用冰/水和盐酸调pH:2.0。抽取，在旋转式蒸发器上在30。C下烘干1小时。提取量80%-88°/。含水量5.5%-7.5%(根据核磁共振频谱)醋酸乙酯含量3.5%~4.5%(根据核磁共振频谱)J3-内酰胺环水解物的含量(阿洛西林-青霉素)0%-4%(根据核磁共振频谱)(2)阿洛西林在水和乙醇的混合物中，室温下NaOH溶于水和乙醇的溶液调pH7.5-8.0。先后添加乙醇和醋酸乙酯，直到开始出现浑浊。提取，旋转式蒸发器上保留1小时，以便使它大致消除残留的醋酸乙酯。接着在真空除湿器中放一晚并将石蜡片烘干。提取量47.5-50.9克(67.5%-71%)用核磁共振频谱确定的含量92°/。-94%青霉素1.6%-3.7%13-内酰胺环水解物3.9%-4.1%水(1.1克分子一水合物)0%-0.4%醋酸乙酯上述工艺采用在水相中反应，在醋酸乙酯中结晶制得的阿洛西林，在该产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸残留量偏高)，而只能按照上述工艺结晶而得。且收率低，生产繁琐，成本高。2、美国专利US4,016,282(1977)中报道实施例144,阿洛西林钠的制备为氨节西林与80%含水的四氢呋喃的混悬液中，在2(TC滴加三乙胺使得pH值为7.5~8.2,然后降温到0°C，滴加N-氯甲酰基-咪唑-2-酮/四氢呋喃溶液，保持料液的PH值在7.5-8.0之间。在0。C搅拌30分钟，接着在室温搅拌直至料液的pH值在7.5。加水搅拌，蒸馏除去大量的四氢呋喃。用乙醚提取，加入乙酸乙酯，用盐酸调PH1.52.0，分离有机相，该产品在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，过滤，用水洗，在lmmHg的真空下，用P20s干燥。收率71%，！3-内酰胺含量93%。对于0.45倍的该产品(阿洛西林)，要转化成钠盐的形式，可以加入2倍量的含lmo12-乙基己酸钠的含有甲醇的乙醚溶液后，用乙酸乙酯提取而分离得到。(2)实施例150，阿洛西林钠的制备5.5倍的阿洛西林，用水潮湿，按照上述实施例144的要求，用13倍的二甲基乙酰胺溶解并降温，接着用lmol2-乙基己基钠含醇的乙醚溶液中和成阿洛西林钠溶液，降温-20。C，滴加200倍的乙醚和20倍的甲醇，阿洛西林钠呈精细的颗粒状沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤。收率81%，J3-内酰胺含量:90%。阿洛西林钠的结晶0.4倍的实施例92A的产品用5倍的水溶解，加入1.3倍的乙醇，用3倍的乙酸乙酯慢慢加入。0.2倍的阿洛西林钠析出。上述工艺采用在水/四氢呋喃混合相中反应，在醋酸乙酯中结晶，制得的阿洛西林产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸乙酯残留量偏高)，而只能按照上述工艺结晶而得。且生产繁索，收率低，成本高。3、本公司申请的已授权的中国专利(ZL200410024867.7)介绍了一种阿洛西林钠的制备方法，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行縮合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与氢氧化钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。虽然上述方法提供一种方法简便，收率高，成品溶剂残留低、质量好的制备阿洛西林钠的方法，但阿洛西林钠作为注射用青霉素类品种，为尽量降低病患者的过敏性，其有关杂质需进一步降低，同时该方法制得的阿洛西林结晶很细，在工业化大生产中至少需离心2小时以上才能离干，生产周期长，其有关杂质不能进一步降低，可能与结晶太细有关。
发明内容本发明针对本公司己授权专利(ZL200410024867.7，阿洛西林钠制备方法)的工艺改进，提供一种方法简便，收率高，成品溶剂残留低，杂质低，质量稳定，颗粒大小适中，适合于工业化大生产的制备阿洛西林的工艺。本发明采用氨苄西林(II)与咪唑酰氯(III)在水相中反应，然后在异丙醇/水体系中酸化、结晶、过滤、干燥后制得阿洛西林(1)，其具体的工艺路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明合成阿洛西林的具体步骤包括在1份(重量)氨苄西林三水酸(II)加5倍水(水的体积与氨苄西林三水酸重量比，L/kg)，搅拌，降温，控制温度0t-5'C，加入氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入0.4倍(重量)咪唑酰氯(III)，进行縮合反应，反应过程中通过调整滴加氢氧化钠溶液速度控制溶液pH在6.0-7.5之间；反应产物过滤，在滤液中加入4一6倍异丙醇，用盐酸酸化至pH2.03.0之间，结晶；结晶产物过滤，固体用25%异丙醇水溶液(异丙醇与水的体积比为1:3)洗涤三次，干燥，制得阿洛西林(1)。所述结晶中异丙醇的体积与氨苄西林三水酸的重量比，L/kg，为4~6:1。用本发明工艺制备阿洛西林，摩尔收率可达93%~98%，阿洛西林折干含量97%99%，有机残留(异丙醇)量为0.2%~0.5%(符合ICH要求)，单个杂质0.1%0.3%，总杂质0.5%~0.9%。本发明避开了用乙酸乙酯、丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水的结晶体系的结晶体系。采用文献未见报导的异丙醇/水的结晶体系结晶制得阿洛西林(1)，结晶颗粒大小适中，工业化大生产中只需离心0.5小时就能离干；产品含量高，且单个杂质及总杂质低，同时产品的溶剂残留低(低于国际ICH的要求)，通过长期24个月的稳定性实验，质量稳定。用本发明制得的阿洛西林可在水相成盐、直接冻干而得高质量的药用产品注射用阿洛西林钠，具有明显的经济效益和社会效益。(四)具体实施方案下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。实施例1:阿洛西林的制备在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50L，氨苄西林10kg，搅拌，降温，控制温度0。C-5'C，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解；缓慢加入咪唑酰氯4.0kg，进行縮合反应，通过调整滴加2N氢氧化钠溶液速度，控制罐体内的溶液pH值在6.0-7.5之间；反应产物抽滤，向滤液中加入异丙醇40L，用盐酸酸化至2.0-3.0之间，结晶；结晶产物离心过滤，固体用25%异丙醇水溶液(同单位体积比，异丙醇水=1:3)常规用量反复洗涤三次，离干，干燥，待检，包装，产品质量情况<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例2:阿洛西林的制备在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50L，氨苄西林10kg，搅拌，降温，控制温度0"C-5"C，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解；缓慢加入咪唑酰氯4.0kg，进行縮合反应，反应过程中通过调整滴加2N氢氧化钠溶液速度控制罐体内的溶液pH值在6.0-7.5之间；反应产物抽滤，向滤液中加入异丙醇60L，用盐酸酸化至2.0-3.0之间，结晶；结晶产物离心过滤，固体用25%异丙醇水溶液(体积比，异丙醇水=1:3)常规用量反复洗涤三次，离干，干燥，待检，包装，产品质量情况<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例3:采用本发明异丙醇/水结晶体系进行阿洛西林生产，产品质量汇总结果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.一种阿洛西林的制备工艺，采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在有机溶剂/水体系中酸化、结晶，再经过滤、干燥制得阿洛西林，其特征在于所述有机溶剂/水体系为异丙醇/水体系。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述异丙醇的体积与氨苄西林三水酸的重量之比，L:kg，为4~6:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的水相中反应产物在异丙醇/水体系中结晶，结晶产物经过滤分离后，固体用25%异丙醇水溶液洗涤三次，干燥，制得阿洛西林。全文摘要本发明涉及阿洛西林的制备工艺，该工艺采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在异丙醇/水体系中结晶制备阿洛西林。过滤、干燥制得。本发明制备阿洛西林的工艺采用了文献未见报导的异丙醇/水的结晶体系结晶，结晶颗粒大小适中，适合于工业化大生产，同时产品收率高，纯度高，提高了阿洛西林的质量，且质量稳定性好。文档编号C07D499/00GK101585844SQ20091009846公开日2009年11月25日申请日期2009年5月8日优先权日2009年5月8日发明者斌余,宋旭莹,徐承策,赖月琴,金庆平,高华英申请人:浙江金华康恩贝生物制药有限公司