专利名称：注射用阿洛西林钠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用阿洛西林钠的药物组合物及其制备方法，涉及一种注射用阿洛西林钠纳米粒注射剂及其制备方法。
背景技术：
阿洛西林(Azlocillin)为广谱青霉素之一，对大多数革兰氏阳性球菌和阴性杆菌有较强抗菌活性，特别对绿脓杆菌包括耐药性绿脓杆菌的抗菌作用强为其突出优点。临床上主要用于敏感的革兰阳性菌及阴性菌所致的各种感染以及铜绿假单胞菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎 及下呼吸道、胃肠道、胆道、泌尿道、骨及软组织和生殖器官等感染，妇科、产科感染，恶性外耳炎、烧伤、皮肤及手术感染等。可以说，阿洛西林是一种抗菌谱广，抗菌活性强，安全性大，易耐受的药物。对各种细菌，尤其是绿脓杆菌(包括耐药的绿脓杆菌)作用强，临床疗效较高，是广谱抗生素中又一种可供选择的药物。当前中国专利公开的注射用阿洛西林钠主要有两种生产工艺普通冻干(CN102161665A)和原料直接分装(CN101265265);注射用阿洛西林钠高效抗菌药物组合物(CN1586478)，其含有阿洛西林钠和舒巴坦的重量比为I : 10-10 I;另一公开的注射用阿洛西林钠高效药物组合物(CN1586480)，其含阿洛西林钠和他唑巴坦的重量比为I 10-10 I。以上专利为注射用阿洛西林钠在常规领域的处方和生产工艺，所制的药品复溶性和稳定性均较差，大大影响了药物试用的安全性和有效性。
发明内容
本发明提供了一种新型注射用阿洛西林钠药物组合物，即阿洛西林钠纳米粒注射齐 ，该注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高等优点。本发明的目的是提供一种阿洛西林钠纳米粒注射剂。本发明的另一目的是提供上述注射剂的制备方法。具体的说，本发明提供了一种阿洛西林钠注射剂，该注射剂由阿洛西林钠、纳米粒载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量份数为
阿洛西林钠 I份 载体材料 3 10份 表面稳定剂 O. 03 O. I份 赋形剂2 8份
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种阿洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为
阿洛西林钠 I份 载体材料 4 6份 表面稳定剂 O. 04 O. 06份 赋形剂4 6份本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种阿洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为
阿洛西林钠 I份 载体材料 5份 表面稳定剂 O. 05份 赋形剂5份
本发明提供的阿洛西林钠注射剂中，其中，载体材料选自氰基丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸甲酯，优选地，选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种，最优选地，选自氰基丙烯酸乙酯。在本发明提供的阿洛西林钠注射剂中，其中，表面稳定剂选自阴离子表面稳定齐U、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定性及非离子型表面稳定剂。优选地，所述的阴离子表面稳定剂选自十_■烧基硫酸纳、十TK烧基硫酸纳、十_■烧基横酸纳、十八烧基硫酸纳、 二己基琥珀酸磺酸钠、肝胆酸钠、牛黄胆酸钠所述的阳离子表面活性剂选自苯扎溴铵，、苯扎氯铵、聚丁胺、溴化聚乙丁烯酸甲酯三甲基铵溴化物、溴化己基二苯乙酮基三甲基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化二甲基铵、溴化四丁基铵；所述的两性离子表面稳定剂型选自脑磷月旨、磷脂酰胆碱、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、糖脂、中性酯、胆固醇；所述的非离子型表面稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、右旋糖酐、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、苄泽30、苄泽35、泊洛沙姆；最优选地，所述表面稳定剂选聚乙二醇、泊洛沙姆。在本发明提供的阿洛西林钠注射剂中，其中，赋形剂选自水解明胶，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或几种，优选地，选自水解明胶或甘氨酸。本发明提供的阿洛西林钠注射剂，通过光分散法测定，其有效平均粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的阿洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。 本发明提供了一种阿洛西林钠纳米粒注射剂，该注射剂由阿洛西林钠、纳米粒载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成；其中，各组分重量分数为
阿洛西林钠 I份 载体材料3 10份
表面稳定剂 O. 03 O. I份 赋形剂2 8份
而且，所述的阿洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm，10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的阿洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。阿洛西林钠 I份
载体材料4 6份
表面稳定剂 O. 04 O. 06份 赋形剂4 6份
而且，所述的阿洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm，10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这 里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的阿洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。在本发明的最优选的实施方案中，本发明提供了一种阿洛西林钠注射剂，其中，各组分重量份数为
阿洛西林 I份 载体材料 5份 表面稳定剂 O. 05份 赋形剂5份。而且，所述的阿洛西林钠纳米粒注射剂，通过光分散法，其有效粒度为10 1800nm, 10 1200nm，10 800nm，10 400nm，10 200nm.这里，所述有效平均粒度表示基于重量计，至少50%的阿洛西林钠颗粒的粒度小于有效平均值，即通过上述技术测量，为10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm等。在本发明的实施方案中，至少80%、至少90%、至少95%的阿洛西林钠的粒度小于有效平均值，即10 1800nm、10 1200nm、10 800nm、10 400nm、10 200nm 等。另一方面，本发明提供的上述阿洛西林钠注射剂的制备方法，将阿洛西林钠、稳定剂在注射用水中混合，调节PH值，后加入载体材料和赋形剂溶解，得阿洛西林钠纳米粒溶液，将其分装于西林瓶中，在采用冷冻干燥工艺值得纳米粒注射剂。本发明提供的阿洛西林钠纳米注射剂的制备方法，包括如下步骤
⑴将阿洛西林钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使溶解，以酸调节PH值至I. O 3. O。⑵向上溶液中加入载体材料，室温搅拌4 6h，加入赋形剂搅拌使溶解，以碱调节pH值至6. O 8. O。⑶采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，用冷冻干燥机冻干，在用无菌胶塞封口，最后在用无菌铝盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。本发明提供的一种阿洛西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤⑴所述的酸选自盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸；优选地为盐酸、硫酸、碳酸。本发明提供的一种阿洛西林钠纳米粒注射液的制备方法，其中，步骤⑵所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠；优选地为碳酸钠、氢氧化钠。
与现有技术比，本发明提供的阿洛西林钠纳米粒制剂及其制备方法，具有以下优点
I、稳定性好本发明提供的阿洛西林钠，是将其包裹和吸附在纳米载体材料中，其活性成分得到有
效保护，故稳定性较优于市售品。加速6月和长期稳定性考察结果也表明溶液颜色、pH值、有关物质、含量均没有明显变化，包封率小，极大地提高了药物稳定性。2、制备简单本发明纳米粒溶液制备工艺简单，不需要添加任何有机溶剂，在常温条件下注射用水中即可完成，更适应于工业化大生产。3、复溶性好，保存范围广，冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、药物泄露或药物降解，使药品保存条件范围更广，并且冷冻干燥前加入赋形剂使本品的复溶性好，复溶后药物各种理化性质与冻干前基本相同。
具体实施例方式通过以下具体实施例进一步说明本发明，但并不受以下实施例的限制 实施例I阿洛西林钠纳米粒注射剂的制备
处方100瓶
阿洛西林钠600g
氰基丙烯酸正丁酯 700g 聚乙二醇7g
甘氨酸700g
制备工艺
(I)将200g阿洛西林钠、7g聚乙二醇加入到2. 4L注射用水中，搅拌使溶解，用硫酸调节pH 至 2. O 3. O.
⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入700g氰基丙烯酸正丁酯，室温搅拌6h后，加入甘氨酸700g,在继续搅拌至完全溶解,用氢氧化钠调节pH至6. O 8. O。⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。实施例2阿洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
阿洛西林钠200g
氰基丙烯酸丙酯 600g 聚乙二醇6g
水解明胶600g
制备工艺
(I)将200g阿洛西林钠、6g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用甲酸调节pH至 2. O 3. O。⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸丙酯，室温搅拌5h后，加入水解明胶600g,在继续搅拌至完全溶解,用碳酸氢钠调节pH至6. O 8. O。⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。实施例3阿洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
阿洛西林钠200g
氰基丙烯酸正丁酯600g 泊洛沙姆6g 甘露醇600g
制备工艺
⑴将IOOg阿洛西林钠、5g泊洛沙姆加入到2L注射用水中，搅拌使溶解，用盐酸调节pH至 I. O 2. O。⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸正丁酯，室温搅拌5h后，力口入甘露醇600g,在继续搅拌至完全溶解,用碳酸氢钠调节pH至6. O 8. O。⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。实施例4阿洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
阿洛西林钠200g
氰基丙烯酸甲酯 600g 聚乙二醇6g
水解明胶600g
制备工艺
(I)将200g阿洛西林钠、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解,用盐酸调节pH至 I. O 2. O。⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入600g氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4h后，加入水解明胶600g,在继续搅拌至完全溶解,用氢氧化钠调节pH至6. O 8. O。⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。实施例5阿洛西林钠纳米粒注射剂的制备 处方100瓶
阿洛西林钠200g
氰基丙烯酸异丁酯 500g聚乙二醇5g
甘氨酸500g
制备工艺
(I)将200g阿洛西林钠、5g聚乙二醇加入到2L注射用水中，搅拌使溶解,用盐酸调节pH至 2. O 3. O。⑵将上述溶液在搅拌下，向其中加入500g氰基丙烯酸异丁酯，室温搅拌5h后，力口入甘氨酸500g,在继续搅拌至完全溶解,用碳酸氢钠调节pH至6. O 8. O。⑶将上述溶液采用O. 22 μ m微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液。
⑷将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，在_40°C _50°C预冻3h后，用冷冻干燥机冻干，后以无菌胶塞封口，在用无菌铝盖扎盖进行扎盖密封，得到阿洛西林钠纳米粒注射剂。实施例6阿洛西林钠纳米粒注射剂粒径检测
方法取本发明制备的纳米粒制剂，加水溶解成每Iml含Img的溶液，用激光散射粒度仪测定。结果实施例I 5制备的阿洛西林钠纳米粒制剂为圆球状，粒径分布均匀，结果见表I :
表I、阿洛西林钠纳米粒注射剂粒径检测
—I实施例I I实施例2 I实施例3 I实施例4 I实施例Y
d (O. I)35nm 35nm 55nm 75nm 35nm
d (0. 5)85nm 105nm 115nm 135nm 85nm
d (0.9)135nm 155nm 155nm 185nm 145nm
结果表明，本发明所得阿洛西林钠纳米粒粒径分布范围均在10 200nm之间，粒径分
布均匀。实施例7阿洛西林钠纳米粒注射剂包封率和载药量检测
方法将阿洛西林钠纳米粒注射剂加水溶解或稀释成每Iml含阿洛西林钠Img的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取上清液1ml，用甲醇溶解，以高效液相色谱法测定阿洛西林钠的含量，确定被包封的含量M1，纳米粒制剂中阿洛西林钠总量为M0,纳米粒制剂总重M2。包封率=M1/M0* 100%ο载药量=M1/M2* 100%ο结果实施例I 5制备的阿洛西林钠纳米粒制剂为包封率及载药量结果见表2 表2、阿洛西林钠纳米粒制剂的包封率及载药量检测
~ I实施例I I实施例2 I实施例3 I实施例4 I实施例f 包封率 i~7.3% 8778% 91.2% 93.2% 87. 1% '
载药量 | 8·1% 118. 5% 118. 8% |l6. 3% |20· 9% '
结果表明，本发明所得的阿洛西林钠纳米粒注射液包封率均在85%以上，也符合中国
药典2010版指导原则的限度要求(包封率不得低于80%)。实施例8产品的溶解速度考察
将实施例2、实施例3及物理混合得到注射用阿洛西林钠分别等质量取5瓶，以实施例2所得样品记为I号、2号、3号、4号、5号；以实施例3所得样品记为6号、7号、8号、9号、10号；以直接混合所得样品记为11号、12号、13号、14号、15号，按临床用药的溶解方法，分别注入IOml注射用水，将其在漩涡混合器上震摇，以溶解完全澄清为指标，计算溶解速度(见表3所示)
表3、阿洛西林钠纳米粒注射剂和直接分装所得注射剂的溶解速率考察
权利要求
1.一种阿洛西林药物组合物，其为阿洛西林纳米粒注射剂，其中，所述的注射剂由阿洛西林、纳米粒载体材料、表面稳定剂、赋形剂组成、，其中，各组分重量分数为 阿洛西林I份 载体材料3-10份 表面稳定剂0. 03-0. I份 赋形剂2-8份 这里所述载体材料为氰基丙烯酸烷酯所述的氰基丙烯算烷酯选自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯，氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种； 所述表面稳定剂为非离子型表面稳定剂；所述的非离子型表面稳定剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆。
2.根据权利要求I所述的阿洛西林药物组合物，其中各组分重量分数为 阿洛西林I份 载体材料4-6份 表面稳定剂0. 04-0. 06份 赋形剂4-6份。
3.根据权利要求2所述的阿洛西林药物组合物，其中各组分重量分数为 阿洛西林I份 载体材料5份 表面稳定剂0. 05份 赋形剂5份。
4.根据权利要求I至3中任一权利要求所述的阿洛西林药物组合物，其中所述赋形剂选水解明胶，甘氨酸、谷氨酸、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的阿洛西林药物组合物，其中所述的赋形剂选自水解明胶或甘氨酸。
6.根据权利要求I至3中任一权利要求所述的阿洛西林药物组合物，其中通过光分散法测定，其有效平均粒度为10-200nm。
7.根据权利要求6所述的阿洛西林药物组合物，其中至少80%的阿洛西林的粒度小于有效平均值。
8.根据权利要求7所述的阿洛西林药物组合物，其中至少95%的阿洛西林的粒度小于有效平均值。
9.权利要求I至8中任一权利要求所述阿洛西林药物组合物的制备方法，包括如下步骤(1)将阿洛西林钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使溶解，以酸调节PH值至1.0-3.0; (2)向上述溶液中加入载体材料，室温搅拌4-6h，加入赋形剂搅拌使溶解，以碱调节PH值至 6. 0-8. 0 ； (3)采用0.22Mm微孔滤膜过滤，得到阿洛西林钠纳米粒溶液； (4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，用冷冻干燥机冻干，无菌胶塞封口，最后在用无菌铝盖进行扎盖密封，得到阿洛西林纳米粒注射剂。
全文摘要
本发明公开了一种阿洛西林钠的药物组合物，即一种阿洛西林钠纳米粒注射剂，它由阿洛西林钠、载体材料、稳定剂和赋形剂组成，且所述纳米粒的有效平均粒度为10～200nm。本发明开公开了注射剂的制备方法，即通过阿洛西林钠、稳定剂在注射用水中混合，调节pH值，后加入载体材料和赋形剂，得阿洛西林钠纳米粒注射剂具有复溶性好，稳定性优、载药量高等优势，本工艺适合于工业化大生产。
文档编号A61K47/26GK102805725SQ20121026221
公开日2012年12月5日 申请日期2012年7月27日 优先权日2012年7月27日
发明者魏雪纹, 李强 申请人:海南美好西林生物制药有限公司