]在惰性溶剂中在合适的碱存在下式（II)化合物与式（III)化合物反应生成式 (IV)化合物，接着用等量的亚硝酸异戊酯和卤素将式（IV)化合物转化为式（V)化合物，然 后在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂的存在下反应生成式（I-A)化合物，
其中Ri、R2、R3和R4各自具有以上所给出的含义
其中L具有以上给出的含义，同时T1代表（C「C4)_烷基，
其中[^^^、^和…各自具有以上所给出的含义，
其中1、1?1、1?2、1?3和1? 4各自具有以上所给出的含义，并且乂1代表氯、溴或碘，
其中[^^^、^和…各自具有以上所给出的含义， 或者 [B]在惰性溶剂中在合适的碱存在下式（II)化合物和式（VI)化合物反应生成式 (VII)化合物，接着用磷酰氯将式（VII)化合物转化成式（VIII)化合物，随后式（VIII)化 合物在惰性溶剂中被转化成相应的叠氮化合物并且直接被还原成式（IX)的化合物，接着 在惰性溶剂中任选地在合适的碱存在下反应生成式（I-B)化合物，
其中L和R5各自具有以上所给出的含义，并且T3代表（C「C4)_烷基，
其中LHH、R5和T3各自具有以上所给出的含义，
其中LHH、R5和T3各自具有以上所给出的含义，
其中LHH、R5和T3各自具有以上所给出的含义，
其中LHH、R5和T3各自具有以上所给出的含义， 或者 [C]在惰性溶剂中在合适的碱存在下式（II)化合物与水合肼反应生成式（X)化合物， 该式⑴化合物在惰性溶剂中与式（XI)化合物反应生成式（XII)化合物，接着将式（XII) 化合物用磷酰氯转化成式（XIII)化合物，其直接与氨反应生成式（XIV)化合物，最后在惰 性溶剂中任选地在合适的碱存在下，式（XIV)化合物环化生成式（I-C)化合物，
其中Ri、R2、R3和R4各自具有以上所给出的含义，
其中L具有以上所给出的含义， T4代表（C「C4)_烷基， _2
其中L、R1、R2、R3、R4和T4各自具有以上所给出的含义，
其中L、R1、R2、R3、R4和T4各自具有以上所给出的含义，
其中L、R1、R2、R3、R4和T4各自具有以上所给出的含义，
其中[^^^、^和…各自具有以上所给出的含义， 或者 [D] 在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下式（V)化合物与式 (XV-A)，（XV-B)，（XV-C)或（XV-D)化合物反应生成式（I-D)化合物
其中 R5# (XV-A)中代表（C2-C4)_ 烯基或（C2-C4)_ 炔基， 1^在（XV-B)、（XV-C)和（XV-D)中代表卤素、二氟甲基、三氟甲基、（C「C4)_烷基、 (C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、环丙基、环丁基、苯基或5-或6-元杂芳基， 其中（CfC4)-烷基、（C2_C4)-烯基、（C2_C4)-炔基、苯基和5-或6-兀杂芳基可被1_3个 彼此独立地选自以下的取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、（Q-C；)-烷基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、（Q-C；)-烷氧基、（Q-C；)-烷氧基羰基、环丙基和环丁基， T2为氢或（C「C4)-烷基、或两个R11基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥， 并且 X3代表溴或碘，
其中11、1^1、妒、1?3、1?4和1^各自具有以上所给出的含义， 或者 [E]在惰性溶剂中在合适的碱存在下，将式（V)化合物与式（XVI)化合物反应转化成 式（XVII)的化合物，接着在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂的存在下式（XVII)的化 合物和式（XV-A)、（XV-B)、（XV-C)或（XV-D)化合物反应生成式（XVIII)化合物，并且将式 (XVIII)化合物通过与三氟甲磺酸酐和三氟乙酸或三氟乙酸和三氟甲磺酸或硝酸铈（IV) 铵的混合物反应去除所述PMB保护基团，通过先与三氟乙酸反应接着在适当溶剂中与水性 无机酸反应而去除所述SEM基团， R25-Y(XVI) 其中R25代表4-甲氧基苄基（PMB)或者三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM) 并且 Y代表氯，
其中L、R1、R2、R3、R4、X1和R25具有以上所给出的含义， 其中，
R5# (XV-A)中代表（C2-C4)_ 烯基或（C2-C4)_ 炔基， 1^在（XV-B)、（XV-C)和（XV-D)中代表卤素、二氟甲基、三氟甲基、（C「C4)_烷基、 (C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、环丙基、环丁基、苯基或5-或6-元杂芳基， 其中（CfC6)-烷基、（C2_C4)_烯基、（C2_C4)_炔基、苯基和5-或6-兀杂芳基可被1_3 个彼此独立地选自以下的取代基取代：氰基、氟、二氟甲基、三氟甲基、（(：「(；)-烷基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、（Ci-C；)-烷氧基、（Ci-C；)-烷氧基羰基、羟基、羟基羰基、环丙基和环丁 基， T2为氢或（C「C4)-烷基、或两个R11基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥， 并且 X3代表溴或碘，
其中n、L、R1、R2、R3、R4、俨和R25各自具有以上所给出的含义， 或者 [F] 在惰性溶剂中在合适的碱存在下，将式（XVII)化合物与式（XIX)化合物反应转化成式 (XX)化合物，并且随后将所述保护基团R25如[E]中所描述的那样去除，其中通过水解作用 和脱羧作用形成了式（1-E)化合物，
其中L、R1、R2、R3、R4和R25具有以上所给出的含义，并且R26和R27彼此独立地代表氰基 或（CrC4)_烷氧基羰基， 或者
[G]在惰性溶剂中将式（V)化合物与CuCN反应转化成式（XXI)化合物，并且根据通常 已知的方法通过氢化作用将式（XXI)化合物转化成式（1-F)的胺，最后在惰性溶剂中在合 适的碱的存在下，式（1-F)化合物与式（XXII)化合物反应生成式（1-G)化合物
其中1^1、妒、1?3和1?4具有以上所给出的含义，
其中1^1、妒、1?3和1?4具有以上所给出的含义， Rg-X1 (XXII) 其中，有上述的R14的含义，除了Rw不代表氢， X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯，
并且，如果合适，将所得到的式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I-D)、（I-E)、（I-D)和（I-G)的 化合物用适当的（i)溶剂和/或（ii)酸或碱任选地转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂 化物。
10. 权利要求1至8中任一项的式（I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
11. 权利要求1至8中任一项的式⑴的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂用于治 疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部贫血、血管疾病、血栓栓塞性 疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
12. 药剂，包含权利要求1至8中任一项的式（I)的化合物以及惰性的、非毒性的、药学 上适合的赋形剂。
13. 药剂，包含权利要求1至8中任一项的式（I)的化合物以及其他选自以下的活性化 合物：有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、抗高血压剂和脂质代谢调节 剂。
14. 权利要求12或13的药剂，所述药剂用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血 压、肺动脉高血压、局部贫血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉 硬化。
15. 用于治疗和/或预防人和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部贫 血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、和动脉硬化的方法，所述方法使用有效量的至 少一种权利要求1至8中任一项的式（I)化合物，或权利要求12至14中任一项的药剂。
【专利摘要】本申请涉及新的取代的环状嘧啶和三嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或者结合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
【IPC分类】A61K31-53, A61P9-10, A61K31-519, A61P9-12, C07D519-00
【公开号】CN104812762
【申请号】CN201380013679
【发明人】M·福尔曼, 约翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布诺, D·郎, F·旺德, W·胡布施, A·瓦卡洛波洛斯, A·特尔斯迪根
【申请人】拜耳药业股份公司, 拜耳知识产权有限责任公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年1月10日
【公告号】CA2860855A1, DE102012200349A1, EP2802592A1, US20140357637, US20150274754, WO2013104703A1