四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经疾病中的应用
【专利说明】四氢原小檗碱化合物及其在治疗神经、精神和退行性神经 疾病中的应用 发明领域
[0001] 此发明涉及的领域包括神经、精神和退行性神经疾病的治疗，特别涉及到有治疗 活性的四氢原小檗碱化合物（tetrahydroprotoberberine,包括其提纯的立体化合物）及 其在治疗上述疾病中的应用。 发明背景
[0002] 有很多严重的神经精神疾病都归咎于大脑中上行多巴胺系统的功能障碍。在北 美和欧洲都有数以百万计的人罹患这些疾病。举例来说，精神分裂症是一种严重的慢性神 经疾病，其特征包括正面症状、负面症状和认知缺损。研宄者普遍认为多巴胺系统的失衡 (在皮质下的过剩和在皮质中不足）在精神分裂症的病理过程中起到了一定作用（例见 Abi-Dargham, A.，2004, Itn. J. Neuropsychopharmacol.，7 Suppl. I: S1-S5)。前额叶中多 巴胺的Dl受体被认为在精神分裂患者的负面症状和认知缺损症状的呈现中起到了重要作 用。然而，几乎所有现有的抗精神病药物都是多巴胺D2受体的拮抗剂，兼对血清素（5-羟 色胺）系统有一定影响。因此这些抗精神病药物仅对精神分裂症的正面症状有一定疗效， 而对病人的负面症状以及认知缺损没有治疗作用。
[0003] 前额叶活动不足引起的认知缺损常见于精神分裂症患者 (Goldma-Rakic, 1999,Biol Psych 46(5):650-661 ；ffeinberger et al. 2001,Biol Psych 50(11):825-844 ；Seamans and Yang, 2004, Prog in Neurobiol 74(1):1-58)〇 临床 数据显示，认知能力的提高有益于正面的社交和临床效果（Andreason, 2000, Brain Res Brain Res Rev 31(2-3) :106-112),然而有效治疗认知缺损的疗法的开发十分艰 难。对于额叶中最佳多巴胺浓度有利于认知功能这一假说，前临床试验的结果提供了 有力的支持（Goldman-Rakic，1995，Neuron 14(3):477-485;Phillips et al.，2004，J Neurosci，24(2) :547-553)。在认知表现不理想的情况下，在动物的额叶中增加多巴胺的生 物利用度或对多巴胺受体进行局部刺激能够有效提高认知功能（Fletcher et al.，1996, J Neurosci, 12(21):7055-7062 ；Hotte et al. 2005, Neurobiol Learn Mem 84(2) :85-92 ； Floresco&Phillips, 2001, Behav Neurosci,204(2) :396-409 ；Tunbridge et al. , 2004, J Neurosci, 24(23):5331-5335 ;Lapish et al·, 2009,psychopharm 202 (1-3):521-530)。据 此，恢复前额叶最佳多巴胺浓度或多巴胺受体活动的药物疗法很有可能提供一个增强认知 的治疗策略。
[0004] 四氢原小檗碱（THPBs)是一系列从植物中分离出的生物碱。化学上，从中 草药"河谷地不容（Stephania intermedica 1〇) "根部提取出的左旋千金藤啶碱 (l-stepholidine，l_SPD)是一类典型的四氢原小檗碱（THPBs)。四氢原小檗碱的典型 结构包括一个四环骨架，一个异喹啉，和14位上的手性碳（见图1)。左旋千金藤啶碱 在实验中显示出了独特的药理活性-它能够在体外实验和活体实验中激活Dl和D2受 体（Gao et al·，2007, Acta Pharmacol Sin. ,28(5):627-33 ; Jin et al·，2002, Trends Pharmacol Sci. , 23(1) :4-7 ；Mo et al. , 2007, Curr Med Chem. , 14(28):2996-3002 ；Mo et al·，2008, Neurobiol Aging, Aug 14，[Epub ahead of print])。合成外消旋混合物左旋 / 右旋千金藤啶碱（dl-SPD)和选择性合成手性左旋千金藤啶碱（I-SPD)都曾经被报道过（Ch iang&Brochmann-Hanssen, 1977, J Org Chem. , 42:3190-3194 ；Cheng et al. , 2009, J Org Chem.，74(23) :9225-8)。
[0005] Ι-govadine是另一种从自然界提取出的四氢原小檗碱（Hu et al.，1998，中 国药物化学杂志，8:190-195)。研宄报导过人工合成govadine的外消旋混合物（Hu et al. , 1998, ibid ；Kametani&Satoh, 1967, J. Pharm. Soc. Jpn, 179 ；Chiang&Brochmann-Hans sen,1977,ibid· ;Chiang,et al·, 1978,台湾药学杂志，54:30 ;Kametani&Ihara, 1980, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 629 ；Yongzhou, 1998, Chinese J. Med Chem. , 8:190 ；Mehra,et al.，1976, Indian J. Chem., Sect B，14B:216).这些合成途径通过外消旋减少相应的二氢 异喹啉来得到目标产物四氢异喹啉
[0006] 关于一些四氢原小檗碱类化合物活性的研宄提示这些化合物的左旋和右 旋异构物会产生完全不同的化学活性。Clement-Cormier等人（1979, Biochemical Pharmacology, 28:3123-3129)曾经报导过2, 3, 10, Il-THPB的旋光异构物在对多巴胺敏感 腺苷酸环化酶的拮抗作用上有不同的活性。其位置异构体和甲基化衍生物也同样在此活性 上存在差异。
[0007] Jin 等人（1984, Scientia Sinica, 29:1054-1064)研宄了左旋和右旋延胡索乙 素（又称四氢巴马汀，tetrahydropalmitine，THP)在多巴胺能系统中的活性。研宄结果 表明右旋延胡素乙酸对多巴胺受体没有亲和性，并且左旋和右旋延胡素乙酸对DOPA积累 和多巴胺水平有着不同的影响。这些结果使该研宄的作者得出左旋延胡素乙酸是多巴胺 受体拮抗剂，而右旋延胡素乙酸是多巴胺消耗剂的结论。Shou-Xi等人也做了相似的研宄 (1989, Acta Pharmalogica Sinica, 10:104-110)，他们在研宄中对比了左旋和右旋延胡索 乙素对多巴胺Dl和D2受体的亲和性，从而得出右旋延胡索乙素对D2受体没有亲和性的 结论。一些后续的对于左旋和右旋延胡索乙素功能的研宄也得出了相同的结论（Sun et al.,1992,Acta Pharmalogica Sinica, 13:292-297 ；Cal et al. , 1993, Asia Pacific J Pharmacology, 8:61-65) 〇
[0008] Zhang 和 Jin (1996, Acta Pharmalogica Sinica, 17:18-22)对比了左旋千金藤啶 碱和氯斯阔任（chloroscoulerine,CSL)对映异构体在多巴胺Dl和D2受体上的作用。此 研宄的结论包括：氯斯阔任对映异构体和左旋千金藤啶碱一样是D1/D2混合拮抗剂；虽然 所有被测试化合物都是D2拮抗剂，正旋光氯斯阔任（(+)-CSL)是很弱的拮抗剂。Chen等 人（1999, Acta Pharmalogica Sinica, 20:884-888)主要通过大鼠和小鼠的行为学实验研 宄了氯斯阔任异构体的药理特性。他们的研宄表明，右旋氯斯阔任对Dl受体的亲和性比左 旋氯斯阔任弱，而右旋氯斯阔任对D2受体的亲和性则远远弱于左旋氯斯阔任。同时，虽然 左旋和右旋氯斯阔任都能在动物实验中抑制阿扑吗啡（apomorphine)诱发的刻板行为和 全身僵直以及安非他明（amphetamine)诱发的跳跃，右旋氯斯阔任的效果明显较弱。
[0009] 左旋千金藤啶碱因其动态靶向Dl和D2受体的能力而成为了大量基础医学科研 的研宄对象（Mo et al·，2007, Current Medicinal Chemistry, 14:2996-3002 ;Natesan et al.，2008, Psychopharmacology，199:275-289)。这些研宄测量了左旋千金藤啶碱的抗 精神病功效，包括减轻精神刺激剂引发的身体移动，条件性回避反应（CAR)缺失，以及全身 僵直等症状。这些减轻症状的药效也为左旋千金藤啶碱对D2受体的拮抗作用提供了证据 (Natesan et al. 2008, ibid. ) 〇
[0010] dl-Govadine有和左旋千金藤啶碱相似的核心结构，被认为是周 围心血管组织中的去甲肾上腺素（noradrenaline) a 1诘抗剂（Guh et al.,1999,European J. Pharmacology, 374:503-510. Ko et al. , 1996, J. Pharmacy and Pharmacology, 48:629-634)。受体结合测定显示，与左旋千金藤啶碱相比，dl-govadine对 多巴胺Dl受体的亲和性较强，而其对D2受体的亲和性则较弱（Hu et al.，1998, ibid)。 toon] 以上提供的背景知识仅仅是为了表明申请人所信任的信息与申请人的发明可能 有相关性。以上信息不应该被理解为（我们也不企图表达）过去的发现对我们现在的发明 构成矛盾或对立。 发明概要
[0012] 此发明提供的四氢原小檗碱化合物可以用于提高病人认知能力，也因此可以用于 治疗某些神经疾病，精神疾病，和神经退行性病变。在某些应用中，四氢原小檗碱化合物在 立体构型上是提纯的。
[0013] 依照此发明的一方面，我们提供了下面化学式（I)代表的化合物：
【主权项】
1. 使用具有公式（I)的化合物：
或一种药方中适用的盐、溶剂化物或其前体药物，用来给需要的对象治疗一种神经的、 精神的或神经退行性疾病，其中： R1和R2是