专利名称：用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物的制作方法
用作毒蕈碱激动剂的四氢喹啉类似物 发明领域本发明涉及影响胆碱能受体、尤其是影响毒蕈碱性受体的化合物。本发明提供作为胆碱能受体激动剂的化合物，该胆碱能受体包括毒蕈碱性受体、尤其是毒蕈碱性受体的M1和M4亚型。本发明也提供用所提供的化合物来调节与胆碱能受体相关的疾病的方法，尤其是治疗或减轻与毒蕈碱型受体相关的疾病，如与M1和/或M4受体亚型相关的疾病。背景毒蕈碱性胆碱能受体介导中枢和外周神经系统中的神经递质乙酰胆碱的反应。毒覃喊性受体起着关键的作用，在中枢神经系统中其可介导闻级认知功能，在外周副交感神经系统中其可介导心脏、呼吸、消化和内分泌及外分泌反应。已经鉴定了五种不同的毒蕈碱性受体亚型=M1-Mp毒蕈碱性M1受体亚型主要在大脑皮层中表达，并被认为与高级认知功能的控制有关;M2受:体是在心脏中发现的主要亚型,其与心率的控制有关;M3受:体在许多外周组织中广泛表达，并被认为与胃肠和尿道刺激及出汗和分泌唾液有关；M4受体存在于大脑中，并可能与运动有关;M5受体存在于大脑中，其功能目前还不确定。M1和M4与多巴胺能系统有特别的关联性。与认知功能损伤有关的疾病如阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)伴随着大脑中的乙酰胆碱含量的减少。这被认为是由于基底前脑的胆碱能神经元变性的结果，而胆碱能神经元受大脑多个区域的神经支配，包括主要与高级过程相关的皮质和海马。提高乙酰胆碱水平的努力集中于增加胆碱(乙酰胆碱合成前体)水平和阻断乙酰胆碱酯酶(AChE)(代谢乙酰胆碱的酶)。通过胆碱或卵磷脂给药以增强中枢胆碱能功能的尝试已经证实是不成功的。虽然已表明AChE抑制剂具有治疗功效，但是由于外周乙酰胆碱的刺激发现其经常具有胆碱能副作用，包括腹部绞痛、恶心、呕吐和腹泻。在大约三分之一受治疗的患者中可观察到这些胃肠副作用。另外，已发现一些AChE抑制剂，如四氢氨基吖啶，在大约30%的患者中可观察到由于肝转氨酶的提高而引起的明显肝中毒。AChE抑制剂的不良作用严重限制了它们的临床应用。精神分裂症的多巴胺假说表明增加的多巴胺神经传递是这种疾病阳性症状的原因，并得到了证据的支持，即多巴胺受体阻断剂能有效地改善这种精神病症状的证据。另夕卜，提高大脑中多巴胺神经传递的药物会导致人产生与精神病类似的情形，并加重精神分裂症患者的精神病症状。在动物研究中，增加多巴胺神经传递的药物会产生行为上的影响，如多动、攀爬和前脉冲抑制缺陷。已知的抗精神病药和多巴胺受体拮抗剂能阻断这些行为上的影响。不幸的是，多巴胺受体拮抗剂在患者中也会导致严重的锥体束外副反应，如同在动物模型中强直性昏厥的诱导所预测的那样，这些锥体束外副反应影响包括震颤、运动迟缓、静坐困难和迟发性运动障碍。部分地由于这些观察，具有M1受体激动剂活性的试剂已被发现用于治疗痴呆。然而，已有的试剂对不同的毒蕈碱性受体亚型的作用缺乏特异性。还发现已知的M1毒蕈碱激动剂如槟榔碱其是M2和M3受体亚型的弱激动剂，并在治疗认知功能损伤方面没有效果，这很大程度上归咎于剂量限制的M2和M3受体所介导的副反应。
占诺美林(Xanomeline)(Shannon 等，J. Pharmacol. Exp.Ther. 1994, 269, 271; Shannon 等，SchizophreniaRes. 2000,42,249)是一种 M1ZM4 优选的毒蕈碱性受 体激动剂，尽管其能抑制AlO但不抑制A9多巴胺细胞，但与多巴胺受体的亲和性很小或没有。已经有报道噻二唑衍生物PTAC(Shannon等，European Journal ofPharmacology, 1998，356，109)对毒蕈碱性M2和M4受体具有部分的激动剂作用，对M1J3和M5受体具有拮抗剂作用，同时表现出功能性多巴胺拮抗性。最近，已经证明包括占诺美林在内的毒蕈碱激动剂在动物模型中具有与已知的抗精神病药相似的活性，但不会导致强直性昏厥(Bymaster等，Eur. J. Pharmacol. 1998,356,109, Bymaster 等，Life Sci. 1999,64, 527, Shannon 等，J Pharmacol. Exp. Ther. 1999,290,901, Shannon等,Schizophrerzia Res. 2000,42, 249)。此外，占诺美林表现出可缓解精神病行为症状，如阿耳茨海默病患者的错觉、多疑、吵闹和幻想(Bodick等，Arch. Neurol. 1997，54，465)，然而治疗引起的副反应严重制约了这种化合物的临床应用。据报道(Sauerberg等,J. Med Chem. 1998, 41, 4378) I, 2, 5_ 噻二唑类似物与中枢毒蕈碱性受体具有高亲和性和选择性，同时尽管对多巴胺受体缺乏亲和性，但表现出功能性多巴胺拮抗性。本申请的研究者部分地致力于设计一种分子，该分子作为新的治疗精神障碍的药物在缓解与精神分裂症相关的阳性症状的同时能改善阴性症状和认知功能损伤。本申请的研究者的目的是证明具有组合的D2拮抗剂活性的毒蕈碱性M1和/或M4激动剂具有较好的抗精神病效果，而不产生单独使用高剂量D2拮抗剂相关的副作用。本发明的一些化合物的D2拮抗剂属性有助于缓解疾病的阳性症状。基于M1和M4受体在大脑皮层和海马(该区域与高级认知功能有关)中的分布，这些化合物的M1和/或M4激动剂属性可以缓解认知迟钝，且可能改善与精神分裂症有关的阴性症状(Friedman, Biol. Psychiatry, 1999,45,1 ； Rowley, J. Med. Chem. 2001,44，477;Felder, J Med Chem. 2000，43，4333)。对于某种分子中的中枢神经系统行为的这种独特组合是空前的，可能导致产生一种全新类型的抗精神病药，该药具有较好的临床属性而不会产生限制性的副作用。US 3，324，137和US 3，365，457公开了 N-[吲哚基-低级-烷酰基]_1，5_亚氨基环烷和没有被本发明所包含的亚氨基环烷。EP 0 584 487公开了没有被本发明所包含的与哌嗪环连接的4，5_ 二氢-4-氧-吡咯。Mokrosz等(Pharmazie, 52, 1997, 6, p423)公开了没有被本发明所包含的卩引哚啉-2 (IH)-酮、喹啉-2-(IH)-酮和异喹啉-1_(2H)-酮的N-[3-(4-芳基)_1_哌嗪基]丙基]衍生物。
发明内容
本发明提供通式I所示的新化合物及其盐和异构体
权利要求
1.化合物，其选自
2.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物为
3.药物组合物，包含有效量的权利要求I或2所述的化合物或其药物可接受的盐。
4.权利要求I或2所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物疾病的药物中的用途，其中胆碱能受体的活性调节与所述哺乳动物的所述疾病中的生理有益反应相关。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述胆碱能受体选自毒蕈碱性M1-受体亚型和毒蕈碱性M4-受体亚型。
7.如权利要求4所述的用途，其中所述生理有益反应与毒蕈碱性M1-受体亚型相对于毒蕈碱性M2-或M3-受体亚型的选择性调节有关。
8.如权利要求4所述的用途，其中所述化合物是毒蕈碱激动剂。
9.如权利要求4所述的用途，其中所述疾病或病症是精神障碍，并且所述生理有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或者M1和M4激动作用和D2拮抗作用。
10.权利要求I或2所述的化合物在制备用于提高胆碱能受体活性的药物中的用途。
11.权利要求I或2所述的化合物在制备用于治疗或预防与哺乳动物病症相关的症状的药物中的用途，所述病症与毒蕈碱性受体相关。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述病症选自认知功能损伤、健忘、记忆力丧失、注意缺陷、视觉感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、眼内压增加、阿耳茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、弗里德赖希氏共济失调、吉勒德拉图雷综合征、唐氏综合征、皮克病、痴呆、与年龄相关的认知衰退、婴儿猝死综合征和青光眼。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述病症选自精神错乱、精神分裂症、临床抑郁症和注意力缺陷障碍。
14.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病或病症是精神障碍，并且所述生理有益反应是由于对M1激动作用、M1和M4激动作用、M1激动作用和D2拮抗作用、或者M1和M4激动作用和D2拮抗作用。
15.权利要求I或2所述的化合物在制备用于治疗或预防与眼内压增加或青光眼相关的症状的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及用作毒蕈碱性受体激动剂的四氢喹啉化合物；包含该化合物的组合物；使用所述化合物抑制毒蕈碱性受体活性的方法；使用所述化合物治疗与毒蕈碱性受体相关的疾病状态的方法；以及使用所述化合物来鉴别适于治疗的个体的方法。
文档编号A61K31/4545GK102796095SQ201210222989
公开日2012年11月28日 申请日期2005年12月15日 优先权日2004年12月21日
发明者尼尔斯·肖杰埃贝克, 克瑞斯蒂恩·鲁普·科克, 博·伦纳特·弗里贝里, 博-拉格纳·托尔夫 申请人:阿卡蒂亚药品公司