用于缓解尿频的延长释放制剂及其使用方法

用于缓解尿频的延长释放制剂及其使用方法
【专利摘要】本申请公开了一种缓解尿频的方法。所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂和一种或多种α-阻滞剂。在一个实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放。
【专利说明】用于缓解尿频的延长释放制剂及其使用方法
[0001] 本申请要求享有在2012年6月4日提交的序号为13/487,348的美国专利申请和 在2012年3月19日提交的序号为13/424, 000的美国专利申请的优先权。

【技术领域】
[0002] 本申请主要涉及用于抑制肌肉收缩的方法和组合物，特别地，涉及用于抑制膀胱 平滑肌收缩的方法和组合物。

【背景技术】
[0003] 逼尿肌是膀胱壁的一层，它是由以螺旋纤维束、纵向纤维束和环状纤维束排列的 平滑肌纤维形成的。当膀胱被拉伸时，这会向副交感神经系统发信号收缩逼尿肌。这样促 进膀胱通过尿道排尿。
[0004] 为了使尿排出膀胱，自主控制的内括约肌和随意控制的外括约肌都必须是开放 的。这些肌肉出现问题可能会导致失禁。如果尿量达到膀胱的绝对容量的100%，随意括约 肌便变为非随意的，而尿会被立即排出。
[0005] 成人的膀胱通常容纳大约300-350ml的尿（工作容积），但根据个体的不同，一个 充满的成人膀胱可能容纳高达大约IOOOml (绝对容积）。当尿蓄积时，由膀胱壁的折叠（褶 皱）而形成的脊变平，并且膀胱壁随着它的拉伸而变薄，从而允许膀胱在内部压力没有显 著升高的情况下储存更大量的尿。
[0006] 对于大多数个体来说，排尿的需求通常在膀胱内尿的体积达到大约200ml时开 始。在这个阶段，如果个体需要，他很容易抑制排尿的冲动。随着膀胱持续充满，排尿的需 求变得越来越强并且越来越难以忽视。最后，膀胱将充满到排尿的冲动无法抵抗的程度，从 而个体将无法再忽视它。在某些个体中，这种排尿需求在膀胱与其工作容积相比小于100 % 充满时即可产生。这种增强的排尿需求可能会干扰正常活动，包括提供休息中充足的不间 断睡眠的能力。在一些情况下，这种增强的排尿需求可能与内科状况有关，如男性良性前列 腺增生或前列腺癌，或者女性妊娠。然而，增强的排尿需求也发生在没有被其他内科状况所 影响的个体（男性和女性）中。
[0007] 因此，需要对于遭受膀胱与其工作容积相比小于100%充满尿时产生排尿需求困 扰的男性或女性个体进行治疗的组合物和方法。所述组合物和方法被需要用于抑制肌肉收 缩，从而允许在膀胱中尿体积超过大约工作容积的100%时所述个体的排尿需求开始。


【发明内容】

[0008] 本申请的一个方面涉及一种缓解受试者尿频的方法。所述方法包括向需要的受试 者施用有效量的一种或多种镇痛剂和有效量的一种或多种选自 α-阻滞剂和5 α -还原酶 抑制剂的附加活性成分。所述方法可以用于治疗夜尿症或活动过度的膀胱。
[0009] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包括一种或多 种镇痛剂的活性成分，α -阻滞剂，和药学上可接受的载体。
[0010] 本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包括一种或多 种镇痛剂的活性成分，5 α -还原酶抑制剂，和药学上可接受的载体。

【专利附图】

【附图说明】
[0011] 图IA和图IB是显示在缺少LPS (图1Α)或存在LPS (图1Β)的情况下，镇痛剂调节 Raw 264巨噬细胞的辅刺激分子的表达的图。细胞在镇痛剂单独存在或与鼠伤寒沙门氏菌 (Salmonella typhimurium) LPS (0· 05 μ g/ml)共同存在下培养 24 小时。结果为 CD40+CD80+ 细胞的平均相对百分比。

【具体实施方式】
[0012] 提出以下的详细说明以使本领域的技术人员实施和使用本发明。为了解释的目 的，以下阐述具体术语以充分理解本发明。然而，对于本领域的技术人员来说，显然这些具 体的细节在本发明实施中并不需要。提供具体应用的描述仅用作典型的实施例。本发明并 不意欲限于所示的实施方式，而是希望包括与在此公开的原理和特征相一致的可能的最宽 范围。
[0013] 在此使用的术语"有效量"是指达到被选定的结果所需的量。
[0014] 在此使用的术语"镇痛剂"是指用于缓解疼痛且包括抗炎化合物的试剂、化合物 或药物。示例性的镇痛和/或抗炎的试剂、化合物或药物包括，但不限于下列物质：非甾体 抗炎药物（NSAIDs)，水杨酸盐，阿司匹林，水杨酸，水杨酸甲酯，二氟尼柳，双水杨酯，奥沙拉 嗪，柳氮磺吡啶，对氨基苯酚衍生物，乙酰苯胺，对乙酰氨基酚，非那西汀，灭酸酯，甲灭酸， 甲氯灭酸酯，甲氯灭酸钠，杂芳基乙酸衍生物，托美汀，酮咯酸，双氯芬酸，丙酸衍生物，布洛 芬，萘普生钠，萘普生，非诺洛芬，酮基布洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦；烯醇酸，昔康衍生物，批 罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，安吡昔康，屈噁昔康，匹伏昔康，吡唑酮衍生物，保泰松，羟基 保泰松，安替比林，氨基比林，安乃近，考昔类药物（coxibs)，塞来考昔，罗非考昔，萘丁美 酮，阿扎丙宗，吲哚美辛，舒林酸，依托度酸，异丁基苯基丙酸，鲁米考昔（lumiracoxib)，艾 托考昔，帕瑞考昔，伐地考昔，替拉考昔（tiracoxib)，依托度酸，达布非酮，右酮洛芬，醋氯 芬酸，利克飞龙（licofelone)，溴芬酸，氯索洛芬，吡喃洛芬，吡罗昔康，尼美舒利，西唑来 汀，3-甲酰基氨基-7-甲基磺酰基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，美洛昔康，氯诺 昔康，右旋吲哚布芬，莫苯唑酸，呱氨托美丁（amtolmetin)，普拉洛芬，托芬那酸，氟比洛芬， 舒洛芬，奥沙普秦，扎托洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，其药用盐，其水合物和其溶剂合物。
[0015] 在此使用的术语"考昔（COXib) "和"C0X抑制剂"是指含有能够抑制C0X2酶的活 性或表达或者能够抑制或缓解严重的炎症反应的的严重程度（包括疼痛和肿胀）的化合物 的组合物。
[0016] 在此使用的术语"衍生物"是指一种经化学修饰的化合物，该修饰被普通熟练的化 学工作者认为是常规的途径，例如酸的酯或酰胺，保护基，例如针对醇或硫醇的苄基以及对 于胺的叔丁氧基羰基基团。
[0017] 在此使用的术语"类似物"是指一种包括一个特定化合物或其类的化学修饰形式 的化合物，该化合物保持所述特定化合物或其类的药物学和/或药理学活性特征。
[0018] 在此使用的"受试者"或"患者"包括哺乳动物。一方面，哺乳动物为人类。另一 方面，哺乳动物为非人类的灵长类动物，如猩猩以及其他猿和猴物种。一方面，哺乳动物为 家养动物，如兔、狗或猫。另一方面，哺乳动物为农场动物，如牛、马、绵羊、山羊或猪。另一 方面，哺乳动物为实验动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。
[0019] 在此使用的"药学上可接受的盐"是指被公开化合物的衍生物，其母体化合物通过 形成其酸或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于：碱性残基（如胺） 的矿物盐或有机酸盐，酸性残基（如羧酸）的碱盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括 (例如，由非毒性的无机酸或有机酸）形成的母体化合物的常规的非毒性盐或者季铵盐。例 如，这样的常规的非毒性盐包括由无机酸得到的盐，如盐酸的、氢溴酸的、硫酸的、氨基磺酸 的、磷酸的、硝酸的等等；以及由有机酸制备的盐，如乙酸的、丙酸的、琥珀酸的、羟乙酸的、 硬脂酸的、乳酸的、苹果酸的、酒石酸的、柠檬酸的、抗坏血酸的、双羟萘酸的、马来酸的、羟 基马来酸的、苯乙酸的、谷氨酸的、苯甲酸的、水杨酸的、对氨基苯磺酸的、2-乙酰氧基苯甲 酸的、反丁烯二酸的、甲苯磺酸的、甲磺酸的、乙烷二磺酸的、草酸的、羟乙磺酸的等等。
[0020] 在此使用的短语"药学上可接受的"与化合物、材料、组合物和/或剂型相关联使 用，上述化合物、材料、组合物和/或剂型在健全的医疗判断范围内，适合用于在与合理的 收益/风险比率相当的情况下，与人类或动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反 应或其他问题或并发症。
[0021] 膀胱有两个重要的功能：储存尿和排空。储存尿发生在低压力下，这意味着在填 充阶段逼尿肌松弛。膀胱的排空需要协调的逼尿肌的收缩和尿道括约肌的松弛。储存功能 的紊乱可导致下泌尿道症状，如尿急、尿频和欲望性尿失禁，膀胱过度活动综合征的组成部 分。膀胱过度活动综合征，这可能是由于在储存阶段膀胱平滑肌（逼尿肌）的非自主收缩， 是一种常见和被低估的问题，在最近才评估其患病率。
[0022] 本申请的一方面涉及一种缓解尿频的方法。所述方法包括向需要其的受试者施用 有效量的一种或多种镇痛剂和有效量的 α-阻滞剂。在一些实施方式中，所述一种或多种 镇痛剂和α-阻滞剂以不同剂型分别施用。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛 剂和α-阻滞剂以单一剂型（例如以单一的丸剂或片剂）同时施用。在一些实施方式中， 所述一种或多种镇痛剂和α-阻滞剂均被配制成施用后立即释放。在另外一些实施方式 中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻滞剂均被配制成施用后延迟释放。在另外一些实施方 式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻滞剂均被配制成施用后延长释放。在另外一些实施 方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻滞剂均被配制成施用后延迟-延长释放。在另外 一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成施用后延迟释放、延长释放或延迟-延 长释放，而α-阻滞剂被配制成立即释放。在又一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被 制成立即释放，而α-阻滞剂被制成延迟释放、延长释放或延迟延长释放。所述方法能够被 用于治疗夜尿症或活动过度的膀胱。本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含：包括 一种或多种镇痛剂的活性成分，α-阻滞剂和药学上可接受的载体。
[0023] 阿尔法阻滞剂，也被称作α -肾上腺素能拮抗剂或α -阻滞剂，是一种担当α -肾 上腺素能受体（其被进一步分为α 1-肾上腺素能受体和α 2-肾上腺素能受体）的受体拮 抗剂的药物制剂。阿尔法阻滞剂可被分为选择性作用于α 1-肾上腺素能受体或α 2-肾上 腺素能受体的选择性阻滞剂，以及作用于两种类型α -肾上腺素能受体的非选择性阿尔法 阻滞剂。
[0024] 选择性α 1-肾上腺素能阻滞剂的例子包括，但不限于：阿夫唑嗪、哌唑嗪、多沙唑 嗪、坦洛新、特拉唑嗪、卡维地洛、柳胺苄心定和西洛多辛。选择性α 2-肾上腺素能阻滞剂 的例子包括，但不限于：阿替美唑、咪唑克生和育亨宾。非选择性α-肾上腺素能阻滞剂的 例子包括：酚苄明、芬妥胺、苄唑啉、曲唑酮、典型及非典型抗精神病药物。
[0025] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂以每日单独或联合剂量50-2000mg, 5 0-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-250mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg ,100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-120 Omg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000m g, 600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg,1000-150 Omg, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；所述一种或多种 α -阻滞剂以每日单独或联合剂量 〇· Ol-IOOmg, 0· 01-30mg, 0· Ol-IOmg, 0· 01-3mg, 0· Ol-Im g, 0. 01-0. 3mg, 0. 01-0. lmg, 0. 01-0. 03mg, 0. 03-100mg, 0. 03-30mg, 0. 03-10mg, 0. 03-3mg, 0 .03-lmg, 0. 03-0. 3mg, 0. 03-0. lmg, 0. 1-lOOmg, 0. l-30mg, 0. 1-lOmg, 0. l~3mg, 0. I-Img, 0. I -〇· 3mg, 0· 3-lOOmg, 0· 3_30mg, 0· 3_10mg, 0· 3_3mg, 0· 3_lmg 和 0· 2_lmg 口服施用。
[0026] 在一些实施方式中，所述α -阻滞剂为非选择性α -阻滞剂。在另外一些实施方式 中，所述α-阻滞剂是选择性α 1-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述α-阻 滞剂是选择性α 2-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述α -阻滞剂是坦洛新。
[0027] 本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含：一种或多种镇痛剂；一种或多 种α -阻滞剂；以及药学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂选自 阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
[0028] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单独或联合使用的用量为50_2000mg，50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg， 100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，200-1 200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1200 mg，400-1000mg，400-800mg，400-600mg，600-2000mg，600-1500mg，600-1200mg，600-1000mg ，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500m g，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一种或多种镇痛剂；和用量 为 0· Ol-lOOmg，0· 01_30mg，0· 01-lOmg，0· 01_3mg，0· 01-lmg，0· 01-0. 3mg，0· 01-0. lmg，0· 01 -〇. 03mg，0. 03_100mg，0. 03_30mg，0. 03-lOmg，0. 03_3mg，0. 03-lmg，0. 03-0. 3mg，0. 03-0. Im g，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 1-0. 3mg，0. 3-lOOmg，0. 3_30mg，0. 3-10mg，0· 3_3mg，0· 3-lmg 和 0· 2-lmg 的一种或多种 a -阻滞剂。
[0029] 在一些实施方式中，所述a -阻滞剂为非选择性a -阻滞剂。在另外一些实施方式 中，所述α-阻滞剂是选择性a 1-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述α-阻 滞剂是选择性a 2-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述a -阻滞剂是坦洛新。
[0030] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含量为100_200mg，200-400mg，400-600mg， 600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的对乙酰氨基酚和量为 0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6 -〇· 9mg, 0· 9-1. 2mg 或 I. 2-1. 5mg 的坦洛新。
[0031] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和一种或多种α -阻滞剂均被配 制成立即释放。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成立即释放，而所述 一种或多种α-阻滞剂被配制成延长释放。
[0032] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，而所述一种 或多种α-阻滞剂被配制成立即释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在一个 时段或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或者保持稳定速率地释放。 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂的至少90%在一个时段或5-24小时、5-8小时、 8-16小时或16-24小时内被连续地或者保持稳定速率地释放。
[0033] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在施用2小时内被释放，而剩余 部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保持稳定速率 地释放。
[0034] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α -阻滞剂均 被配制成延长释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α-阻 滞剂均被配制成延长释放，使得所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种α -阻滞剂在一 个时段或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或者保持稳定速率地释 放。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种ct-阻滞剂均被配 制成具有两阶段释放曲线的延长释放，在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂和所述一 种或多种α -阻滞剂的20-60%在施用2小时内被释放，而剩余部分在5-24小时、5-8小时、 8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保持稳定速率地释放。
[0035] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含联合使用的用量为50-1000mg，50-250mg ，250-400mg, 400-600mg, 600-800mg 或 800-1000mg 的对乙酰氨基酚和用量为0.1-1.211^，0· 1-0. 3mg, 0. 3-0. 6mg, 0. 6-0. 9mg或0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，该组合物被配制成对乙酰氨 基酚和坦洛新均延长释放，其具有一种药物释放曲线，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚和坦 洛新的至少90%在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保 持稳定速率地释放。
[0036] 在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含用量为500-1000mg，50-200mg ，50_400mg，100-400mg，100-300mg，200-400mg，400-600mg，600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的对乙酰氨基酚和用量为 0· 1-1. 2mg，0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6-0. 9mg 或 0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，该组合物被配制成延长释放，其具有两阶段释放曲线，在该释放 曲线中，对乙酰氨基酚和坦洛新的20-60%在施用2小时内被释放，而剩余部分在5-24小 时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保持一个稳定速率地释放。
[0037] "延长释放"，又称持续释放（sustained-release, SR)、持续 作用（sustained-action,SA)、限时释放（time-release,TR)、控制 释（controlled_release，CR)、改良释放（modified release, MR)或缓释 (continuous-release, CR)，是一种在药物片剂或胶囊中使用以随着时间的过去缓慢溶解 和释放活性成分的机制。延长释放的片剂或胶囊的优势在于，它们通常能够比同样药物的 立即释放制剂更少频次的施用，而且，它们在血流中保持更稳定的药物水平，从而延长药物 作用的持续时间并且降低药物在血流中的峰值量。例如，延长释放的镇痛剂能够使人整夜 安睡而不会起夜。
[0038] 在一个实施方式中，所述药物组合物通过在不溶物质（如丙烯酸酯类或甲壳质） 的基质中包埋活性成分而被配制为延长释放的。延长释放形式被设计为通过在特定时段内 维持恒定的药物水平而以预定的速率释放镇痛剂化合物。这可以通过不同的制剂实现，包 括，但不限于，脂质体和药物-聚合物共轭体，如水凝胶。
[0039] 延长释放制剂能够被设计为以预定速率释放活性剂以维持特定的延长的时段内 的恒定的药物水平，例如，在施用后或在与药物延迟释放相关的迟滞期后的最高至大约24 小时、大约20小时、大约16小时、大约12小时、大约10小时、大约9小时、大约8小时、大 约7小时、大约6小时、大约5小时、大约4小时、大约3小时、大约2小时或大约1小时。
[0040] 在某些优选的实施方式中，活性剂在大约2小时至大约10小时的时间间隔内释 放。另外，活性剂也可以在大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、 大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约12小时、大约16小时、大约20小时或大约24 小时内释放。在另外一些实施方式中，活性剂在施用后大约3小时至大约8小时的时段内 释放。
[0041] 在一些实施方式中，延长释放的制剂包括活性核，所述活性核由一种或多种惰性 粒子组成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有药物（例如，以含药物的包衣或成膜组合 物的形式（使用例如流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法））的珠、丸剂、药丸、 颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足够大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通过含有药物成分的聚合物组合 物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
[0042] 所述活性剂可以通过本领域技术人员公知的技术被引入到惰性载体，例如，药物 分层、粉末包衣、挤出/滚圆、滚压或造粒。在所述核中的药物的量将取决于所需要的剂量， 且通常将为从约5至90wt %变化。通常，基于包衣粒子的重量，根据所需的延滞时间和/或 所选择的聚合物和包衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣为约1至50%。本领域的技术人员 将能够选择在核上包被或引入核合适量的药物以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无 活性的核可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等， 它们改变药物的微环境以促进其释放。
[0043] 本申请的另一方面涉及一种缓解尿频的方法。所述方法包括向需要其的受试者施 用一种或多种有效量的镇痛剂，和有效量的5 α -还原酶抑制剂。5 α -还原酶抑制剂的例子 包含，但不限于：非那雄胺、贝氯特来、爱普列特、艾宗特来、拉匹雄胺（Iapisteride)和妥 罗雄脲。在一些实施方式中，5α_还原酶抑制剂为非那雄胺。
[0044] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5 α -还原酶抑制剂以不同剂型分 别施用。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和α-阻滞剂以单一剂型（例如 以单一丸剂或片剂）同时施用。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和5α_还原 酶抑制剂均被配制成施用后立即释放。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和 5 α -还原酶抑制剂均被配制成施用后延迟释放。在另外一些实施方式中，所述一种或多种 镇痛剂和5 α -还原酶抑制剂均被配制成施用后延长释放。在另外一些实施方式中，所述一 种或多种镇痛剂和5 α -还原酶抑制剂均被配制成施用后延迟-延长释放。在另外一些实施 方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延迟释放、延长释放或延迟延长释放，而5α-还 原酶抑制剂被配制成立即释放。在又一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成立 即释放，而5 α -还原酶抑制剂被配制成延迟释放、延长释放或延迟-延长释放。所述方法 能够被用于治疗夜尿症或活动过度的膀胱。本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包 含：包括一种或多种镇痛剂的活性成分，5 α -还原酶抑制剂和药学上可接受的载体。
[0045] 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂以每日单独或联合剂量50-2000mg, 50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg, 100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1 200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-1200 mg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000mg ,600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg, 1000-1500m g, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；而 5 a -还原酶抑制 剂以每日单独或联合剂量 〇· l-250mg, (λ I-IOOmg, (λ l-30mg, (λ 1-lOmg, (λ l-3mg, (λ 1-lmg, 0 .3-250mg, 0. 3-100mg, 0. 3-30mg, 0. 3-10mg, 0. 3-3mg, 0. 3-lmg, 1-lOOmg, l-30mg, 1-lOmg, 1-3mg, 3-7mg 和 4-6mg 口服施用。
[0046] 在一些实施方式中，该5 a -还原酶抑制剂为坦洛新。
[0047] 本申请的另一方面涉及一种药物组合物，其包含：一种或多种镇痛剂、一种或多种 5 a -还原酶抑制剂；和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂 选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。
[0048] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一或联合的用量为50-2000mg，50-15 00mg，50_1200mg，50-1000mg，50_800mg，50_600mg，50_500mg，50_400mg，50_300mg，50_250m g，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg，100 _600mg，100-500mg，100-400mg，100-300mg，100-200mg，200-2000mg，200-1500mg，200-1200 mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400_1200mg， 400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000mg，60 0_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500mg， 1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一种或多种镇痛剂；和用量为 0. l_250mg，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 3_250mg，0. 3-lOOmg，0. 3 _30mg，0· 3-lOmg，0· 3_3mg，0· 3_lmg，1-lOOmg，l_30mg，1-lOmg，l_3mg，3_7mg 和 4_6mg 的一 种或多种5 a -还原酶抑制剂。
[0049] 在一些实施方式中，a -阻滞剂是非选择性a -阻滞剂。在另外一些实施方式中， a-阻滞剂是选择性a 1-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，a-阻滞剂是选择 性a 2-肾上腺素能阻滞剂。在另外一些实施方式中，a-阻滞剂是坦洛新。
[0050] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含用量为100_200mg，200-400mg，400-600m g, 600-800mg, 800-1000mg 或 1000-1200mg 的对乙酰氨基酚和用量为(λ 1-0. 3mg, (λ 3-0. 6mg ,0· 6_0· 9mg, 0· 9_1· 2mg 或 L 2_1· 5mg 的非那雄胺。
[0051] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5 a -还原酶 抑制剂均被配制成立即释放。在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成立 即释放，而所述一种或多种a-阻滞剂被配制成延长释放。
[0052] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，而所述一种 或多种5 α -还原酶抑制剂被配制成立即释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂 在一个时段或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定速率释放。 在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂的至少90%在一个时段或5-24小时、5-8小时、 8-16小时或16-24小时内被连续地或以稳定速率释放。
[0053] 在另外的一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂在施用2小时内释放，而剩余 部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或以稳定速率释放。
[0054] 在另外一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5α-还原酶 抑制剂均被配制成延长释放。在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多 种5 α -还原酶抑制剂均被配制成延长释放，使得所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多 种5 α -还原酶抑制剂在一个时段或5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时内被连续 地或以稳定速率释放。在另外的一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多 种5 α -还原酶抑制剂均被配制成具有两阶段释放曲线的延长释放，在该两阶段释放曲线 中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种5 α -还原酶抑制剂的20-60%在施用2小时 内释放，而剩余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或以 稳定速率释放。
[0055] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含用量为50-1000mg，50-250mg，250-400mg ，400-600mg，600-800mg或800-1000mg的对乙酰氨基酚和联合使用的用量为l-20mg，l-3mg ，3-7mg, 7-10mg，10-15mg或15-20mg的非那雄胺，其中，该组合物中的对乙酰氨基酚和非那 雄胺均被配制成具有一种药物释放曲线的延长释放，在该药物释放曲线中，对乙酰氨基酚 和非那雄胺的至少90%在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地 或以稳定速率释放。
[0056] 在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含用量为50-1000mg，50-100mg，50-20 Omg, 50-300mg, 50-400mg, 50-600mg, 50-800mg, 100-200mg, 100-300mg, 100-400mg, 100-600 mg, 100-800mg, IOO-IOOOmg, 200-400mg, 200-600mg, 200-800mg, 200-1000mg, 400-600mg, 40 0_800mg，400-1000mg, 600_800mg，600-1000mg, 800_1000mg 或 1000_1200mg 的对乙醜氛基 酌和用量为 l_20mg, l_3mg, l_7mg, l-lOmg, l_15mg, 3_7mg, 3_10mg, 3_15mg, 3_20mg, 7-lOmg， 7-15mg，7-20mg，10-15mg，10-20mg或15-20mg的非那雄胺，其中，该组合物被配制成具有两 阶段释放曲线的延长释放，在该两阶段释放曲线中，对乙酰氨基酚和非那雄胺的20-60%在 施用2小时内释放，而剩余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被 连续地或以稳定速率释放。
[0057] "延长释放"，又称持续释放（sustained-release, SR)、持续 作用（sustained-action, SA)、限时释放（time-release, TR)、控制释 放（controlled-release, CR)、改良释放（modified release, MR)或缓释 (continuous-release, CR)，是一种在药物片剂或胶囊中使用以随着时间的过去缓慢溶解 和释放活性成分的机制。延长释放的片剂或胶囊的优势在于，它们通常能够比同样药物的 立即释放制剂更少频次的施用，而且，它们在血流中保持更稳定的药物水平，从而延长药物 作用的持续时间和降低药物在血流中的峰值量。例如，延长释放的镇痛剂能够使人整夜安 睡而不会起夜。
[0058] 在一个实施方式中，所述药物组合物通过在不溶物质（如丙烯酸酯类或甲壳质） 的基质中包埋活性成分而被配制为延长释放的。延长释放形式被设计为通过在一段特定的 时段内维持恒定的药物水平而以预定的速率释放镇痛剂化合物。这可以通过不同的制剂实 现，包括，但不限于，脂质体和药物-聚合物共轭共轭体，如水凝胶。
[0059] 延长释放的制剂可被设计为以预定速率释放活性成分以维持特定的延长的时段 的恒定的药物水平，例如，在施用后，或者在与药物延迟释放相关的迟滞期后最高至约24 小时、约20小时、约16小时、约12小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小 时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时。
[0060] 在某些优选的实施方式中，活性剂在约2小时至约10小时之间的时间间隔期间释 放。或者，活性剂在约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小 时、约10小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时内释放。在其他一些实施方 式中，活性剂在施用后约三小时至约八小时之间的时段内释放。
[0061] 在一些实施方式中，延长释放制剂包括活性核，所述活性核由一种或多种惰性粒 子组成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有药物（例如，以含药物的包衣或成膜组合物 的形式（使用例如流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法））的珠、丸剂、药丸、 颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足够大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通过含有药物成分的聚合物组合 物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
[0062] 所述活性剂可以通过本领域技术人员公知的技术被引入到惰性载体，例如，药物 分层、粉末包衣、挤出/滚圆、滚压或造粒。在所述核中的药物的量将取决于所需要的剂量， 且通常将为从约5至90wt %变化。通常，基于包衣粒子的重量，根据所需的延滞时间和/或 所选择的聚合物和包衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣为约1至50%。本领域的技术人员 将能够选择在核上包被或引入核合适量的药物以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无 活性的核可以是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等， 它们改变药物的微环境以促进其释放。
[0063] 所述延长释放的制剂可使用各种延长释放包衣或有助于活性剂随时间逐渐释放 的机制。在一些实施方式中，延长释放的制剂包含通过控制溶解释放而控制释放的聚合 物。在特别的实施方式中，活性剂被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包 覆的药物粒子或颗粒的基质中。聚合物材料可包括含有蜡状材料的类脂屏障，如巴西棕 榈錯、蜂錯、鲸錯、小烛树錯、紫胶錯（shellac wax)、可可豆脂、十六十八醇（cetostearyl alcohol)、部分氢化的植物油、地蜡、石蜡、地蜡、肉豆蘧醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸，连同 表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯（polyoxyethylenesorbitan monooleate)。 当与水性介质（如生物体液）接触时，根据聚合物包衣的厚度，在预定的滞后时间以后，聚 合物包衣被乳化或侵蚀。所述滞后时间与胃肠蠕动、PH值或在胃内的滞留时间（gastric residence)无关。
[0064] 在其他实施方式中，延长释放的制剂包含实现控制扩散释放的聚合物基质。所述 基质可包含一种或多种亲水的和/或水溶胀性的形成基质的聚合物，依赖于PH值的聚合物 和/或不依赖于pH值的聚合物。
[0065] 在一个实施方式中，所述延长释放的制剂包含水溶性的或水溶胀性的形成基质的 聚合物，非必须地包含一种或多种增溶辅料和/或促进释放剂。随着水溶性聚合物的增溶 作用，活性剂溶解（如果可溶），且通过基质的含水部分逐渐扩散。由于更多的水渗入到基 质核心中，凝胶层随时间生长，增加了凝胶层的厚度并提供了药物释放的扩散屏障。随着外 层变得完全水化，聚合物链完全舒展，且不能再保持凝胶层的完整性，导致在基质的表面上 的外层水化的聚合物解开缠结和侵蚀。水继续通过凝胶层向核心渗入，直到其完全被侵蚀。 可溶的药物通过这种扩散和侵蚀的联合作用释放，而对于不溶性药物，不论剂量如何，侵蚀 都是主要机制。
[0066] 与此相似的，水溶胀性聚合物通常在生物体液中水化并溶胀，形成匀质的基质结 构，该结构在药物释放期间保持其形状，并作为用于药物的载体、增溶剂和/或释放促进 齐?。初始的基质聚合物水合阶段导致药物缓慢释放（迟滞阶段）。一旦水溶胀性聚合物完 全水合并溶胀,基质中的水可以同样地溶解药物物质,并使其通过基质包衣扩散出来。
[0067] 此外，由于依赖pH值的释放促进剂的浸出，基质的孔隙率能够增加，从而以更快 的速率释放药物。随后，药物释放速率变为恒定，且其成为通过水合的聚合物凝胶的药物扩 散的函数。从基质的释放速率依赖于不同的参数，包括聚合物类型和等级；药物溶解性和剂 量；聚合物与药物的比例；填料类型和等级；聚合物与填料的比例；药物和聚合物的粒径； 以及基质的孔隙率和形状。
[0068] 示例性的亲水性和/或水溶胀性形成基质的聚合物包括，但不限于，纤维素聚 合物，包括羟烷基纤维素和羧烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、羟乙基纤维素（HEC)、甲基纤维素（MC)、羧甲基纤维素（CMC)，粉状纤维素，如微晶 纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、其盐、及其组合物；藻酸盐、树胶，包括杂多糖胶以及同多 糖胶，如黄原胶、黄芪胶、果胶、阿拉伯胶、梧桐胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、硅 酸镁铝、角叉藻聚糖、豆角胶、胶凝糖胶、及其衍生物；丙烯酸系树脂，包括丙烯酸、甲基丙烯 酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交联的聚丙烯酸衍生物，如卡波 姆（例如，Ca_rbop〇r，如，包括Carbopol? 71G NF，具有不同分子量等级，来自Noveon公 司，俄亥俄州辛辛那提市）；鹿角菜胶；聚乙酸乙烯酯（例如，Kollidonk SR);聚乙烯 吡咯烷酮及其衍生物，如交聚维酮；聚氧化乙烯；以及聚乙烯醇。优选的亲水性和水溶胀性 聚合物包括纤维素聚合物，特别是HPMC。
[0069] 所述延长释放的制剂可进一步包含至少一种粘合剂，该粘合剂能够使亲水性化合 物交联以在水性介质（包括生物体液）中形成亲水性聚合物基质（即，凝胶基质）。
[0070] 示例性的粘合剂包括同多糖，如半乳甘露聚糖胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基 纤维素（HPC;如Klucel EXF)以及豆角胶。在其他实施方式中，所述粘合剂为海藻酸衍生 物、HPC或微晶纤维素（MCC)。其他的粘合剂包括，但不限于，淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0071] 在一个实施方式中，引入方法为通过向惰性载体上喷射活性剂和粘合剂的悬浮液 的药物分层。
[0072] 所述粘合剂可以在珠型制剂中以约0. Iwt %至约15wt %，且优选约0. 2wt %至约 IOwt %的含量存在。
[0073] 在一些实施方式中，所述亲水性聚合物基质可进一步包含离子聚合物、非离子聚 合物或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更强大的凝胶层和/或减少基质中孔隙的数量和 尺寸，从而减慢扩散和侵蚀速度以及伴随的活性剂的释放。这可以额外抑制最初爆发效果， 并产生更稳定的活性剂的"零级释放"。
[0074] 示例性的用于减慢溶出速率的离子聚合物包括阴离子聚合物和阳离子聚合物。示 例性的阴离子聚合物包括，例如，羧甲基纤维素钠 （Na CMC)、海藻酸钠、丙烯酸或卡波姆的 聚合物（如 CaRBOPOLk 934、940、974P NF);肠溶聚合物（enteric polymer)，如聚醋 酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸共聚物（如EUDRAGIT? L100、L 30D 55、A和 FS 30D)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯（AQUAT HPMCAS);以及黄原胶。示例性的阳离子 聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物（例如，Eudragitu E 1〇〇)。与仅 有亲水性聚合物相比，阴离子聚合物，尤其是肠溶聚合物的引入对于形成针对弱碱性的药 物的不依赖于PH值的释放曲线是有用的。
[0075] 示例性的用于减慢溶出速率的非离子聚合物包括，例如，羟丙基纤维素（HPC)和 聚氧化乙烯（PEO)(例如，P0LY0X?)。
[0076] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纤维素（例如，ETHOCEL?，SURELEASEκ )、乙 酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物（例如，EUDRAGITK) NE30D)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物 (如，Eudragitk RL loo或Po rsioo)、聚乙酸乙烯酯、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸，如柠 檬酸乙酰基三丁酯，及其组合和衍生物。
[0077] 所述溶胀性聚合物可以以Iwt %至50wt %，优选5wt %至40wt %，最优选5wt %至 20wt%的比例并入制剂中。所述溶胀性聚合物和粘合剂可以在造粒前或者造粒后并入制剂 中。所述聚合物也可以分散在有机溶剂或水性醇中并在造粒期间被喷射。
[0078] 示例性的促进释放剂包括依赖于pH值的肠溶聚合物，所述依赖于pH值的肠 溶聚合物在pH值低于约4.0时保持完整，且在pH值高于4.0,优选高于5.0,最优选高 于6.0时溶解，且认为其在本发明中作为促进释放剂是有用的。示例性的依赖pH值的 聚合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德 国 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德国Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55(C 型）和EUDRAGIT% L30D-55共聚物分散）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三 元共聚物；醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)(例 如，日本信越化学的即-55、即-50、即-555);聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（?￥4?)(例如， COATERICK'，OPADRYx 肠道白（enteric white)0Y-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酯； 醋酸纤维素琥珀酸酯（CAS);羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括AQOAT r3 LF和AQOAT? MF(日本信越化学）；日本信越化 学）；虫胶（例如，MARC0AT? 125和MARCOATTM 125N);乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物； 苯乙稀_马来单醋共聚物（styrene-maleic monoester copolymer);駿甲基乙基纤维素 (cmec，Freund公司，日本）；醋酸邻苯二甲酸纤维素（cap)(例如，aquaterick·);乙 酸-1，2,4-苯三酸纤维素（CAT);以及重量比在约2 : 1至约5 : 1的其两种或更多种混合 物，例如，如重量比为约3 : 1至约2 : 1的EUDRAGIT?L 100-55和EUDRAGIT? s loo的混合物，或重量比为约3 : 1至约5 : 1的Eudragitk L 3〇d-55和 Eudragitk' Fs 的混合物。
[0079] 这些聚合物可以单独使用或者组合使用，或者与上述以外的聚合物一起使用。优 选的依赖PH值的肠溶聚合物为药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物为基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物，且其优选具有约135, 000的平均分子量。在 这些共聚物中，自由羧基与甲酯化的羧基的比例的范围为，例如，I : 1至1 : 3,例如，大 约I : 1或1 : 2。此聚合物在商业上以Eudragit1I商标名有售，如Eudragit L系列，例 如，Eudragit L 12.5?、Eudragit L 12.5P?、Eudragit L 1〇〇?、Eudragit L 1〇〇-55?、 Eudragit L-30D?、Eudragit L-30 D-55?，Eudragit S?,系列，例如，Eudragit S 12.5?、 Eudragit S 12.5P?、Eudragit S100?。释放促进剂并不限于依赖于PH值的聚合物。其他 迅速溶解且迅速使剂型浸出而留下多孔结构的亲水性分子也可用于相同的目的。
[0080] 促进释放剂可以以剂型单元的10wt%至90wt%、优选20wt%至80wt%、且最优选 30wt%至70wt%的量并入。所述试剂可以在造粒前或者造粒后并入制剂中。所述促进释放 剂可以作为干燥材料加入到制剂中，或者其可以分散或溶解到合适的溶剂中，并在造粒期 间分散。
[0081] 在一些实施方式中，所述基质可包括释放促进剂和增溶剂的组合。所述增溶剂可 以是离子型或非离子型表面活性剂、络合剂、亲水性聚合物、PH值调节剂（如酸化剂和碱化 剂）、以及通过分子包埋增加难溶性药物的溶解度的分子。几种增溶剂可以同时使用。 [0082] 增溶剂可包括表面活性剂，如多库酯钠、硫酸月桂酯钠、硬脂酰醇富马酸钠、吐温 类（Tweens?)和司盘类（Spans) (ΡΕ0改性的山梨醇单酯和脂肪酸山梨醇酯）、聚（环氧乙 烷）-聚环氧丙烷-聚（环氧乙烷）嵌段共聚物（又名PLUR0NICS?);络合剂，如低分子量 聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羟丙基甲基纤维素；通过分子包埋而有助于溶解度的分子，如 环糊精；以及PH值调节剂，包括酸化剂，如柠檬酸、富马酸、酒石酸和盐酸；以及碱化剂，如 葡甲胺和氢氧化钠。
[0083] 增溶剂通常构成剂型的Iwt %至80wt %，优选Iwt %至60wt %，更优选Iwt %至 50wt%，且其可以以不同的方式并入。它们可以在造粒前以干燥或湿润的方式并入制剂中。 它们也可以在其他材料造粒或者其他工艺以后加入制剂中。在造粒期间，增溶剂可以以溶 液形式添加或者不添加粘合剂喷射。
[0084] 在一些实施方式中，所述延长释放的制剂包含聚合物基质，其能够不依赖pH值在 一定时间以后释放药物。对于本发明的目的而言，"不依赖PH值"被定义为具有本质上不受 PH值影响的特性（例如，溶解）。不依赖pH值的聚合物通常是指"时间控制"或"依赖于时 间"的释放曲线的情况。
[0085] 不依赖于pH值的聚合物可以用于包覆活性剂和/或提供用于在其上的延长释放 包衣中的亲水性基质的聚合物。不依赖pH值的聚合物可以是不溶于水或溶于水的。不溶于 水的不依赖PH值的聚合物的例子包括，但不限于，具有小部分氯化三甲铵乙基甲基丙烯酸 酯的中性的甲基丙烯酸酯（例如，Eijdragit r RS和Eudragitu RL;无任何官能团 的中性酯分散体，（例如，EUDRAGIT? NE30D和EUDRAGIT? NE30);纤维素聚合物， 如乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素或混合物；以及其他不依赖pH值的包衣产品。示 例性的水溶性的不依赖PH值的聚合物包括羟烷基纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素（HPMC) 和羟丙基纤维素（HPC);聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲基纤维素、OPADRYk, amb、瓜尔胶、黄 原胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素，以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体，或其组 合。
[0086] 在一个实施方式中，所述延长释放的制剂包含不溶于水的透水聚合物包衣或者基 质，其包括形成在活性核上的一种或多种不溶于水的透水膜。所述包衣可额外包含一种或 多种水溶性的聚合物和/或一种或多种增塑剂。不溶于水的聚合物包衣包括用于释放核中 的活性剂的隔离包衣，其中，与较高粘度等级相比，较低分子量（粘度）等级显示出更快的 释放速率。
[0087] 在优选的实施方式中，不溶于水的成膜聚合物包括一种或多种烷基纤维素醚，如 乙基纤维素及其混合物，（例如，等级为PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纤维素； ETHOCEL?，Dow 公司）。
[0088] 示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（POVIDONEκ )、羟丙基甲基纤维 素、羟丙基纤维素及其混合物。
[0089] 在一些实施方式中，不溶于水的聚合物在不需要增塑剂的情况下提供了合适的性 能（例如，延长释放特性、机械性能和包覆性能）。例如，可以使用含有如下物质的包衣而 无需增塑剂：聚乙酸乙烯酯（PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物（如，由Evonik Industries的商业可用的Eudragit NE30D)、乙基纤维素与轻丙基纤维素共同应用、錯等。
[0090] 在又一个实施方式中，不溶于水的聚合物基质可进一步包含增塑剂。所需的增塑 剂的含量取决于增塑剂、不溶于水的聚合物的性能以及最终所需的包衣的性能。相对于包 衣的总重量，增塑剂的合适的水平为约Iwt %至约20wt %、约3wt %至约20wt %、约3wt %至 约 5wt%、约 7wt% 至约 10?1:(%、约12￥1:(%至约15￥1:(%、约17￥1: (%至约2〇￥1:(%、或约1￥1:(%、 约 2wt %、约 3wt %、约 4wt%、约 5wt %、约 6wt %、约 7wt %、约 8wt %、约 9wt %、约 IOwt %、 约15wt%或约20wt%，包括其中的所有范围和子范围。
[0091] 示例性的增塑剂包括，但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰单酸甘油乙酯，油（蓖麻油、 氢化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄榄油等）；柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、 柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二 甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙 酯、对羟基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘油 月旨、单乙酰化和双乙酰化甘油脂（如MYVACETk 9-45)、单硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸 酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇（如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、1，2-丙二醇、甘油、山梨醇、 草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘油、 山梨醇、草酸二乙酯、二乙基苹果酸酯、马来酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙 二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑剂可以具有表面活性 剂的性质，从而其可以作为释放调节剂。例如，可以使用非离子型洗涤剂，如Brij 58(聚氧 乙稀（20)十TK烧基酿）等。
[0092] 增塑剂可以是用于赋予其他的硬或脆的聚合物材料弹性的高沸点的有机溶剂，且 其能影响活性剂的释放曲线。增塑剂通常会引起沿聚合物链的内聚的分子间力的减少，从 而导致多种聚合物性能的变化，包括聚合物的抗拉强度的降低、伸长率的增加以及玻璃化 转变温度或软化温度的下降。例如，增塑剂的含量和选择可以影响片剂的硬度，甚至可以影 响其溶解或崩解性能，以及其物理和化学稳定性。一些增塑剂可以增加包衣的弹性和/或 可挠性，从而降低包衣的脆性。
[0093] 在另一个实施方式中，所述延长释放的制剂包含至少两种形成凝胶的聚合物的组 合，其包括至少一种非离子型形成凝胶的聚合物和/或至少一种阴离子型形成凝胶的聚合 物。由形成凝胶的聚合物的组合形成的凝胶提供了控制释放，使得当制剂被摄入并接触到 胃肠液时，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝胶层。由于高粘度，粘性层仅能逐渐溶解 掉，以相同的过程露出下面的材料。因此，物质缓慢溶解掉，从而慢慢将活性成分释放到胃 肠液。至少两种形成凝胶的聚合物的组合使得产生的凝胶的性能（如粘性）能够被操纵以 提供所需的释放曲线。
[0094] 在一个特定的实施方式中，所述制剂包含至少一种非离子型形成凝胶的聚合物和 至少一种阴离子型形成凝胶的聚合物。在另一个实施方式中，所述制剂包含两种不同的非 离子型形成凝胶的聚合物。在又一个实施方式中，所述制剂包含相同化学性质但具有不同 的溶解度、粘度和/或分子量的非离子型的形成凝胶的聚合物的组合（例如不同粘度等级 的羟丙基甲基纤维素的组合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0095] 示例性的阴离子型形成凝胶的聚合物包括，但不限于，羧甲基纤维素钠 （Na CMC);羧甲基纤维素（CMC);阴离子型多糖，如海藻酸钠、海藻酸、果胶、聚葡糖醛酸（聚 α -和-β -1，4-葡萄糖醛酸）、聚半乳糖醛酸（果胶酸）、硫酸软骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻 聚糖（furcellaran);阴离子胶，如黄原胶；丙烯酸或卡波姆的聚合物（如Carb〇p〇r 934、 940、974P NF) ; Carb〇p〇l'K共聚物；pemu|enK谐合物；聚卡波非等。
[0096] 示例性的非离子型的形成凝胶的聚合物包括，但不限于，聚维酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮）、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羟丙基纤维素）、HPMC(羟丙基甲基 纤维素）、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、聚环氧乙烷、阿拉伯树胶、糊精、淀粉、聚甲基 丙烯酸羟乙酯（PHEM)、水溶性非离子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纤维素、改性多 糖、非离子型胶、非离子型多糖和/或其混合物。
[0097] 所述制剂可非必须地包含上述的肠溶聚合物，和/或至少一种赋形剂，如填料、粘 合剂（如上所述）、崩解剂、和/或流动性助剂或助流剂。
[0098] 示例性的填料包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二钙、糖醇，也称"糖 多醇",如山梨醇、甘露醇（manitol)、拉克替醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇（isomalt)、赤藓糖醇 和氢化淀粉水解物（多种糖醇的混合物）、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠、乙基纤 维素、乙酸纤维素、肠溶聚合物，或其混合物。
[0099] 示例性的粘合剂包括但不限于，水溶性亲水性聚合物，如聚维酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮），共聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物），低分子量的HPC (羟丙基 纤维素），低分子量的HPMC(羟丙基甲基纤维素），低分子量的羧甲基纤维素，乙基纤维素， 明胶，聚环氧乙烷，阿拉伯树胶，糊精，硅酸镁铝，淀粉和聚甲基丙烯酸酯类，如Eudragit NE 30D、Eudragit RUEudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙烯酯以及肠溶聚合物，或其混合物。
[0100] 示例性的崩解剂包括但不限于，低取代的羧甲基纤维素钠，交聚维酮（交联聚乙 烯吡咯烷酮），羧甲基淀粉钠（淀粉乙醇酸钠），交联羧甲基纤维素钠（交联羧甲纤维素）， 预糊化淀粉（淀粉1500)，微晶纤维素，不溶于水的淀粉，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤 维素，以及硅酸镁或硅酸铝。
[0101] 示例性的助流剂包括但不限于，镁、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化钛等。
[0102] 在又一个实施方式中，所述延长释放的制剂通过用包覆材料以及非必须的成孔物 和其他赋形剂包覆含有水溶性/水分散性药物的颗粒而形成，所述颗粒如珠或珠群体（如 上所述）。所述包覆材料优选选自纤维素聚合物，如乙基纤维素（例如，SURELEASE'K )、 甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素；聚 乙烯醇；丙烯酸类聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基于水 或基于溶剂的包覆材料。用于给定的珠的群体的控制释放包衣可以通过控制释放包衣的至 少一个参数而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物类型以及浓度、工艺参数以及其组 合。由此，通过改变参数（如成孔物浓度）或者固化条件，允许改变活性剂由任意给定的珠 的群体释放，从而允许制剂有选择地调整为预定的释放曲线。
[0103] 在此，适合用在控制释放包衣中的成孔物可为有机或无机试剂，且包括能够在使 用环境中从包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔剂包括，但不限于，有机化合物，如 单糖、寡糖和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支链淀粉、葡 聚糖；在使用环境中可溶的聚合物，如水溶性亲水聚合物，羟基烷基纤维素，羧基烷基纤维 素，羟丙基甲基纤维素，纤维素醚，丙烯酸类树脂，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮， 聚环氧乙烷，碳蜡（Carbowa xes)，聚羧乙烯等，二醇，多元醇，多元醇，聚亚烷基二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇，聚（α-Ω)亚烷基二醇；无机化合物，如碱金属盐 类，碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、柠檬酸钠、适当的钙盐、其组 合物等。
[0104] 所述控制释放包衣可进一步包含本领域公知的其它添加剂，如增塑剂、抗粘剂、助 流剂（或流动性助剂）以及消泡剂。
[0105] 在一些实施方式中，包覆的颗粒或珠可能另外包括"外包衣"，以提供例如，防潮、 减少静电、味道掩蔽、调味、着色和/或磨光或其它对珠的装饰作用。对于这样的外包衣，合 适的包衣材料是本领域公知的，且包括，但不限于，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素和微晶纤维素或其组合（例如，多种OPADRYK)^衣材料）。
[0106] 包覆的颗粒或珠可额外包含增强剂，例如，其可示例性但不限制地为增强溶解剂、 增强溶出剂、吸收促进剂、渗透促进剂、稳定剂、络合剂、酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂以及多 药耐药蛋白抑制剂。或者，所述制剂也可包含与包衣的颗粒分开的增强剂，例如在单独的珠 的群体中或者作为粉末。在又一个实施方式中，增强剂可以包含在包覆颗粒上的单独的层 中，可以在控制释放包衣的下方或上方。
[0107] 在其他实施方式中，所述延长释放的制剂被配制为通过渗透机制释放活性剂。例 如，胶囊可制成单渗透单元，或者其可包含2、3、4、5或6个封装在硬明胶胶囊内的推拉单 元，藉此，每个双层推拉单元包含渗透推层和药物层，且两者都被半透膜包围。在与药物层 相邻的膜上钻通一个或多个孔。这层膜可另外被依赖PH值的肠溶包衣覆盖，以防止释放， 直到胃排空后。明胶胶囊在摄入后立即溶解。随着推拉单元进入小肠，肠溶包衣分解，然后 让液体流动以通过半透膜，使渗透推部分溶胀，从而迫使药物以一定速率通过小孔，所述速 率由水通过半透膜的速率而精确控制。药物的释放可以以恒定速率进行长达24小时以上。
[0108] 所述渗透推层包含一种或多种产生用于使水通过半透膜进入递送载体的核心 的驱动力的渗透剂。一类渗透剂包括可水溶胀性亲水性聚合物，也被称为"渗透聚合物 (osmopolymers) "和"水凝胶"，其包括，但不限于，亲水性乙烯基和丙烯酸系聚合物，如海藻 酸钙的多糖，聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羟乙 酯）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交联PVP、聚乙烯醇（PVA)、 PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水单体的PVA/PVP共聚物、含有 大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联甲羧纤维素钠、角叉藻聚糖、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙基 纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羧甲基纤维素（CMC)和羧乙基纤维素（CEC)、海藻 酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
[0109] 另一类渗透剂包括酶原，其能够吸取水分以实现穿过半透膜的渗透压梯度。酶原 的例子包括，但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸 钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖，如右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖 (glucose)、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如 抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲 苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它们的混合物。
[0110] 有助于形成半透膜的材料包括不同级别的丙烯酸树脂、乙烯树脂、醚类、聚酰胺 类、聚酯类和纤维素衍生物，这些材料在生理相关的PH值下透水且不溶于水，或者，这些材 料易于通过化学改变，例如交联而呈现不溶于水的性能。
[0111] 在一些实施方式中，所述延长释放的制剂可包括抵抗胃和肠内的侵蚀的多糖包 衣。这种聚合物只能在包含了大量的微生物的结肠中降解，所述微生物含有可生物降解的 酶，所述可生物降解的酶分解例如多糖包衣，从而以可控的依赖时间的方式释放药物内容 物。示例性的多糖包衣可包括，例如，直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊 精、葡聚糖、瓜尔豆胶、果胶、木聚糖及其组合或衍生物。
[0112] 在一些实施方式中，本申请的药物组合物配制为延迟的延长释放型。在此使用的 术语"延迟释放"是指一种不会立刻将活性成分崩解和释放到体内的药物治疗。在一些实 施方式中，术语"延迟的延长释放"参照具有这样的释放曲线的药物制剂使用：所述释放曲 线中，在施用后药物的释放中具有预设定的延迟。在一些实施方式中，延迟的延长释放制剂 包括由肠溶包衣包覆的延长释放制剂，这是应用于口服药物的隔离，以防止在药物到达小 肠之前释放。如肠溶包衣的延迟释放制剂防止对胃有刺激作用的药物（如阿司匹林）在胃 中溶解。这种包衣还用于保护对酸不稳定的药物，防止其暴露在胃的酸性环境中，而是将其 递送到碱性pH环境中（肠道的pH值为5. 5以上），在所述碱性环境下其不会降解，并给予 他们所需的作用。
[0113] 术语"脉冲式释放"是延迟释放的一种，其在此参照以下使用：在预定的迟滞期以 后，在短时期内立即提供迅速且瞬时的药物释放的药物制剂，从而产生在施用药物后药物 的"脉冲"血浆分布。制剂可以被设计为在施用后预定的时间间隔下提供单脉冲式释放或 多脉冲式释放，或者在一个时段的延长释放（例如，活性成分剩余部分的连续释放）后提供 脉冲式释放（例如，活性成分的20-60% )。
[0114] 延迟释放或脉冲式释放制剂通常包括一种或多种由隔离包衣覆盖的元件，其在一 个特定的迟滞期以后溶解、侵蚀或破裂。在一些实施方式中，本申请的药物组合物被配制为 延长释放或者延迟的延长释放，且其包含在单个单位剂量中施用的给定活性剂的总剂量的 100%。在其他实施方式中，所述药物组合物包含延长/延迟释放组分以及立即释放组分。 在一些实施方式中，所述立即释放组分和延长/延迟释放组分含有相同的活性成分。在其 它实施方式中，所述立即释放组分和延长/延迟释放组分含有不同的活性成分（例如，在 一个组分中为镇痛剂，而在另一个组分中为ct-阻滞剂）。在一些实施方式中，所述第一和 第二组分各自包含α-阻滞剂和镇痛剂，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲 哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在另外一些实施方式中，所述第一和第二组分各自包 含5 α -还原酶抑制剂和镇痛剂，所述5 α -还原酶抑制剂选自非那雄胺、贝氯特来、依立雄 胺、艾宗特来、拉匹雄胺和妥罗雄脲，以及所述镇痛剂自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲哚 美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在另外一些实施方式中，所述延长/延迟释放组分由肠溶 包衣包覆。在另外一些实施方式中，所述立即释放组分和/或延长/延迟释放组分进一步 包括抗毒蕈碱剂，其选自奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。在另外一些实施方式中， 所述立即释放组分和/或延长/延迟释放组分进一步包含抗利尿剂、抗毒蕈碱剂或二者的 结合。在另外一些实施方式中，所述治疗方法包括在一个靶时间点（如就寝时间）之前至 少7到8小时对受试者施用利尿剂，以及在该祀时间点前2小时内对所述受试者施用包含 立即释放组分和/或延长/延迟释放组分的药物组合物。
[0115] 在其他实施方式中，"立即释放"组分提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂 量的约5至50%，且"延长释放"组分可以提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的 约50至95%。例如，立即释放组分提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的约20 至 60%，或约 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。延长释放组分可以提供 将要通过制剂递送的活性剂的总剂量的约40 %、45 %、50 %、55 %、60 %、65 %、70 %、75 %或 80%。在一些实施方式中，延长释放组分进一步包括隔离包衣，以延迟活性剂的释放。
[0116] 根据目的，用于延迟释放的隔离包衣可以由各种不同的材料组成。此外，制剂可包 括多个隔离包衣以助于以时间方式释放。该包衣可以是糖包衣、薄膜包衣（例如，基于羟丙 基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共 聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮）、或基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维 素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯 二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素的包衣。此外，所述制剂可另外包括时间延迟材料，例如， 单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0117] 在一些实施方式中，所述延迟的延长释放制剂包括肠溶包衣，所述肠溶包衣包含 有助于活性剂在胃肠道的近端或远端区域中释放的一种或多种聚合物。在此使用的术语 "肠溶聚合物包衣"是指包含具有依赖PH或者不依赖pH值释放曲线的一种或多种聚合物的 包衣。通常情况下，包衣抵制在胃的酸性介质中的溶解，但在胃肠道的更远端的区域（如小 肠或结肠）中会溶解或侵蚀。肠溶聚合物包衣通常抵制活性剂释放，直到在给药后约3-4 小时的胃排空的迟滞期后的某时。
[0118] 依赖pH值的肠溶包衣包含一种或多种依赖pH值或对pH值敏感的聚合物，其能 在较低PH值的条件下（如在胃部）保持它们的结构完整，而在胃肠道更远端的区域（如 小肠）的较高PH值的环境下溶解，从而释放出药物内容物。对于本发明的目的，"依赖pH 值"被定义为具有根据环境pH值而变化的特性（例如，溶解）。示例性的依赖pH值的聚 合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德国 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德国Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55 (C型） 和Eudragitk l3〇d-55共聚物分散体）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸 甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚 物；邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)(例如，日本信 越化学的hp-55、hp-5〇、hp-55s);聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP)(例如，Coateric k、 OPADRY'1"肠道白（enteric white)0Y-P-7171);醋酸纤维素琥珀酸酯（CAS);轻丙基甲 基纤维素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括AQOATiti LF和AQOAT? MF(日本信越化学）；日本信越化学）；虫胶（例如，Marc〇atTM125和 Marcoat?125N);羧甲基乙基纤维素（CMEC，Freund公司，日本）、邻苯二甲酸乙酸纤维 素（cap)(例如，aquateric k:);乙酸-1，2,4-苯三酸纤维素（cat);以及重量比在 约2 : 1至约5 : 1的其两种或更多种的混合物，例如，重量比为约3 : 1至约2 : 1的 EUDRAGIT?L100-55和EUDRAGITK)S100的混合物，或重量比为约3 : 1至约5 : 1 的 Eudragitu l3〇d-55 和 Eudragitk FS 的混合物。
[0119] 依赖pH值的聚合物通常显示出特有的对于溶解的最适pH值。在一些实施方式 中，依赖pH的聚合物显示出在约5. 0和5. 5之间、约5. 5和6. 0之间、约6. 0和6. 5之间或 约6. 5和7. 0之间的最适pH值。在另一些的实施方式中，依赖pH的聚合物显示出彡5. 0、 彡5. 5、彡6. 0、彡6. 5或彡7. 0的最适pH值。
[0120] 在一些实施方式中，包衣方法采用一种或多种依赖pH值和一种或多种不依赖pH 值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到达了其溶解的最适pH值,依赖pH值和不依赖pH 值的聚合物的混合可以减小活性成分的释放速率。
[0121] 在一些实施方式中，"时间控制的"或"依赖时间的"释放曲线可以使用包含一种 或多种活性剂的不溶于水的胶囊体而获得，其中，所述胶囊体在其一端以不溶的、但可渗透 的且可溶胀的水凝胶塞封闭。当与胃肠液或溶解介质接触时，所述塞溶胀，将其自身推出胶 囊，并在预定的延滞时间（该时间可通过，例如，塞的位置和尺寸来控制）以后，释放药物。 所述胶囊体可以进一步由保持胶囊完整的外部的依赖PH值的肠溶包衣包覆，直到其到达 小肠。合适的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯类、可侵蚀的压缩聚合物（例如，HPMC， 聚乙烯醇）、凝结的熔融聚合物（如甘油单油酸酯）和酶控制的可侵蚀的聚合物（例如，多 糖，如直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔豆胶、果胶和 木聚糖）。
[0122] 在另一些的实施方式中，胶囊或双层片可配制为包括含有药物的核，其由溶胀层 以及外部不溶但可半渗透的聚合物包衣或膜覆盖。在破裂前的延滞时间可通过聚合物包衣 的渗透和机械性能以及溶胀层的溶胀行为所控制。通常，溶胀层包含一种或多种溶胀剂，如 溶胀且在其结构中保留水分的可溶胀的亲水聚合物。
[0123] 示例性的在延迟释放的包衣中使用的可水溶胀的材料包括，但不限于，聚环氧乙 烷（例如，平均分子量为1，〇〇〇, 〇〇〇至7, 000, 000,例如，POLYOXu )、甲基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素；重均分子量为100, 000至6, 000, 000的聚环氧烷，包括但不 限于聚甲醒（poly (methylene oxide))、聚环氧丁烧；分子量为25, 000至5, 000, 000的聚 (甲基丙烯酸羟烷基酯）；与乙二醛、甲醛或戊二醛交联、具有低级缩醛残基且聚合度为200 至30, 000的聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；形成水凝胶的共 聚物，其通过以下制备：形成极细分开的马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的共 聚物的分散体，其在共聚物中以每摩尔马来酸酐0. 001至0. 5摩尔的饱和交联剂交联；分子 量为450, 〇〇〇至4, 〇〇〇, 〇〇〇的CARBOPOL?酸性羧基聚合物；CYANAMER?聚丙烯酰 胺；交联的水可溶胀的茚马来酸酐聚合物；分子量为80,000至200,000的GOODRITE? 聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；由缩合的葡萄糖单元（如二酯交联的聚葡聚糖）组成的 AQUA-KEEPSκ丙烯酸酯聚合物多糖；0. 5 %至1 % w/v水溶液下粘度为3, 000至 60, OOOmPa的卡波姆；纤维素醚，如1 % w/w水溶液（25°C )下粘度约1，000至7, OOOmPa的 羟丙基纤维素；2% w/v水溶液下粘度为约1000以上、优选2, 500以上、最高至25, OOOmPa 的羟丙基甲基纤维素；在20°C，10% w/v水溶液下粘度为约300至700mPa的聚乙烯吡咯烷 酮；以及它们的混合物。
[0124] 或者，药物的释放时间可通过崩解延滞时间来控制，所述崩解延滞时间取决于不 溶于水的聚合物膜（如乙基纤维素，EC)的耐受性和厚度之间的平衡，所述不溶于水的聚合 物膜包含在主体底部的预定的微孔，以及一定量的可溶胀的辅料，如低级取代的羟丙基纤 维素（L-HPC)和乙醇酸钠。口服给药后，胃肠液渗透通过微孔，造成可溶胀的辅料的溶胀， 这样产生使胶囊部分崩解的内部压力，所述胶囊部分包括含有可溶胀的材料的第一胶囊 体、含有药物的第二胶囊体和附着在第一胶囊体上的外盖。
[0125] 肠溶层可进一步包含抗粘剂，如滑石或甘油单硬脂酸酯和/或增塑剂。肠溶层可 进一步包含一种或多种增塑剂，所述增塑剂包括，但不仅限于，柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰 基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、聚乙二醇乙酰化甘油一酯、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、 邻苯二甲酸酯（如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯）、二氧化钛、氧化铁、蓖麻油、山 梨醇和癸二酸二丁酯。
[0126] 在另一个实施方式中，延迟释放制剂采用了透水但不溶的薄膜包衣以封装活性成 分以及渗透剂。随着水从肠道通过薄膜慢慢扩散进入核，所述核溶胀直到膜破裂，从而释放 活性成分。可以调整膜包衣，以获得不同速率的水渗透或释放时间。
[0127] 在另一个实施方式中，延迟释放制剂采用了不透水的片状包衣，藉此，水通过包衣 中的控制孔进入，直到核突然破裂。当片剂突然破裂时，药物内容物立即释放，或者经过较 长的时间释放。可修改这些和其他技术，以在药物开始释放前允许形成预定的迟滞期。
[0128] 在另一个实施方式中，活性剂以制剂形式被递送，从而提供延迟释放和延长释放 (延迟-持续）。术语"延迟-延长-释放"在此参照以下使用：在施用后的一个预定的时 间或者迟滞期，提供活性剂的脉冲式释放的药物制剂，然后是活性剂的延长释放。
[0129] 在一些实施方式中，立即释放、延长释放、延迟释放或延迟-延长-释放制剂包括 活性核，所述活性核由一种或多种惰性粒子组成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有药 物（例如，以含药物的成膜组合物的形式（使用例如流化床技术或本领域的技术人员公知 的其他方法））的珠、丸剂、药丸、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形 式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大而保持不易溶解。或者，所述活性核可 以通过含有药物成分的聚合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
[0130] 在所述核中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常从约5至90wt%变化。通常， 基于包衣粒子的重量，根据所需的延滞时间和释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包 衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣将为约1至50%。本领域的技术人员将能够选择合适量 的在核上包被或引入核以实现所需的剂量的药物。在一个实施方式中，无活性的核心可以 是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，它们改变药物 的微环境以促进其释放。
[0131] 在一些实施方式中，例如，延迟释放或延迟-延长释放组合物可以是通过以不溶 于水的聚合物和肠溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散的含药颗粒（如珠）形成，其中， 不溶于水的聚合物和肠溶聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的总 重量,包衣的总重量为10至60wt%。药物分层的珠可非必须地包括控制内溶出率的乙基纤 维素膜。优化外层的组合物，以及聚合物膜的内层和外层的单独的重量，以对于给定的活性 实现理想的昼夜节律释放曲线，这基于体外/体内的相关性而预计得到。
[0132] 在另一些实施方式中，所述制剂可包含含有立即释放的药物的颗粒（没有控制溶 出速率的聚合物膜）以及延迟-延长释放的珠（其显示出，例如在口服施药以后2至4小 时的延滞时间）的混合物，从而提供双脉冲释放曲线。
[0133] 在一些实施方式中，所述活性核由一种或多种控制溶出速率的聚合物的层包覆， 从而获得理想的释放曲线（有或没有延滞时间）。内层膜可以在吸取水或体液进入核后在 很大程度上控制药物释放速率，而外层膜可以提供所需的延滞时间（在吸取水或体液进入 核后没有或几乎没有药物释放的时期）。内层膜可包括不溶于水的聚合物，或不溶于水的聚 合物和水溶性聚合物的混合物。
[0134] 如上所述，在很大程度上控制延滞时间最长达6小时的适合于外膜的聚合物包括 肠溶聚合物，以及10至50wt %的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物与肠溶聚合物的比 可从4 : 1至1 : 2变化，优选所述聚合物以约I : 1的比例存在。通常使用的不溶于水 的聚合物为乙基纤维素。
[0135] 不溶于水的聚合物的例子包括乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯（来自BASF的 Kollicoat SR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季铵基团的丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（如Eudragitx ne、rs和rs3〇d、rl或rl3〇d等）。水溶 性聚合物的例子包括低分子量的HPMC ;HPC ;甲基纤维素；聚乙二醇（分子量>3000的PEG)， 根据在水和溶剂中的活性的溶解度，或者基于所使用的包覆制剂的乳液悬浮液，其范围从 lwt%高至10wt%。不溶于水的聚合物与水溶性聚合物的比可通常从95 : 5至60 : 40， 优选从80 : 20至65 : 35变化。
[0136] 在一些实施方式中，使用AMBERLITETM IRP69树脂作为延长释放的载体。 AMBERLITE? IRP69是一种不溶的强酸性钠型阳离子交换树脂，其适合作为阳离子（碱性） 物质的载体。在其他实施方式中，使用DUOLITE? AP143/1093树脂作为延长释放的载体。 DUOLITE? AP143/1093是一种不溶的强碱性阴离子交换树脂，其适合作为阴离子（酸性）物 质的载体。
[0137] 当作为药物载体使用时，AMBERLITE IRP69或/和DUOLITE? AP143/1093树脂提 供了向不溶性聚合物基质上粘合药剂的方法。通过形成树脂-药物复合物（药物树脂酸盐 (酯））实现延长释放。随着药物与高电解质浓度达到平衡，药物在体内从树脂中释放，这是 典型的胃肠道药物释放。由于与阳离子交换系统的芳香结构的疏水相互作用，通常，更多的 疏水性药物会以较低的速率从树脂中洗脱。
[0138] 多数肠道包衣通过呈现在较高的酸性pH条件（即胃中的条件）下稳定，但在较低 的酸性PH条件（相对而言更高碱性）下分解的表面而工作。因此，肠溶包衣的药丸不溶于 酸性胃液中（pH值?3)，但它们会溶于小肠中存在的碱性环境（pH值7-9)。肠溶包衣材 料的例子包括，但不仅限于，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸 酯）、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和 硬脂酸。在一些实施方式中，所述药物组合物被配制为口服施用。口服剂形包括，例如片剂、 胶囊、锭剂，并且也可以包括多个可被胶囊封装或者不被胶囊封装颗粒、珠、粉末或丸剂。片 剂和胶囊代表最方便的口服剂型，在此情况下使用固体的药物载体。
[0139] 在延迟释放制剂中，可以向丸剂、片剂或胶囊应用一个或多个隔离包衣，以助于减 缓药物在肠道中的溶解和相伴释放。通常情况下，隔离包衣包含一种或多种聚合物，在药物 组合物或活性核周围，包围、围绕或形成层或膜。
[0140] 在一些实施方式中，在制剂中活性剂被递送，从而在施用后的预定的时间提供延 迟释放。延迟可能高达约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、 约4小时、约5小时、约6小时或更长的时间。
[0141] 不同的包衣技术可应用于含有活性剂的颗粒、珠、粉末或丸剂、片剂、胶囊或其结 合，以产生不同的和区别的释放曲线。在一些实施方式中，药物组合物是以包含单包衣层的 片剂或胶囊的形式。在另一些实施方式中，药物组合物是以包含多包衣层的片剂或胶囊的 形式。
[0142] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂、一种或多种α -阻 滞剂以及一种或多种选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的其他活性成分。在一些实施方 式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂、一种或多种5 α -还原酶抑制剂以及一种或 多种选自抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、α -阻滞剂和解痉剂的其他活性成分。抗毒蕈碱剂的例子 包括，但不限于：奥昔布宁、索菲那（solifenacin)、达非那新和阿托品。抗利尿剂的例子 包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管紧张素 II、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物 (例如，去氨加压素精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素）；血管 加压素受体激动剂、心房利钠肽（ANP)和C型利钠肽（CNP)受体（即，NPR1、NPR2、NPR3)拮 抗剂（例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23, ]b-ANP-(7-28)]、安南汀（anantin)、来自天蓝色 链霉菌（Streptomyces coerulescens)的环肽，以及3G12单克隆抗体）；促生长素抑制素 2型受体拮抗剂（如，促生长素抑制素），及其药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和 溶剂合物。解痉剂的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮卓类、巴氯芬、环苯扎珠、 美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲洛林。
[0143] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂以及一种或多种 α-阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) - 种或多种α-阻滞剂，和（3) -种或多种抗毒蕈碱剂。在另外一些实施方式中，所述药物 组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种α-阻滞剂和（3) -种或多种抗利尿 齐LU在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种 α-阻滞剂和（3) -种或多种解痉剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含1) 一 种或两种镇痛剂，（2) -种或多种α-阻滞剂，（3) -种或两种抗毒蕈碱剂和（4) 一种或两 种抗利尿剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) - 种或多种α-阻滞剂，（3) -种或多种解痉剂和（4) 一种或多种抗利尿剂。
[0144] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂以及一种或多种 5 α -还原酶抑制剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂， (2) -种或多种5α-还原酶抑制剂，（3) -种或多种抗毒蕈碱剂。在另外一些实施方式中， 所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种5 α -还原酶抑制剂和（3) - 种或多种抗利尿剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂， (2) -种或多种5α_还原酶抑制剂和（3) -种或多种解痉剂。在另外一些实施方式中，所 述药物组合物包含（1) 一种或两种镇痛剂，（2) -种或多种5α_还原酶抑制剂，（3) -种或 两种抗毒蕈碱剂和（4) 一种或两种抗利尿剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包 含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种5α_还原酶抑制剂，（3) -种或多种解痉剂和 (4) 一种或多种抗利尿剂。
[0145] 在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或 多种5α_还原酶抑制剂和（3) -种或多种α-阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述药物 组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种5α_还原酶抑制剂，（3) -种或多种 α-阻滞剂和（4) 一种或多种抗利尿剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种镇痛剂，（2) -种或多种5 α -还原酶抑制剂，（3) -种或多种α -阻滞剂和（4) 一种或多种解痉剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或两种镇痛剂， (2) -种或多种5 α -还原酶抑制剂，（3) -种或两种抗毒蕈碱剂，（4) 一种或两种抗利尿剂 和（5) -种或多种α-阻滞剂。在另外一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或 多种镇痛剂，（2) -种或多种5α_还原酶抑制剂，（3) -种或多种解痉剂，（4) 一种或多种 抗利尿剂和（5) -种或多种α-阻滞剂。
[0146] 在一个实施方式中，多数活性成分被配制为立即释放。在另外一些实施方式中，多 数活性成分被配制为延长释放。在另外一些实施方式中，多数活性成分被配制为立即释放 和延长释放（例如，每个活性成分的第一部分被配制成立即释放，而每个活性成分的第二 部分被配制成延长释放）。在又一个实施方式中，多数活性成分中的一些被配制为立即释 放，而多数活性成分中的一些被配制为延长释放（例如，活性成分A，B，C被配制为立即释 放，而活性成分C和D被配制为延长释放）。在另外的一些实施方式中，立即释放组分和/ 或延长释放组分被进一步包覆上延迟释放包衣（如肠溶包衣）。
[0147] 在某些实施方式中，所述药物组合物包含立即释放组分和延长释放组分。该立即 释放组分可包含一种或多种选自镇痛剂、α -阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂、抗毒蕈碱剂、抗 利尿剂和解痉剂的活性成分。该延长释放组分可包含一种或多种选自镇痛剂、α -阻滞剂、 抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的活性成分。在一些实施方式中，该立即释放组分和延长释 放组分恰好具有相同的活性成分。在另外一些实施方式中，该立即释放组分和延长释放组 分具有不同的活性成分。在另外一些实施方式中，该立即释放组分和延长释放组分具有一 种或多种共同的活性成分。在一些实施方式中，立即释放组分和/或延长释放组分被进一 步包覆上延迟释放包衣（如肠溶包衣）。
[0148] 在一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种被配制成在大约相同的时 间立即释放的活性成分（例如，一种或多种镇痛剂和一种或多种α-阻滞剂、一种或多种 5 α -还原酶抑制剂、一种或多种抗毒蕈碱剂或抗利尿剂或解痉剂的混合物）。在另一个实 施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种被配制成在大约相同的时间延长释放的活性 成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，该活性成分被配 制成两种延长释放组分，每一种延长释放组分提供一个不同的延长释放曲线。例如，第一延 长释放组分在第一释放速率下释放第一活性成分，而第二延长释放组分在第二释放速率下 释放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种均被配制为 延迟释放的活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种被配制为 延迟释放的活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种被配制成 两种延迟释放组分的活性成分，每一种延迟释放组分提供一个不同的延迟释放曲线。例如， 第一延迟释放组分在第一时间点释放第一活性成分，而第二延迟释放组分在第二时间点释 放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其中 的一种或多种被配制成立即释放，而其余的被配制成延长释放。在另一个实施方式中，所述 药物组合物包含两种或更多种活性成分，其中一部分被配制成立即释放，而剩余部分被配 制成延长释放。
[0149] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂，和一种或多种 α -阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂、抗利尿剂，其中，所述一种或多种镇痛剂和一种或多种 α-阻滞剂被配制成延迟释放，以及其中，所述抗利尿剂被配制成立即释放。在其他的实施 方式中，所述药物组合物进一步包含选自镇痛剂、α -阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂、抗毒蕈 碱齐U、抗利尿剂和解痉剂的附加剂，其中，所述附加剂被配制成延迟释放。在一些实施方式 中，延迟释放制剂延迟活性成分的释放达1、2、3、4或5小时。
[0150] 在此使用的术语"立即释放"参照不含有溶解速率控制材料的药物制剂。在施用 立即释放的制剂以后，活性剂的释放基本没有延迟。立即释放的包衣可包括施用后立即溶 解从而释放其中的药物内容物的合适的材料。立即释放包衣材料的例子包括明胶，聚乙烯 醇聚乙二醇（PVA-PEG)共聚物（如ICOLUCOAT? )和本领域技术人员公知的各种其他 材料。
[0151] 立即释放的组合物可包括在单一单位剂量中施用的给定的活性剂的总剂量的 100%。或者，立即释放组分可以在联合的释放曲线制剂中作为一个组分而包含于其中，所 述联合的释放曲线制剂可以提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的约1%至约 60%。例如，立即释放组分可以提供将要通过制剂递送的活性剂的总剂量的约5% -60%、 约10 %至约60 %、约10 %至约50 %、约10 %至约40 %、约10 %至约30 %、约10 %至约 20%、约20%至约60%、约20%至约50%、约20%至约30%、约30%至约60%、约30%至 约50%、约40%至约60%、约40%至约50%、约45%至约60%或约45%至约50%。在另外 一些实施方式中，立即释放组分提供将要通过制剂递送的活性剂的总剂量的约2、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60%。
[0152] 在一些实施方式中，立即释放或延迟释放制剂包括活性核，所述活性核由一种或 多种惰性粒子组成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有药物（例如，以含药物的成膜组 合物的形式（使用例如流化床技术或本领域的技术人员公知的其他方法））的珠、丸剂、药 丸、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式。所述惰性粒子可以是不同 大小的，只要其足够大而保持不易溶解即可。或者，所述活性核可以通过含有药物成分的聚 合物组合物的造粒和碾磨和/或通过挤出和滚圆来制备。
[0153] 在所述核中的药物量将取决于所需要的剂量，且通常从约5至90wt%变化。通常， 基于包衣粒子的重量，根据所需的延滞时间和释放曲线的类型和/或所选择的聚合物和包 衣溶剂，在活性核上的聚合物包衣将为约1至50%。本领域的技术人员将能够选择合适量 的在核上包被或引入核的药物以实现所需的剂量。在一个实施方式中，无活性的核心可以 是糖球或缓冲晶体或封装缓冲晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，它们改变药物 的微环境以促进其释放。
[0154] 在一些实施方式中，延迟释放制剂是通过以不溶于水的聚合物和肠溶聚合物的混 合物包覆水溶性/可分散的含药物的颗粒（如珠）而形成，其中，不溶于水的聚合物和肠溶 聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包覆的珠的总重量，包衣的总重量为10至 60wt%。药物分层的珠可非必须地包括控制内溶出率的乙基纤维素膜。优化外层的组合物， 以及聚合物膜的内层和外层的单独的重量，以对于给定的活性实现理想的昼夜节律释放曲 线，这基于体外/体内的相关性而预计得到。
[0155] 在另一些实施方式中，所述制剂包含含有立即释放药物的颗粒（没有控制溶出速 率的聚合物膜）和延迟释放的珠（其显示出，例如在口服施药以后2至4小时的延滞时间） 的混合物，从而提供双脉冲释放曲线。在另一些实施方式中，所述制剂包括两种类型的延迟 释放珠的混合物：显示出1至3小时延滞时间的第一种类型和显示出4至6小时延滞时间 的第二种类型。
[0156] 优选地，制剂被设计为具有这样的释放曲线：能够限制其对安静睡眠的干扰，其 中，所述制剂在个体通常被排尿冲动唤醒时释放药物。例如，考虑到通常在晚上11点开始 睡眠且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和清晨6:00被唤醒排尿的个体。延迟的延长释放载 体能够在晚上10点服用，并在凌晨12点开始递送药物并在5-8小时的时段内逐渐地释放 药物，藉此推迟或消除排尿需求。在另外一些实施方式中，制剂被设计为具有这样的释放曲 线：药物的一部分（例如，20-60% )在施用后立即或2小时之内释放，剩余部分的在延长的 时段内释放。所述药物组合物可以日常施用或根据需要施用。在某些实施方式中，所述药 物组合物被睡前施用于受试者。在一些实施方式中，所述药物组合物在睡前立即施用。在一 些实施方式中，所述药物组合物在睡前大约两小时之内，优选睡前大约一小时之内施用。在 另一个实施方式中，所述药物组合物在睡前大约两小时施用。在一个进一步的实施方式中， 所述药物组合物在睡前至少两小时施用。在另一个实施方式中，所述药物组合物在睡前大 约一小时施用。在一个进一步的实施方式中，所述药物组合物在睡前至少一小时施用。在 一个更进一步的实施方式中，所述药物组合物在睡前少于一小时施用。在另一个更进一步 的实施方式中，所述药物组合物在睡前立即施用。优选地，所述药物组合物口服施用。合适 的口服施用组合物包括，但不限于：片剂、包衣片剂、锭剂、胶囊、粉剂、颗粒和可溶片剂，以 及液体形式（例如，混悬剂、分散剂或溶液剂）。
[0157] 在立即释放组分或延长释放组分中的活性剂的合适的剂量（"治疗有效量")，将取 决于例如病情的严重程度和进程，施药方式、特别制剂的生物利用度、病人的年龄和体重、 病人的临床病史和对活性剂的反应、医嘱，等等。
[0158] 通常建议，无论一次或多次施用，立即释放组分、延长释放组分或延迟-延长-释 放组分中的活性剂的治疗有效量在约100 μ g/kg体重/日至约100mg/kg体重/日的范围 内施用。在一些实施方式中，以单剂或多剂每日施用的各活性剂的范围在约100 μ g/kg体 重/日至约50mg/kg体重/日、100 μ g/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、100 μ g/kg体 重/日至约lmg/kg体重/日、100 μ g/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、500 μ g/kg体重 /日至约l〇〇mg/kg体重/日、500 μ g/kg体重/日至约50mg/kg体重/日、500 μ g/kg体重 /日至约5mg/kg体重/日、lmg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日、lmg/kg体重/日至约 50mg/kg体重/日、lmg/kg体重/日至约10mg/kg体重/日、5mg/kg体重/日至约IOOmg/ kg体重/日、5mg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日、10mg/kg体重/日至约100mg/kg体 重/日和10mg/kg体重/日至约50mg/kg体重/日。
[0159] 此处所述的活性剂可被包含在日常单剂或多剂口服施用的立即释放组分或延长 释放组分、延迟-延长释放组分或其联合中，该单剂或多剂的范围在Img至2000mg, 5mg 至 2000mg, IOmg 至 2000mg, 50mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1800mg, IOmg 至 1600mg, 50mg 至 1600mg, IOOmg 至 1500mg, 150mg 至 1200mg, 200mg 至 IOOOmg, 300mg 至 800mg, 325mg 至 500mg, Img 至 IOOOmg, Img 至 500mg, Img 至 200mg, 5mg 至 IOOOmg, 5mg 至 500mg, 5mg 至 200mg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 500mg, IOmg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, 50mg 至 200mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 500mg至IOOOmg, 500mg至2000mg。正如所料，所述剂量将取决于患者的病情、尺寸、 年龄和病情。
[0160] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一镇痛剂，和一种或多种α -阻滞剂 或一种或多种5α_还原酶抑制剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂是阿司匹林。在另 一个实施方式中，所述单一镇痛剂是布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘普 生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是吲哚美辛。在另一个实施方式中， 所述单一镇痛剂是萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚。在另 一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚以及所述一种或多种α -阻滞剂包含坦 洛新。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚以及所述一种或多种5α-还 原酶抑制剂包含非那雄胺。
[0161] 在一些实施方式中，所述单一镇痛剂以每日Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的剂量给予。在某些实施方式中，所述药物组 合物包含作为单一镇痛剂的乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮或 对乙酰氨基酚，并且所述镇痛剂以5mg至2000mg, 20mg至2000mg, 5mg至IOOOmg, 20mg至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg 或 500mg 至 IOOOmg 的每日剂量范围口服施用。在一些实施方式中，以Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的每日剂量给予第二镇痛剂。
[0162] 在另一些实施方式中，所述药物组合物包括一对镇痛剂和一种或多种α-阻滞 齐IJ。这种配对的镇痛剂的例子包括，但不限于，乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普 生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛 芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和对乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、 萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和对乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和对乙 酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及对乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述配对的镇痛剂以 0. I : 1至10 : 1、0. 2 : 1至5 : 1或0. 3 : 1至3 : 1的重量比混合，组合剂量范围 在 5mg 至 2000mg, 20mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1500mg, 20mg 至 1500mg, IOOmg 至 1500mg, 200mg 至 1500mg, 500mg 至 1500mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, IOOmg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 1500mg, 500mg 至 IOOOmg, 500mg 至 1500mg, IOOOmg 至 1500mg,和 IOOOmg 至 2000mg。在一 个实施方式中，所述配对的镇痛剂以I : I的重量比混合。
[0163] 在另一些实施方式中，本申请的所述药物组合物进一步包含一种或多种抗毒蕈 碱剂。所述抗毒蕈碱剂的例子包括，但不限于奥昔布宁、索非那新、达非那新、非索罗定、 托特罗定、曲司氯铵和阿托品。抗毒蕈碱剂的日常剂量范围在〇. Olmg至lOOmg，0. Img至 IOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOmg, 0· Olmg 至 25mg, 0· Img 至 25mg, Img 至 25mg, IOmg 至 25mg, 0· Olmg 至 IOmg, 0· Img 至 IOmg, Img 至 IOmg, IOmg 至 IOmg 和 IOmg 至 25mg。
[0164] 在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种α -阻滞剂、选自乙酰水杨 酸、布洛芬、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的镇痛剂，以及选自奥 昔布宁、索非那新、达非那新和阿托品的抗毒蕈碱剂。
[0165] 本申请的另一方面涉及通过向需要其的人施用以立即释放制剂配制的药物组 合物从而缓解尿频的方法。所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂和一种或多种选自 5α_还原酶抑制剂、α-阻滞剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂的附加活性成分。所述药 物组合物可被配制为片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂、颗粒、液体、凝胶或乳液的形式。所述液体、 凝胶或乳液可由受试者以直接形式或者包含在胶囊中的形式摄入。
[0166] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自以下物质：水杨酸盐、阿司匹林、水杨酸、水 杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、对 乙酰氨基酚、非那西汀、灭酸酯、甲灭酸、甲氯灭酸酯、甲氯灭酸钠、杂芳基乙酸衍生物、托美 丁、酮咯酸、双氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生钠、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛 芬、奥沙普秦；烯醇酸、昔康（苯并噻嗪类）衍生物、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、安吡昔 康、屈噁昔康、匹伏昔康、吡唑酮衍生物、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔 类药物、塞来考昔、罗非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、 双氟尼酸和异丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈碱剂选自奥昔布宁、索非那新、达非那新和阿托 品。
[0167] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一镇痛剂、单一 α -阻滞剂和单一抗 毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一镇痛剂、单一 5 α -还原酶抑制剂 和单一抗毒蕈碱剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂是阿司匹林。在另一个实施方式 中，所述单一镇痛剂是布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘普生或萘普生 钠。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一镇 痛剂是萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施 方式中，所述单一 α-阻滞剂是坦洛新。所述镇痛剂、α-阻滞剂、5α_还原酶抑制剂和抗 毒蕈碱剂可以以上述范围内的剂量给药。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含 抗利尿剂或解痉剂。
[0168] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种单独或联合的用量为 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，50_150mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg， 100-1000mg，100_800mg，100_600mg，100_400mg，100_250mg，250_2000mg，250_1500mg，250-1200mg，250_1000mg，250_800mg，250_600mg，250_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-120 Omg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000m g，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-1500 mg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的镇痛剂，其中，所述组合物 被配制成具有一种释放曲线的延长释放，在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂在5-24 小时、5-8、8-16小时或16-24小时的时段内连续释放。
[0169] 在一些实施方式中，所述组合物被配制成具有一种释放曲线的延长释放，在该释 放曲线中，活性成分的至少90%在5-24小时、5-8、8-16小时或16-24小时的时段内连续释 放。
[0170] 在一些实施方式中，所述组合物被配制成具有一种释放曲线的延长释放，在该释 放曲线中，活性成分在一个5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时的时段内连续释放。
[0171] 在另外一些实施方式中，所述组合物被配制成具有一种释放曲线的延长释放，在 该释放曲线中，活性成分在5-24小时、5-8、8-16小时或16-24小时的时段内以稳定的速率 释放。在另外一些实施方式中，所述组合物被配制成具有一种释放曲线的延长释放，在该释 放曲线中，活性成分在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时的时段内以稳定的速率 释放。此处使用的"在一个时段以稳定的速率"定义为一种释放曲线，在该释放曲线中，在 给定时段的任意点的释放速率在该给定时段的平均释放速率的30% -300%内。例如，如果 80mg阿司匹林在一个8小时时段内以稳定的速率释方文，该时段内的平均速率为10mg/hr，那 么在这个时段任意时间的实际释放速率在3mg/hr到30mg/hr的范围内（即，8小时时段之 内的lOmg/hr平均释放速率的30 % -300 %内）。
[0172] 在一些实施方式中，所述镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美 辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。所述药物组合物被配制为提供镇痛剂的小量稳定释放，从而 维持血液中有效药物浓度，使得相比于立即释放制剂，单次用药中的药物总量就减少了。其 他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0173] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-400mg，50-250mg，250-400mg或 400-600mg的被配制为具有一种释放曲线的延长释放的镇痛剂，在该释放曲线中，至少 90%的镇痛剂在5-8、8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他 活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0174] 在一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含50_250mg的被配制为具有一种 释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，至少90%的对乙酰氨基酚在5-8、 8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他活性成分可在施用后立 即释放或随镇痛剂释放。
[0175] 在另外一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含250_400mg的被配制为具有 一种释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，90%的对乙酰氨基酚在5-8、 8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他活性成分可在施用后立 即释放或随镇痛剂释放。
[0176] 在另外一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含400_600mg的被配制为具有 一种释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，90%的对乙酰氨基酚在5-8、 8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他活性成分可在施用后立 即释放或随镇痛剂释放。
[0177] 在另外一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含600_800mg的被配制为具有 一种释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，90%的对乙酰氨基酚在5-8、 8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以一个稳定的速率释放。其他活性成分可在施用 后立即释放或随镇痛剂释放。
[0178] 在另外一个特定的实施方式中，所述药物组合物包含800_1000mg的被配制为具 有一种释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，至少90%的对乙酰氨基酚 在5-8、8-16小时或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他活性成分可在 施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0179] 在另外的一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种单独或联合的用量为 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100-800 mg，100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，20 0_1200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1 200mg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600-100 Omg，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-15 OOmg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的镇痛剂，其中，所述镇痛 剂被配制成以一种两段释放曲线为特点的延长释放，在该释放曲线中，镇痛剂的20-50%在 施用2小时内释放，而剩余部分在5-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。其他活 性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0180] 在另外的一个实施方式中，所述镇痛剂被配制成具有一种两段释放曲线的延长释 放，在该释放曲线中，镇痛剂的20、30、40或50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、 8-16或16-24小时的时段内连续地或以稳定的速率释放。在一个实施方式中，所述镇痛剂 选自阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚。在另外的 一个实施方式中，所述镇痛剂为对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步 包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂或解痉剂。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0181] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含50_400mg的被配制为具有一种 两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段连续地或以稳定的 速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0182] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含100_300mg的被配制为具有一种 两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段内连续地或以稳定 的速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0183] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含400_600mg的被配制为具有一种 两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段连续地或以稳定的 速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0184] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含600_800mg的被配制为具有一种 两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段内连续地或以稳定 的速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0185] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含800_1000mg的被配制为具有一 种两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段连续地或以稳定 的速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0186] 在另外的一个实施方式中，所述药物组合物包含1000_1200mg的被配制为具有一 种两段释放曲线的延长释放的对乙酰氨基酚，在该释放曲线中，对乙酰氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小时内释放，而剩余部分在5-8、8-16或16-24小时的时段内连续地或以稳 定的速率释放。其他活性成分可在施用后立即释放或随镇痛剂释放。
[0187] 本申请的另一方面涉及一种通过向需要其的受试者施用（1) 一种或多种镇痛剂、 (2) α -阻滞剂或5 α -还原酶抑制剂或两者的结合，和（3) -种或多种抗利尿剂而治疗夜尿 症的方法。在某些实施方式中，所述抗利尿剂用于：（1)增加血管加压素分泌；（2)增加血管 加压素受体激活；(3)减少心房利钠肽（ANP)或C型利钠肽（CNP)的分泌；或（4)减少ANP 和/或CNP受体激活。
[0188] 抗利尿剂的例子包括，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管紧张素 II、醛固酮、血管 加压素、血管加压素类似物（例如，去氨加压素精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨 加压素、特利加压素）；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽（ANP)和C型利钠肽（CNP)受 体（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂（例如，HS-142-1、靛红、[Asu7, 23' ]b_ANP-(7_28)]、安 南汀、来自天蓝色链霉菌（Streptomyces coerulescens)的环肽，以及3G12单克隆抗体）； 促生长素抑制素2型受体拮抗剂（如，促生长素抑制素），及其药学上可接受的衍生物、类似 物、盐、水合物和溶剂合物。
[0189] 在某一实施方式中，所述一种或多种镇痛剂、α -阻滞剂和/或5 α -还原酶抑制剂 被配制成延长释放，而所述一种或多种抗利尿剂被配制成立即释放。在另外一些实施方式 中，所述一种或多种镇痛剂、α -阻滞剂和/或5 α -还原酶抑制剂被配制成延迟释放，而所 述抗利尿剂被配制成立即释放。在一些实施方式中，延迟释放制剂延迟所述活性成分（例 如，所述镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂）的释放达1、2、3、4或5小时。
[0190] 本申请的另一个方面涉及一种通过向需要其的人施用包含利尿剂的第一药物组 合物，然后施用包含（1) 一种或多种镇痛剂和（2) -种或多种α-阻滞剂、一种或多种 5 α -还原酶抑制剂或两者的结合的第二药物组合物来缓解尿频的方法。第一药物组合物的 剂量和配方设置为在施用6小时以内具有利尿效果，且其在睡前至少8或7小时施用。所 述第二药物组合物在睡前2小时内施用。所述第一药物组合物配制为立即释放，且所述第 二药物组合物配制为延长释放，或者延迟的延长释放。
[0191] 利尿剂的例子包括但不限于，酸化盐，如CaC12和NH4C1 ;精氨酸加压素受体2拮 抗剂，如两性霉素 B和枸椽酸锂；促水排泄药，如黄花（Goldenrod)和杜松（Junipe) ;Na-H 交换剂拮抗剂，如多巴胺；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿剂，如布美他 尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；渗压性利尿剂，如葡萄糖和甘露醇；保钾利尿剂，如阿米洛 利、螺旋内酯固醇、氨苯蝶啶、烯睾丙酸钾；噻嗪类，如苄氟噻嗪和氢氯噻嗪；以及黄嘌呤， 如咖啡因、茶碱和可可碱。
[0192] 在一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种抗毒蕈碱剂。所 述抗毒蕈碱剂的例子包括，但不限于奥昔布宁、索非那新、达非那新、非索罗定、托特罗定、 曲司氯铵和阿托品。所述第二药物组合物可以配制为立即释放制剂或延迟释放制剂或延长 释放制剂。在其他的一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种抗利尿 齐IJ。在其他的一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂。本申请 的另一方面涉及一种通过向需要其的受试者可选择地施用两种或更多种镇痛剂来防止发 生耐药性以缓解尿频的方法。在一个实施方式中，该方法包括施用针对第一时段的第一镇 痛剂，然后施用针对第二时段的第二镇痛剂。在另一个实施方式中，该方法进一步包括施用 针对第三时段的第三镇痛剂。所述第一、第二和第三镇痛剂彼此不同，且其中至少一种被配 制为延长释放或延迟的延长释放。在一个实施方式中，所述第一镇痛剂是对乙酰氨基酚，所 述第二镇痛剂是布洛芬且所述第三镇痛剂是萘普生钠。各个时段的长短可以根据受试者对 的各个镇痛剂的反应有所不同。在一些实施方式中，每个时段持续时间从三天至三周。在 另一个实施方式中，第一、第二和第三镇痛剂都被配制为延长释放或延迟的延长释放。
[0193] 本申请的另一方面涉及一种包含多种活性成分和药学上可接受的载体的药物组 合物，其中，所述多种活性成分的至少一种被配制为延长释放或延迟的延长释放。在一些实 施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂和一种或多种抗利尿剂。在另一些实 施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂、一种或多种 α _阻滞剂、一种或多种 5 α -还原酶抑制剂和一种或多种抗毒蕈碱剂。在另一些实施方式中，所述多种活性成分包 含一种或多种镇痛剂、一种或多种α -阻滞剂、一种或多种抗利尿剂和一种或多种抗毒蕈 碱剂。在另一些实施方式中，所述药物组合物包含两种不同的选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘 普生钠、萘普生、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲哚美辛的镇痛剂。在另外一些实施方式中，所 述药物组合物包含一种选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生钠、萘丁美酮、对乙酰氨基酚和吲 哚美辛的镇痛剂；一种或多种α -阻滞剂以及选自奥昔布宁、索非那新、达非那新和阿托品 的抗毒蕈碱剂。
[0194] 在另外一些实施方式中，本申请所述药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂和 /或一种或多种抗利尿剂。解痉剂的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮卓类、 巴氯芬、环苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲洛林。在一些实施方 式中，解痉剂以每日 Img 至 IOOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 IOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 20mg 至 800mg, 20mg 至 500mg, 20mg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 800mg, 50mg 至 200mg, IOOmg 至 800mg, IOOmg 至 500mg, 200mg 至 800mg 和 200mg 至 500mg 的剂量使用。解痉 剂可以单独或与药物组合物中其他活性成分一起被配制成立即释放、延长释放、延迟-延 长释放或其组合。
[0195] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种选自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的总量为50_400mg每剂的镇痛剂，一种 或多种α-阻滞剂以及一种或多种选自奥昔布宁、索非那新、达非那新和阿托品的总量为 l-25mg的抗毒蕈碱剂，其中，所述药物组合物被配制成具有一种两阶段释放曲线的延长释 放，在该释放曲线中，活性成分的20-60%在施用2小时内被释放，而活性成分的剩余部分 在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保持稳定速率地释 放。
[0196] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种选自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的总量为50_400mg每剂的镇痛剂，一种 或多种α-阻滞剂以及一种或多种抗利尿剂，所述抗利尿剂选自抗利尿激素（ADH)、血管紧 张素 II、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物（例如，去氨加压素精氨加压素、赖氨加压 素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素）；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽（ANP)和 C 型利钠肽（CNP)受体（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂（例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23,] b_ANP-(7_28)]、安南汀（anantin)、来自天蓝色链霉菌（Streptomyces coerulescens)的 环肽，以及3G12单克隆抗体）；促生长素抑制素2型受体拮抗剂（如，促生长素抑制素），及 其药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物，其中，所述药物组合物被配制成 具有一种两阶段释放曲线的延长释放，在该释放曲线中，活性成分的20-60%在施用2小时 内被释放，而剩余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或 者保持稳定速率地释放。
[0197] 在一些实施方式中，所述药物组合物包含（1) 一种或多种选自阿司匹林、布洛芬、 萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和对乙酰氨基酚的用量为50-400mg每剂的镇痛剂， (2) -种或多种α-阻滞剂，或一种或多种5α_还原酶抑制剂或其二者，和（3) -种或多 种选自卡立普多、苯（并）二氮卓类、巴氯芬、环苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐 定类似物和丹曲洛林的总量为50-500mg的解痉剂，其中，所述药物组合物被配制成具有一 种两阶段释放曲线的延长释放，在该释放曲线中，活性成分的20-60%在施用2小时内被释 放，而剩余部分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内被连续地或者保持 稳定速率地释放。
[0198] 在此使用的"药学上可接受的载体"包括所有的和任意的溶剂、分散介质、包衣、抗 细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、甜味剂等。所述药学上可接受的载体可由较宽范围的 材料制备，所述材料包括，但不限于，调味剂、甜味剂和混杂材料，如为了制备特别的治疗组 合物所需的缓冲剂和吸收剂。这种与药学活性物质一起使用的介质和试剂的用途在本领域 中是公知的。除了与活性成分不相容的常规介质或试剂以外，其他所包括的物质在治疗组 合物中的应用都在考虑范围内。
[0199] 本发明将通过以下的非限制性实施例进一步说明。在本申请中引用的所有参考文 件、专利和公开的专利申请的内容都通过引用方式并入本申请。
[0200] 实施例1 :棑尿冲动的抑制
[0201] 招收男女都参加的20名志愿受试者，他们各自都经历了过早的排尿冲动或排尿 需求，这干扰了他们足以感到充分休息的一段时间的睡眠的能力。每个受试者在就寝前以 单剂量摄入400至SOOmg的布洛芬。至少有14个受试者报告说，因为没有被频繁的排尿冲 动唤醒，他们能够更好地休息。
[0202] 有几名受试者报告说，在夜间使用布洛芬几个星期以后，不再能实现排尿冲动不 频繁的裨益。然而，所有这些受试者都进一步报告说，在放弃服用药剂几天以后，又获得了 这样的裨益。
[0203] 实施例2 :镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒薑碱剂对巨噬细朐对炎症和非炎症 件刺激的反应的影响
[0204] 实骀设计
[0205] 本研究旨在确定镇痛剂和抗毒蕈碱剂在控制对由C0X2和前列腺素（PGE、PGH等） 介导的炎症和非炎症性刺激的巨噬细胞反应中的剂量和体外效力。它建立了对膀胱细胞中 炎症和非炎症性效应物的基线（剂量和动力学）的反应。简言之，在不存在或存在各种效 应物的情况下，使培养细胞暴露于镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂。
[0206] 所述效应物包括：脂多糖（LPS)、发炎剂和Cox2诱导物，作为炎症性刺激物；卡巴 胆碱或乙酰胆碱、平滑肌收缩刺激剂，作为非炎症性刺激物；肉毒杆菌神经毒素 A，一种已 知的乙酰胆碱释放的抑制剂，作为阳性对照；花生四烯酸（AA)，伽玛亚麻酸（DGLA)或二十 碳五烯酸（EPA)，作为前列腺素的前体，他们是在通过环氧合酶（C0X1和C0X-2)和终端前列 腺素合酶在细胞内依次氧化AA、DGLA或EPA之后而产生的。
[0207] 所述镇痛剂包括：水杨酸盐，如阿司匹林、异丁基丙酸酚酸衍生物（布洛芬）如雅 维（Advil)、布洛芬制剂（Motrin)、磺胺二甲卩惡唑（Nuprin)和Medipren;萘普生钠，如萘普 生钠（Aleve)、萘普生制剂（Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生（Flanax)、Inza、 Midol Extended 1^1丨6；1^、似1868；[11、似口08；[11、萘普生缓释片剂（似口代1311)、似口1'0868；[(3、萘 普生（Naprosyn)、萘普生（Naprosyn)混悬液、EC-萘普生（EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生 (Proxen)、Synflex和Xenobid ;醋酸衍生物，如卩引哚美辛（Indocin) ;1_萘乙酸衍生物，如 萘丁美酮或瑞力芬；N-乙酰基对氨基苯酚（APAP)衍生物，如对乙酰氨基酚或扑热息痛（泰 诺林）和塞来考昔。
[0208] 所述抗毒蕈碱剂包括：奥昔布宁、索非那新、达非那新和阿托品。
[0209] 使巨噬细胞受到以下物质的短期（1-2小时）或长期（24-48小时）刺激：
[0210] (1)不同剂量的每种单独的镇痛剂。
[0211] (2)在LPS存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0212] (3)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0213] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种镇痛剂。
[0214] (5)不同剂量的单独的肉毒杆菌神经毒素 A。
[0215] (6)在LPS存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素 A。
[0216] (7)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素 A。
[0217] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的肉毒杆菌神经毒素 A。
[0218] (9)不同剂量的单独的每种抗毒蕈碱剂。
[0219] (10)在LPS存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0220] (11)在卡巴胆碱或乙酰胆碱存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0221] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情况下不同剂量的每种抗毒蕈碱剂。
[0222] 然后分析细胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺环素、血栓烷、IL-I β、IL-6、TNF- α的释 放，C0X2 活性，cAMP 和 cGMP 的产生，IL-I β、IL-6、TNF- α 和 C0X2mRNA 的产生，以及 CD80、 ⑶86和MHC II类分子的表面表达。
[0223] 材料和方法
[0224] 巨噬细胞
[0225] 在此研究中使用鼠科RAW264. 7或J774巨噬细胞（由ATCC获得）。将细胞保持在 含有RPMI 1640的培养基中，并补充有10%胎牛血清（FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、 100U/ml青霉素和100μ g/ml的链霉素。将细胞在37°C，5%的CO2气氛下培养，且每星期 分离（传代）一次。
[0226] 巨噬细胞以镇痛剂的体外治疗
[0227] 将RAW264. 7巨噬细胞以I. 5x10s个细胞/孔（在100 μ 1培养基中）的细胞密度 接种在96孔板中。将细胞用以下物质处理：（1)不同浓度的镇痛剂（对乙酰氨基酚、阿司匹 林、布洛芬或萘普生），（2)不同浓度的脂多糖（LPS)，它是对巨噬细胞的炎症性刺激的效应 物，⑶不同浓度的卡巴胆碱或乙酰胆碱，它们是非炎症性刺激的效应物，⑷镇痛剂和LPS 或（5)镇痛剂和卡巴胆碱或乙酰胆碱。简言之，将镇痛剂溶解在无 FBS的培养基中（即，补 充有15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和100 μ g/ml的链霉素的RPMI 1640)， 并通过用相同介质的连续稀释稀释到所需浓度。对于在没有LPS存在的情况下以镇痛剂处 理的细胞，向每个孔中加入50 μ 1的镇痛剂溶液和50 μ 1的无 FBS的培养基。对于在有LPS 存在的情况下以镇痛剂处理的细胞，向每个孔中加入50 μ 1的镇痛剂溶液和50 μ 1的在无 FBS的培养基中的LPS(来自鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium))。所有的条件重 复测试两次。
[0228] 在培养24或48小时后，收集150 μ 1的培养上清液，在4°C，8, OOOrpm下旋转2 分钟以除去细胞和碎片，并在-70°C储存以用于通过ELISA分析细胞因子的反应。通过在 500 μ 1的磷酸盐缓冲液（PBS)中离心（在4°C，1，500rpm下5分钟）收集和洗涤细胞。然 后将一半的细胞在液氮中快速冻结，并在_70°C下储存。将剩余的细胞用荧光单克隆抗体染 色并通过流式细胞计分析。
[0229] 辅刺激分子表达的流式细胞计分析
[0230] 对于流式细胞计分析，将巨噬细胞在100 μ 1的FACS缓冲液（具有2%的牛血清 白蛋白（BSA)和0. 01% NaN3的磷酸盐缓冲液（PBS))中稀释，并通过添加 FITC-结合的 抗CD40、PE-结合的抗CD80、PE-结合的抗-CD86抗体、抗MHC II类（I-Ad)PE(BD生物科 学）而在4°C下染色30分钟。然后将细胞通过在300 μ 1的FACS缓冲液中离心（在4°C， 1，500rpm下5分钟）清洗。在第二次洗涤后，细胞重新悬浮在200 μ 1的FACS缓冲液中，且 借助Accuri C6流式细胞计（BD生物科学）分析表达给定标记（单阳性）或者标记的组合 (双阳性）的细胞的百分比。
[0231] 通过ELISA分析细胞因子的反应
[0232] 对培养上清液进行细胞因子特异性ELISA，以确定在用镇痛剂、LPS单独处理或者 LPS和镇痛剂结合处理的巨噬细胞的培养物中的IL-I β，IL-6和TNF-α反应。这些测定是 在用在0. IM的碳酸氢钠缓冲液（ρΗ9. 5)中的100 μ 1的抗小鼠 IL-6、TNF- a mAbs (BD生物 科学）或 IL-I PmAb (R&D 系统）包被过夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上进行 的。在用PBS(每孔200μ 1)清洗两次以后，向每个孔（区）中添加200μ 1的PBS 3%BSA， 且在室温下孵育板2小时。通过每孔添加200 μ 1，再次清洗板两次，重复添加100 μ 1的细 胞因子标准品和连续稀释的培养上清液，并将该板在4°C下孵育过夜。最后，将该板清洗两 次，并用100 μ 1生物素化的抗鼠 IL_6、TNF a mAbs (BD生物科学）或IL-I MR&D系统）的二 抗，随后用过氧化物酶标记的羊抗生物素 mAMVector实验室）孵育。通过添加2,2'-连 氮-双（3-乙基苄基噻唑啉-6-磺酸）（ABTS)底物和H^(Sigma)而使比色反应显影，且吸 光度使用VietOljgi V多标记微孔板检测仪（PerkinElmer)在415nm处测量。
[0233] C0X2的活性测定和cAMP和cGMP的生成
[0234] 在培养的巨噬细胞中的C0X2的活性通过顺序竞争ELISA(R&D系统）确定。cAMP 和cGMP的生成通过cAMP测定和cGMP测定来确定。这些测定在本领域中是通常进行的。
[0235] MM.
[0236] 表1总结了由Raw 264巨噬细胞株进行的实验以及在镇痛剂对辅刺激分子CD40 和⑶80的细胞表面表达的影响方面的主要发现。这些分子的表达是通过C0X2和炎症信号 来刺激的，且因此评估这些分子的表达以确定C0X2的抑制的功能后果。
[0237] 如表2所示，除了最高剂量（即，5xl06nM)(其表现出增强，而不是抑制辅刺激分子 的表达）以外，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的测试剂量（即，5xl0 5nM、 5义10411]\1、5110311]\1、5110 211]\1、5〇11]\1和511]\〇下抑制巨噬细胞的辅刺激分子0)40和0)80的基础 表达。如图IA和IB所示，镇痛剂剂量在低至0.05nM( S卩，0.00005 μ M)时观察到对⑶40和 ⑶50表达的这样的抑制效果。这一发现支持了这样的观点：小剂量的镇痛剂的控制释放比 大剂量的急性递送更优选。实验还表明，对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生对LPS 诱导的⑶40和⑶80的表达具有类似的抑制效果。
[0238] 表1.实验总结
[0239]

【权利要求】
1. 一种缓解尿频的方法，其包括： 向需要其的受试者施用一种药物组合物，所述药物组合物包含： 一种或多种镇痛剂；和 一种或多种选自α -阻滞剂和5 α -还原酶抑制剂的附加活性成分。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种附加 活性成分被配制成立即释放。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种附加 活性成分被配制成延迟释放。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂和所述一种或多种附加 活性成分被配制成延长释放。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂以每剂50-400mg的量施 用，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述药物组合物被配制成延长释放，使得所述一种或多种 镇痛剂和所述一种或多种附加活性成分在5-24小时的时段内被连续释放。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新。
7. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含非那雄胺。
8. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
9. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂以每剂50-400mg的量施 用，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述药物组合物被配制成以两段释放曲线为特点的延长 释放，在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂的20-60%在施用2小时内释放，而所述一 种或多种镇痛剂的剩余部分在5-24小时的时段内被连续释放。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含非那雄胺。
12. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，而 所述一种或多种附加活性成分被配制成立即释放。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂以每剂50-400mg的量 施用，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、喷哚美辛、萘 丁美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，使得所述一 种或多种镇痛剂在5-24小时的时段内被连续释放。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新。
16. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含非那雄胺。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
18. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述一种或多种镇痛剂以每剂50-400mg的量 施用，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、喷哚美辛、萘 丁美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成以两段释放曲线为特 点的延长释放，在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂的20-60%在施用2小时内释放， 而所述一种或多种镇痛剂的剩余部分在5-24小时的时段内被连续释放。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含非那雄胺。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
22. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含抗毒蕈碱剂。
23. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含抗利尿剂。
24. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物进一步包含解痉剂。
25. 根据权利要求1所述的方法，进一步包括在施用所述药物组合物之前施用有效量 的利尿剂的步骤，其中，所述利尿剂在睡前7或8小时施用。
26. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物。
27. -种缓解尿频的药物组合物，其包含： 一种或多种镇痛剂； 一种或多种α -阻滞剂；和 药学上可接受的载体， 其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，以及其中，所述一种或多种α -阻滞 剂被配制成立即释放。
28. 根据权利要求27所述的药物组合物，其以每剂50-400mg的量包含一种或多种镇痛 齐U，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，使得所述一种 或多种镇痛剂在5-24小时的时段内被连续释放。
29. 根据权利要求28所述的药物组合物，其中，所述一种或多种镇痛剂包含对乙酰氨 基酚，以及其中，所述一种或多种α-阻滞剂包含坦洛新。
30. 根据权利要求27所述的药物组合物，其以每剂50-400mg的量包含一种或多种镇痛 齐U，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述药物组合物被配制成以两段释放曲线为特点的延长 释放，在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂的20-60%在施用2小时内释放，而所述一 种或多种镇痛剂的剩余部分在5-24小时的时段内被连续释放。
31. 根据权利要求30所述的药物组合物，其中，所述一种或多种镇痛剂包含对乙酰氨 基酚，以及其中，所述一种或多种α-阻滞剂包含坦洛新。
32. -种缓解尿频的药物组合物，其包含： 一种或多种镇痛剂； 一种或多种5 α -还原酶抑制剂；和 药学上可接受的载体， 其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，以及其中，所述一种或多种5α-还 原酶抑制剂被配制成立即释放。
33. 根据权利要求32所述的药物组合物，其以每剂50-400mg的量包含一种或多种镇痛 齐IJ，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、π引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成延长释放，使得所述一种 或多种镇痛剂在5-24小时的时段内被连续释放。
34. 根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述一种或多种镇痛剂包含对乙酰氨 基酚，以及其中，所述一种或多种5 α -还原酶抑制剂包括非那雄胺。
35. 根据权利要求32所述的药物组合物，其以每剂50-400mg的量包含一种或多种镇痛 齐U，其中，所述一种或多种镇痛剂选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和对乙酰氨基酚，以及所述药物组合物被配制成以两段释放曲线为特点的延长释放， 在该释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂的20-60%在施用2小时内释放，而所述一种或多 种镇痛剂的剩余部分在5-24小时的时段内被连续释放。
36. 根据权利要求35所述的药物组合物，其中，所述一种或多种镇痛剂包含对乙酰氨 基酚，以及其中，所述一种或多种5 α -还原酶抑制剂包含非那雄胺。
【文档编号】A61K31/19GK104321056SQ201380015025
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】大卫·A·迪尔, 伊丽娅·A·沃尔夫松 申请人:韦尔斯利医药有限公司