专利名称：作为syk抑制剂的氨基嘧啶的制作方法
作为SYK抑制剂的氨基嘧啶本发明的背景脾酪氨酸激酶(Syk)是蛋白质酪氨酸激酶，其已经作为在大量炎性细胞，包括肥大细胞，B细胞，巨噬细胞和嗜中性白细胞中的免疫受体信号的主要介质描述。这些免疫受体，包括Fe受体和B细胞受体，对于变态反应性疾病和抗体调节的自身免疫疾病是重要的，因此可以想象用Syk的药理学干扰可以治疗这些疾病。
过敏性鼻炎和哮喘是与涉及大量细胞类型,包括肥大细胞,嗜酸性粒细胞，T细胞和树枝状细胞的过敏性反应和炎性事件有关的疾病。随着暴露给过敏原，对于IgE和IgG的高亲合力免疫球蛋白受体变得交联，在肥大细胞及其它导致前炎症介质和气道致痉物的释放的细胞类型中激活下游过程。在肥大细胞中,例如,通过过敏原的IgE受体交联导致来自预形成的颗粒的包括组胺的介质的释放，和重新合成的包括前列腺素和白细胞三烯的脂质介质的合成和释放。Syk激酶是非-受体连接的酪氨酸激酶，其在转导与交联Fe. epsilon. Rl和或者Fe. epsilon. Rl受体有关的下游细胞信号中是重要的，在信号级联中提前定位。在肥大细胞中，例如，随着受体-IgE配合物的过敏原交联Fe. epsilon. Rl信号的早期顺序首先涉及Lyn (Src族酪氨酸激酶)和然后Syk。因此预计Syk活性的抑制剂抑制所有的下游信号级联，由此减轻直接的变态反应和源于前炎症介质和致痉物的释放的不利事件(Wong等2004, Expert Opin. Investig. Drugs(2004) 13(7)743-762)。最近，已经显示Syk激酶抑制剂R112 (Rigel)，在用于治疗过敏性鼻炎的阶段I/II研究中鼻内服药，产生PGD2，一种与过敏鼻漏高度相关的主要的免疫介质统计上显著的降低，和越过一大片指示剂是安全的，因此提供了证明局部Syk激酶抑制剂的临床安全和效カ的最初证据(Meltzer, Eli O. ；Berkowitz, Robert B. ；Grossbard, ElliottB, Journalof Allergy and Clinical Immunology (2005), 115 (4), 791-796)。在过敏性鼻炎更近阶段II 临床试验(Clinical Trials, gov Identifier NCT0015089)中，R112 显示对安慰剂缺乏效力。类风湿性关节炎(RA)是影响大约1%人口的自免疫性疾病。其特征在于产生骨质和软骨衰弱破坏的关节的炎症。最近用Rituximab的临床研究,其引起可逆的B细胞贫化，(J. C. ff. Edwards 等 2004, New Eng. J. Med. 350 :2572-2581)显示将 B 细胞功能作为目标在自免疫疾病，例如RA中是合适的治疗对策。临床益处与在自活性的抗体(或者类风湿因子)中的还原有关，这些研究建议B细胞功能和真正的自体抗体产生对于在疾病中正在进行的病变是重要的。使用来自缺乏脾酪氨酸激酶(Syk)的小鼠的细胞的研究已经显示该激酶在B细胞功能中的非-多余的作用。在Syk中缺乏特性在于在B细胞发育中的阻滞(M. Turner等1995Nature 379 :298-302 和 Cheng 等 1995，Nature 378 :303-306)。这些研究，连同对于缺乏 Syk 的成熟 B 细胞的研究(Kurasaki 等 2000, Immunol. Rev. 176 :19-29) —起，显不 Syk对于B细胞的分化和活化是需要的。因此，在RA病人中Syk的抑制可能阻滞B细胞功能，由此减少类风湿因子产生。在B细胞功能中除了 Syk的作用，进ー步的有关RA的治疗的作用，是对Fe受体(FcR)信号中Syk活性的要求。在RA中通过免疫配合物FcR活化已经提建议促进释放多种前炎症介质。本发明涉及新的化合物，其是Syk激酶活性的抑制剂。这些化合物因此在治疗与不当的Syk活性有关的疾病，特别是在治疗和预防通过Syk调节的疾病状态中具有潜在的治疗益处。这种疾病状态可以包括炎性的，过敏性的和自身免疫疾病，例如，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫综合征(ARDs)，溃疡性结肠炎，克罗恩病，支气管炎，皮炎，过敏性鼻炎，牛皮癣，硬皮病，荨麻疹，类风湿性关节炎，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，多发性脑硬化，癌症，艾滋病病毒和狼疮。发明概述 本发明提供了是SYK的有效抑制剂的新的化合物和包含它们的药物组合物。作为SYK抑制剂，本发明的化合物可用于治疗和预防通过SYK蛋白介导的疾病和病症；这种疾病和病症包括，但不限于，哮喘，C0PD，类风湿性关节炎，癌症和特发性血小板減少性紫癜。发明详述本发明提供了下式I化合物和其药物可接受的盐
R5
ア=( r1 R5(ir^ys
r2CanXT4
HR4 (I)在其中R1选自(a)氢，(b)卤素，(c) CN，(d)任选用ー个或多个独立选自0Ra，C3_6环烷基，和卤素的基团取代的C^6烷基，(e)任选用OCh烷基取代的C2_6链烯基，(f)C2_6炔基，(g)C3_6环烷基，(h)0H, (i)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的-O-Ch烷基(i)芳基，( )任选用ー个或多个独立选自C^6烷基的基团取代的5-或者6-元杂芳基，(iii)任选用ー个或多个独立选自氧代，卤素，C^6烷基的基团取代的4-到8-元杂环基，(iv)-C02R%(v) -CONRbRc, (vi)-NRbRe,和(vii)_0Ra，(j) _A_X，在其中 A 是键或者 0，X 选自⑴任选用ー个或多个独立选自南素，CV6烷基，-C1^6齒烷基，-C1^6羟烷基，CORa, CO2Ra的基团取代的4-到8-元杂环基，(ii)任选用ー个或多个独立选自(；_6烷基，-0Ra，-CO2Ra，-NRbRe的基团取代的C3_6环烷基，和(iii)任选用任选用ORa取代的苯甲基取代的杂芳基，(k)O-CH2C E C-嘧啶基，⑴-S (O)η-(ν6 烷基，(m) -CORa, (n) -CO2Ra, (o) -CONRbRc,和(p) -NRbRc ；R2选自(a) H，(b)卤素，(c) C卜6烷基，(d) O-C^6烷基， 6卤烷基和(DO-C1^6卤烧基；或者在相邻碳原子上的R1和R2 —起代表(CH2) 3-4 ;R3是H，卤素，ORa，或者CV4烷基，R4选自(a)H，(b)卤素，(c)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C^6烷基(i)卤素，(ii)0Ra, (iii) OC (O) Ra, (iv) NRbRc, (v) NHC(O)Ra,和(vi) NHC (O) NHRb ; (d) C2_6链烯基，(e)C2_6 炔基，(f)C3_6 环烷基，(g) ORa, _02，(i) NRbRc, (j) NHC (0)Ra，(k)NHC(O)NHRb，和(I) NHC (O) NHC (O) NRbRc ；R5选自(a)H，(b)卤素，(c) C^8烷基，C2_6链烯基，C2_6炔基，每ー个任选用ー个或多个独立选自Ry的基团取代，(d)C3_12碳环，或者每ー个任选用ー个或多个独立选自Rz的基团取代的碳连接的3-到12-元杂环基，(e)任选用CV3烷基(任选用ー个或多个OH或者CN 或者杂环取代)取代的杂芳基，(f)-C (O) Ra, (g)-C (O)2Ra，和(h)-C (O) NRbRc,R5⑴选自H和C1^烷基；Ra选自(a)H，(b)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C^6烷基(i)卤素，(ii)CN, (iii)OH, (iv)OCh烷基，(v)任选用氧代取代的杂环基，(vi)任选用OH取代的C (O) CV6 烷基，(Vii)CO2H, (viii) CO2Ch 烷基，(ix) CONRb(i)Rc(i), (x) SO2CV6 烷基，(xi)_NRb⑴Rc⑴，(xii)NRb⑴C(O)NRb(i)Rc(i)，(xiii)苯基，和(xiv)任选用 OH取代的杂芳基，(c)C2_6链烯基，(d)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C3_6环烷基(i)0H，(Ii)CO2H, (iii) CO2Ch烷基，(iv)C0NRb(i)Rc(i), (e)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的苯基⑴C2_6 炔基，(ii)CN，(iii)卤素，(iv) 0H, (V) OC(O) Ch 烷基，(iv) CO2H, (vii) CO2C^6 烷基，(f)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的杂芳基ル_6烷基，CV6卤烷基，(CH2)0^2CO2H,0Η，卤素，任选用CO2H取代的苯基，和(g)任选用氧代取代的杂环基，Rb和K独立选自(a)H，(b)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C^6烷基(i)0R% (ii)卤素，(iii)任选用氧代，OH, CV6烷基(任选用OH取代)取代的杂环基，(iv)任选用ー个或者ニ个选自C^4烷基，CHWHAONR1^)!^)，和CO2Ra的基团取代的C3_6环烷基，(v)杂芳基，任选用下述取代任选用OH取代的C^6烷基，CO2H，或者任选用杂芳基取代的杂芳基，(vi)S02NRb(i)Rc(i),(vii) SO2C^4 烷基，(viii) CONRb (i)Rc(i), (ix)NRb(i)Rc(i), (x) CO2Ra, (xi)任选用ー个或多个选自卤素，0Ra，C1^6烷基(任选用卤素，杂环(任选用氧代取代)，或者ORa取代)，SO2NH2,和任选用 CH2OH 取代的杂芳基的基团取代的芳基，(xii)S03H，(xiii)Rb(i)C0NRb(i)Rc(i), (xiv)CN，和(xv)NHC(0)R% (c)任选用F取代的C3_6链烯基；(d)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C3_6环烷基(任选稠合到苯环上)烧基，(ii)0Ra，(iii) CH2OH, (iv) CO2Ra,和(ν)0)ΝΙ^ωΚεω，(e)任选用ー个或者ニ个独立选自以下的基团取代的芳基(i) C^6烷基(任选用ORa取代)，(ii)CN，(iii) ORa, (iv)卤素，和(V) OCOCh烷基；(f)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的杂芳基(i)0Ra，(U)CO2RlP (iii)任选用OH取代的C^6烷基，(g)任选用ー个或多个独立选自⑴氧代，(ii)0H和(iii) CV6烷基的基团取代的杂环基，或者Rb，Re和它们连接的氮原子一起形成具有O或者I个另外的选自0，P(O) ((^6烷基)，S(O)η和N-Rx的杂原子的5-,6-或者7-兀杂环,和该杂环任选用一个或多个独立选自以下的基团取代(a)氧代，(b)硫代，(c)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的CV6 烷基⑴ 0Ra，(Ii)CO2Ra, (iii) OP(O) ((^6 烷基)2，(iv)芳基，和(v)卤素，(d)0Ra，(e)C(O)Ra, (f)C(O)2Ra, (g)CONRb⑴Rc⑴，(h)P(0) (OH)2, (i)S02Ra，和(j)CN，或者Rb，Rc和它们连接的氮原子一起形成
剛卜j在其”是CH或者N-N^X〕 - ， > °Rb⑴和Rc⑴独立选自(a) H和(b)任选用OH, CO2H或者CO2C1^6烷基的取代C卜6烷基；或者Rb(i), Rc(i)和它们连接的氮原子一起形成具有O或者I个另外的选自0，S和N-Rx的杂原子的5-或者6-元杂环，该杂环任选用ー个或多个独立选自氧代的基团取代，Ru选自(a)任选用一至三个选自卤素，OH, SO2Ra, CONRbRc, NRbRc,苯基，杂环基和杂芳基的基团取代的C^6烷基，(b)任选用0H，CO2Ra, CONH2取代的C3_8环烷基，(c)任选用氧代取代的杂环，(d)任选用C2_6炔基，CN,卤素，ORa取代的芳基，和(e)任选用OH取代的杂芳基；Rx选自(a)H，(b)任选用杂环取代的(；_6烷基，(C)任选用OH或者0(^_4烷基取代的苯基，(CO-C(O)-Ch 烷基，W-C(O)2-CV6 烷基，(f)-C (O) NH2, -C(O)NH-C1^6 烷基，-C (O) N (Ch 烷基)2，(g)-C (O)2NHC (O) NH2, -C(O)2NHC(O)NH-C1^6 烷基，-C(O)2NHC(O)N ((V6烷基)2，OO-SO2-CV6烷基(任选用南素取代)，-SO2-杂芳基(任选用烷基取代)，⑴-S (O)2NH2, -S (O)2NH-CV6 烷基，-S (O) 2N (Ch 烷基)2，和(j)-SO2NHC (O)烷基；Ry选自(a)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的芳基(i)卤素，(ii)任选用OH或者CO2Ra取代的CV6烷基，(iii)任选用CO2Ra取代的C2_6-链烯基，(iv)任选用CO2Ra 取代的苯基，(v) CORa, (Vi)CO2Ra, (vii) CONRbRc, (viii) ORa, (ix) S (O)nRa, (x) SO2NRbRc,(Xi)SO2NHC(O)Ra, (xii)NO2，和(xiii)NHC(O)Ra, (b)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的杂芳基⑴卤素，( )任选用CO2Ra取代的C^6烷基，(iii)C3_6环烷基，(iv)任选用 CO2Ra 取代的芳基，(v)CONRbRc, (vi)0Ra, (Vii)SO2Ra，和(viii)CO2Ra, (c)任选用ー个或多个独立选自以下的基团取代的C3_8环烷基⑴C1^烷基，(ii) CO2Ra，和(iii)NRbRc, (d)C6_8 环链烯基(任选用 CO2Ra 取代)，(e)卤素，(f)CN, (g)-C (O) Ra, (h)-C (O)2Ra, (i)C(O)CO2Ra, (j)-C (O) NRbRc, (k) -C (O)NHC (O) NRbRc, (I)-ORa, (m) OC (O) Ra, (n) -NRbRc, (O)-NHC(O)Ru，(ρ)-NHC (O) NRbRc, (q)-NHC (O) NHC (O) NH2, (r) -NHSOmRa, (s)-NHSO2NRbRc, (t) SOnRa,(u) -SO2NRbRc, (V)-SO2NHC(O)Ra, (W)-SO2NHC(O)2Ra, (χ) SO3H, (y) -P (O) (ORa)2, (z)CONHOH，和(aa)任选用ー个或多个独立选自氧代，硫代，CV6烷基，和CO2Ra的基团取代的杂环基；Rz选自(a)选自Ry的基团，(b)任选用ー个或多个独立选自卤素，NRbRc, ORa, CN,苯基(任选用C^6链烷酸取代)，CONRbRc,和-CO2Ra的基团取代的CV6烷基，(c)氧代，和(d)=NORa ；m 是 I 或者 2，η 是 0，I 或者 2。在式(I)的一个组中是其中R2和R5(i)每ー个是氢的化合物。在式(I)第二个组中是其中R2，R3和R5(i)每ー个是氢的化合物。在式⑴的另ー个组[组R5-I]中是化合物，其中R5选自(a)Ci_8烷基，任选用一个或多个独立选自Ry的基团取代，和(b)C3_12碳环或者3-到12-元杂环基，每ー个任选用ー个或多个独立选自Rz的基团取代。在式(I)的另ー个组[组R5-II]中是化合物，其中R5选自[I] Cト8 烧基；[II] C^8 齒烧基；其中所说的烷基和卤烷基每ー个任选用一至四个独立选自以下的基团取代(A)任选用ー个或者ニ个独立选自0H，苄氧基和CV3烷基的基团取代的C3_4环烷基；(B)任选用ー个或者ニ个独立选自以下的基团取代的苯基⑴任选用CO2Raw取代的O-CV3烷基，( )(CH2)0^1CO2H, (iii) SO2CH3,和(iv) C (O) C1^烷基；(C)任选用ー个或者ニ个独立选自C1^烷基，卤素，OCV3烷基，(CH2)Q_2C02H，SO2CH3和SO2Ph的基团取代的杂芳基；⑶任选用ー个或者ニ个独立选自氧代和C02Ra(a)，CV3烷基，和卤素的基团取代的杂环基，(E)CN，(F)0Ra(a), (G)OC (O) CV4 烷基，(H) COCh 烷基，(I)C02Ra(a)，(J) C0NRa(a)Ra(a)，(K) C0-4-吗啉基，(L) NRbwRcω，(M) NHC (O) NH2, (N)NHSO2Ch 烷基，(O)NHSO2CV4 卤烷基，(P)NHSO2NH2, (Q) SO2NH2, (R) SO2Ch 烧基;[III]C3_1Q 碳环，和[IV] 4-到 10-元杂环基； 其中所说的碳环和杂环基每一个任选用一到六个独立选自以下的基团取代(Al)CV6烷基，(Α2)(^_6卤烷基，其中每ー个(Al)和(Α2)任选用ー个或者ニ个独立选自0Η，CN,NH2, CONH2和CO2Raw的基团取代，⑶氨基环丙基，(C1)C3_6环烷基，(C2)C6_8环己烯基，(Cl)和(C2)中的每ー个任选用CO2Raw取代；(D)任选用ー个或者ニ个独立选自氟，甲基和CO2Raw的基团取代的苯基，(E)苯甲基，(F)杂芳基，选自任选用CO2Raw取代的吡啶基和任选用甲基取代的I，3，4- ニ唑基，(G)卤素，(H)CN, (I)OH, (J)任选用OH取代的OC^4烷基，(K)氧代，(LI) COCh烷基，(L2) COCV4卤烷基，每ー个(LI)和(し2)任选用一至三个独立选自 0Ra(a)，CN, NRa(a)Ra(a)，NHCONH2, CO2Raia)，C0NRa(a)Ra(a)，SO2CH3,任选用 OH 取代的杂芳基，和任选用氧代取代的杂环基的基团取代，(M)任选用ー个或者ニ个选自こ炔基，CN，F，0H，CO2Raw和OC(O)CH3的基团取代的COPh，(N)任选用ー个或者ニ个独立选自卤素，OH, CF3和C^4烷基的基团取代的C(O)-杂芳基，(O)任选用氧代取代的C(O)-杂环，(P)任选用选自OH和CO2Raw 的基团取代的 C0-C3_6 环烷基，(Q) C02Ra(a), (R)COCO2Raw, (S)C(O) NRb(a)Rc(a), (Tl)NRaia)Ra(a)，(T2)任选用氧代取代的ト吡咯烷基，⑶任选用ー个或者ニ个0Η，SO2CH3, C0NRa(a)Ra(a)，咪唑基，吡啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和苯基基团取代的 NHC (O) Cu烷基，(V)NHC (O) -Y, (W)NHC (O)NH2, (X) NHC (O) NHC (O) NH2,(Y)NHSO2NH2, (Zl)NHSO2C1^ 烷基，(Z2) NHSO2C1^3 卤烷基，(AAl) SO2C^4 烷基，(AA2) SO2C1^4 卤烷基，(BB) SO2Ph, (CC)任选用 Cy 烷基取代的 SO2-杂芳基，(DD) SO2NH2, (EE) SO2NHCOC1^4 烷基，(FF) SO2NHCO2Ch 烷基，(GG) SO3H, (HH)羟基亚氨基；(II) 1,3,4- ニ噁唑 _2 (3H)-酮和 1,2,
4-噁ニ唑-5 (4H)-酮，(JJ) P (O) (OEt) 2 ；Ra(a)是 H 或者 C1^ 烷基，Rb(a)和Re(a)独立选自(A)H，(B)任选苯并稠合的C3_6环烷基，其任选用OH取代，(C)选自咪唑基，吡啶基和叼丨哚基的杂芳基，⑶四氢呋喃基，(E)苯甲基，(F)任选用ー个或者ニ个选自(CH2)ch2OH和F的基团取代的苯基，(Gl) C1-4烷基和(G2) (^_4卤烷基，其中(Gl)和(G2)每ー个任选用一至三个独立选自以下的基团取代(i)0H，(ii)任选用ー个或者ニ个独立选自Ch烷基，CONH2, CO2H和CH2OH的基团取代的C3_6环烷基，(iii)ト羧基_C3_6环烷基，(iv)C0NH2, (v) SO2NH2, (vi) SO2Ch烷基，(vii)任选用ー个或者ニ个独立选自氧代，(CH2)ch2OH,和し烷基的基团取代的任选苯并稠合的4-到7-元杂环基，(viii)任选用ー个或者ニ个独立选自羧基，(CH2) (^2OH,和CV4烧基的基团取代的5-到10-元单环或者ニ环杂芳基，(ix) CN, (χ) OCV4 烷基，(Xi)CO2H, (xii)NRawC(O) CV4 烷基，(xiii)任选用ー个或者ニ个选自(CH2)Q_2OH，SO2NH2, CF3, F和Cl的基团取代的苯基，(xiv)OPh, (xv)任选用氧代取代的I-吡咯烷基，(xvi)任选用氧代取代的I-咪唑烷基，(xvii)任选用氧代取代的I-哌啶基，和(xviii)4-吗啉基；或者Rb(a)和 Τω连同它们连接的氮原子一起形成6-或者7-元具有O到I个另外的选自N，O和S的杂原子的杂环，在其中所说的杂环任选用ー个或者ニ个独立选自氧代，CN,(CH2)0^2OH,こ酰基，苯甲基，SO2CV4烷基，CONH2,甲氧基甲基，羧甲基，CO2Ra(a)和C^4烷基的基团取代；Y 选自 CH (OH) CF3, CH2CH (NH2) CF3, C4_6 环烷基(任选用 OH 或者 C02Ra(a)取代)，咪唑基，吡啶基(任选用OH取代)，吡唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，苯基(任选用ー个或者ニ个选自0H，F，CN和こ炔基的基团取代)，选自咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基的杂环，每ー个任选用氧代取代。在[组R5-II]的一个子组(subset)中，R5是选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，ニ环[3. 3. O]辛基，ニ环[4. 1.0]庚基，萘烷基，茚满基，八氢 茚基，ニ环[2. 2. I]庚基，ニ环[2. 2. 2]辛基，ニ环[3. 3. I]壬基，ニ环[3. 2. I]辛基，四氢化萘基，螺[3. 3]庚基，螺[2. 5]辛基，ニ螺[2. I. 2. 3]癸基，金刚烷基，和三环[2. 2. I. 02，6]庚基的C3_1(l碳环。在该子组内的ー个方面中，碳环选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；和在它的一个实施方案中，碳环是环己基。在该子组内的另ー个方面中，碳环用一至三个独立选自以下的基团取代羟甲基，氨基甲基，OH, OCH3, OCH2CH2OH,氧代，F，CN, 1，3，4-噁ニ唑基，I，3，4-嗯ニ唑-2 (3H)-酮，I，2，4-嚅ニ唑-5 (4H)-酮，CO2Ra(a)，CONRb(a)Rc(a)，NRa(a)Ra(a)，NHC (0) C1^3 烷基(任选用 OH 取代)，NHC (O) NH2, NHC (O) NHC (O) NH2, NHC (O) (1-C (O)NH2-CPr), NHSO2NH2, NHSO2C1^3烷基和NHSO2C1I卤烷基，和任选进ー步用一至四个甲基基团取代。在它的ー个实施方案中，取代的碳环是用一至三个选自F，0H，CO2H, CONH2, CONHRbw，NH2，任选用OH取代的NHC(O)CV3烷基的基团取代的环己基，和该环己基任选用ー个或者ニ个甲基取代。在[组R5-II]的另ー个子组中，R5是选自氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，四氢吡啶基，四氢氮杂革基，8-氮杂双环[3. 2. I]辛基，7-氮杂双环[22. I]庚基，I，3-ニ( 烷基，3-氮杂双环[3. 2. O]庚基，I，4-ニ氧代螺[4. 5]癸基，I-氮杂螺[4. 5]癸基和3-氧杂-9-氮杂双环[3. 3. I]壬基的4-到10-元杂环基。在该子组内的ー个方面中，杂环基选自氮杂环丁烷基，批略烧基，喊唳基和氣杂环庚烧基；和在它的一个实施方案中，杂环基是氣杂环庚烧基。在该子组内的另ー个方面中，杂环用一至三个选自羟甲基，氨基甲基，OH, OCH3, OCH2CH2OH,氧代，F，CN, CO2Raw，CONRb(a)Rc(a)，NRa(a)Ra(a)，NHC (O) C1^3 烷基(任选用 OH 取代的)，NHC (O) NH2,NHC (O) NHC (O) NH2, NHC (O) (1-C (O) NH2_cPr)，NHSO2NH2, NHSO2Ch 烷基和 NHSO2C1^3 卤烷基的基团取代，和任选进一歩用一至四个甲基基团取代。在它的ー个实施方案中，取代的杂环是羟基-取代的氮杂环庚烷-2-酮。在[组R5-II]的另ー个子组中，R5是任选用一至三个独立选自以下的基团取代的CV6烷基(A) C3_4环烷基；(B)任选用ー个或者ニ个独立选自以下的基团取代的苯基(i)任选用 CO2H 取代的 OCH3, (ii) (CH2)0^1CO2H, (iii) SO2CH3,和(iv) C (O) CH3 ; (C)选自吡咯基，批唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，三唑基，1,2,4-嗯ニ唑基，吡啶基，和吡嗪基的杂芳基，每ー个任选用ー个或者ニ个独立选自CH3,卤素，OCH3, (CH2)0^2CO2H, SO2CH3和SO2Ph的基团取代；(D) ORa (a)，(E) NRb(a)Rc(a), (F)NHC (O)NH2, (G)NHSO2CH3, (H) C02Ra(a), (I)NHSO2NH2, (J)
CONRa(a)Ra(a)，(R)和(し)在[组R5-II]的另ー个子组中，R5是任选用一个或者ニ个羟基取代的CV6氟烷基。在式(I)的另ー组[组R5-III]中是具有式(Ia)的化合物或者其药物可接受的盐
权利要求
1.下式(I)化合物或者其药物可接受的盐
2.权利要求I的化合物,其中R2和R5⑴每一个是氢。
3.权利要求I的化合物，其中R5选自 [IJC1-8 烷基； [II1C1-8卤烷基； 其中所说的烷基和卤烷基每一个任选用一至四个独立选自以下的基团取代(A)任选用一个或者二个独立选自0Η、苄氧基和CV3烷基的基团取代的C3_4环烷基；(B)任选用一个或者二个独立选自以下的基团取代的苯基⑴任选用CO2Raw取代的O-CV3烷基，( )(CH2)0^1CO2H, (iii) SO2CH3,和(iv) C (O) C1^烷基；(C)任选用一个或者二个独立选自C1^烷基、卤素、OCV3烷基、(CH2) q_2C02H、SO2CH3和SO2Ph的基团取代的杂芳基；⑶任选用一个或者二个独立选自氧代和C02Ra(a)、Cp3烷基、和卤素的基团取代的杂环，(E)CN, (F)0Ra(a), (G)OC (O) CV4 烷基，(H) COCh 烷基，(I)C02Ra(a)，(J) C0NRa(a)Raω，(K) C0-4-吗啉基，(L) NRbwRcω，(M) NHC (O) NH2, (N)NHSO2Ch 烷基，(O)NHSO2CV4 卤烷基，(P)NHSO2NH2, (Q) SO2NH2, (R) SO2Ch 烧基; [ni]C3_1Q 碳环，和 [IV] 4-到10-元杂环基； 其中所说的碳环和杂环基每一个任选用一到六个独立选自以下的基团取代(Al)CV6烷基，(Α2)(^_6卤烷基，其中每一个(Al)和(Α2)任选用一个或者二个独立选自OH、CN、NH2,C0NHjPC02Ra(a)的基团取代，⑶氨基环丙基，(C1)C3_6环烷基，(C2) C6_8环己烯基，(Cl)和(C2)中的每一个任选用CO2Raw取代；( D)任选用一个或者二个独立选自氟、甲基和CO2Raw的基团取代的苯基，(E)苯甲基，(F)杂芳基，选自任选用CO2Raw取代的吡啶基和任选用甲基取代的1，3，4-嗯二唑基，(G)卤素，(H)CN, (I)OH, (J)任选用OH取代的OCV4烷基，(K)氧代，(Ll)COCV4烷基，(I^)COCh卤烷基，每一个(LI)和(L2)任选用一至三个独立选自ORaω、CN、NRa(a) Raω、NHcoNH2、CO2Ra(a)、CONRaω Raω、SO2CH3、任选用 OH 取代的杂芳基、和任选用氧代取代的杂环基的基团取代，(M)任选用一个或者二个选自乙炔基、CN、F、OH、CO2Raw和OC(O)CH3的基团取代的COPh，(N)任选用一个或者二个独立选自卤素、0H、CF3和C^4烷基的基团取代的C(O)-杂芳基，(O)任选用氧代取代的C(O)-杂环，(P)任选用选自OH和CO2Raw的基团取代的 C0-C3_6 环烷基，(Q)CO2Raw, (R)COCO2Raw, (S)C(O) NRb(a)Rc(a), (Tl) NRa(a)Ra(a),(T2)任选用氧代取代的I-吡咯烷基，(U)任选用一个或者二个0Η，S02CH3、C0NRa(a)Ra(a)、咪唑基、吡啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和苯基基团取代的 NHC (O) C1^3 烷基，(V) NHC (O) -Y, (W) NHC (O) NH2, (X) NHC (O) NHC (O) NH2,(Y)NHSO2NH2, (Zl)NHSO2C1^ 烷基，(Z2) NHSO2C1^3 卤烷基，(AAl) SO2C^4 烷基，(AA2) SO2C1^4 卤烷基，(BB) SO2Ph, (CC)任选用 Cy 烷基取代的 SO2-杂芳基，(DD) SO2NH2, (EE) SO2NHCOC1^4 烷基，(FF) SO2NHCO2Ch 烷基，(GG) SO3H, (HH)羟基亚氨基；(II) 1,3,4- 二嗯唑-2 (3H)-酮和 1,2,4-噁二唑-5 (4H)-酮，(JJ) P (O) (OEt) 2 ； Ra(a)是H或者CV4烷基， Rb(a)和Rc(a)独立选自(A)H, (B)任选苯并稠合的、任选用OH取代的C3_6环烷基，(C)选自咪唑基，吡啶基和叼丨哚基的杂芳基，⑶四氢呋喃基，(E)苯甲基，(F)任选用一个或者二个选自(CH2)ch2OH和F的基团取代的苯基，(Gl)Cl-4烷基和(G2) C^4卤烷基，其中(Gl)和(G2)每一个任选用一至三个独立选自以下的基团取代(i)0H，(ii)任选用一个或者二个独立选自Cp4烷基、C0NH2、CO2H和CH2OH的基团取代的C3_6环烷基，(iii) I-羧基C3_6环烷基，(iv)C0NH2, (v) SO2NH2, (Vi)SO2C1^gS, (vii)任选用一个或者二个独立选自氧代、(CH2)o_2OH^P C1^4烷基的基团取代的、任选苯并稠合的4-到7-元杂环基，(viii)任选用一个或者二个独立选自羧基、(CH2)P2OHjP CV4烧基的基团取代的5-到10-元单环或者二环杂芳基，(ix) CN, (X) OCV4 烷基，(Xi)CO2H, (xii)NRawC(O) CV4 烷基，(xiii)任选用一个或者二个选自(CH2)q_20H、S02NH2、CF3、F和Cl的基团取代的苯基，(xiv)OPh, (XV)任选用氧代取代的I-吡咯烷基，(xvi)任选用氧代取代的I-咪唑烷基，(xvii)任选用氧代取代的I-哌啶基，和(xviii)4-吗啉基；或者 Rb(a)和Rc^a)连同它们连接的氮原子一起形成具有O到I个另外的选自N、0和S的杂原子的6-或者7-元杂环，其中所说的杂环任选用一个或者二个独立选自氧代、CN、(CH2)mOH、乙酰基、苯甲基、SO2CV4烷基、CONH2、甲氧基甲基、羧甲基、CO2Raw和Q_4烷基的基团取代； Y选自CH(OH) CF3, CH2CH(NH2) CF3, C4_6环烷基(任选用OH或者CO2Raia)取代)，咪唑基，吡啶基(任选用OH取代)，吡唑基，三唑基，四唑基，嘧啶基，苯基(任选用一个或者二个选自0H、F、CN和乙炔基的基团取代)，选自咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基的杂环，其每一个任选用氧代取代。
4.权利要求3的化合物，在其中所说的C3,碳环选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
5.权利要求3的化合物，在其中所说的(3,碳环用一至三个独立选自羟甲基、氨基甲基、OH、OCH3、0CH2CH20H、氧代、F、CN、I，3，4-嗯二唑基,1,3,4-嗯二唑-2 (3H)-酮、I，2，4-噁二唑-5 (4H)-酮、CO2Raw XONR1^)!^)、NRa(a)Ra(a)、NHC (O) C1^3 烷基(任选用 OH 取代)、NHC (O)NH2、NHC (O) NHC (O) NH2、NHC (O) (I-C (O) NH2-CPr) ,NHSO2NH2,NHSO2C1^3 烷基和 NHSO2C1^3 卤烷基的基团取代，和任选进一步用一至四个甲基基团取代。
6.权利要求3的化合物，在其中所说的4-到10-元杂环基选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，喊淀基和氣杂环庚烧基。
7.权利要求I的具有下式(Ia)的化合物或者其药物可接受的盐
8.权利要求7的化合物，其中R5(a)，R5(b)和它们都连接的碳一起形成任选用选自以下的基团取代的单环的C3_8环烷基(a)任选用一个或多个独立选自OH、NH2, CN、CO2Raw和CONH2 的基团取代的 C1^ 烷基，(b)卤素，(C) CN, (d) -C(O) Ra(a), (e)-C (O) 2Ra(a)，(f)-C (O) NRb(a)Rc(a)，(g) -0Ra(a), (h)-OC(O) Ra(a)，(i)-NRb(a)Rc(a), (j)-NHC (0) C1^ 烷基(任选用 OH 取代)，GO-NHSO2C1I烷基，(I)-NHSO2NH2, (m)氧代，(η)苯基，(ο)羟基亚氨基，(P) 1_氨基环丙基，(q) 1,3,4-嚅二唑-2 (3H)-酮，和(r) 1，2，4_噁二唑_5 (4H)-酮，和任选进一步用一至四个甲基基团取代； Ra(a), Rb(a)，和Reu)如在权利要求3中定义。
9.权利要求7的化合物，在其中R5(a)，R5(b)和它们都连接的碳一起形成具有环N-H或者N-Ry(b)基团的单环的4-到7-元杂环基，和任选用一个或者二个选自氧代、甲基、三氟甲基、和CO2Raw的基团取代；和Ry(b)选自(ia)任选用一个或多个独立选自OH、NH2、CN、CO2Raw和CONH2的基团取代的CV3烷基，(Ib)C1^3卤烷基(任选用NH2或者OH取代)，(Iia)COC1^4烷基或者C(O)C^4卤烷基(其中烷基和卤烷基每一个任选用 0Ra(a)、CN、CO2Raw、C0NRa(a)Ra(a)、NRa(a)Ra(a)、SO2CH3、任选用氧代取代的杂环基、任选用OH取代的杂芳基取代)，(iib)CO-苯基(任选用一个或者二个选自乙炔基、CO2Raw、CN、F和OH的基团取代)，(iic)CO-杂芳基(任选用甲基、Cl、CF3取代)，(iid) CO-杂环基(任选用氧代取代)，(iie) C0-C3_6环烷基(任选用OH或者C02Ra(a)取代)，(iii)CQ_3 烷基-CO2Raia), (iva)C0NRa(a)Ra(a), (ivb)CONH-苯基(任选用一个或者二个选自Ch烷基、OC (O) C1^3烷基、CN，和Cl的基团取代)，(ivc) C0NH-C3_6环烷基，(v) SO2NH2,(vi) S02NHC02Ra(a), (viia) SO2Cu 烷基，(Viib)SO2C1^3 卤烷基，(viic) SO2Ph, (Viid)SO2-杂芳基(任选用甲基取代)，(viii) SO3H ； Ra(a), Rb(a)，和Reu)如在权利要求3中定义。
10.权利要求I的具有下式(Ib)的化合物或者其药物可接受的盐
11.权利要求10的化合物，其中 P是O到4 ; q是O, I或者2 ； Cy选自C4_7环烧基，氧杂环丁烧基，批略烧基，喊唳基，和氣杂环庚烧基；R1选自H，Ch烷基，Ch卤烷基，C3_6环烷基，和OC1^4烷基； R4选自H，C1^4烷基，和C3_4环烷基；Ry(a)是氨基甲基，OH, OCH3, OCH2CH2OH, F，CN, C02Ra(a)，CONRb(a)Rc(a)，NRa(a)Ra(a)，NHC (O) C^3烷基(任选用OH取代)，NHC(O)NH2, NHSO2NH2, NHSO2CV3烷基，或者NHSO2Ch卤烷基； Rz(a)选自(A)任选用一至三个独立选自OH、NH2、CN、CO2Raia)和CONH2的基团取代的CV4烷基，(B) CV3氟烷基，(C)卤素，(D)CN，(E) COCV4烷基(任选用一个或者二个独立选自0Ra(a)、CN、C02Ra(a)、C0NRa(a)Ra(a)、和 NRa(a)Ra(a)的基团取代)，(F) CO-苯基(任选用一个或者二个独立选自乙炔基、CO2Raw、CN、F和OH的基团取代)，(G) C0_C3_6环烷基(任选用OH或者CO2Raw 取代)，⑶ Cch3 烷基-CO2Raw，⑴ C (O) NRb(a)Rc(a)，(J) -0Ra(a)，⑷ OC (O) Ra(a)，(L) NRb(a)Rc(a)，(M) NHC (0) Ch 烷基(任选用一至三个 OH 或者 C0NRa(a)Ra(a)取代)，(N) NHSO2C1^3 烷基，(O)NHSO2NH2, (P)氧代，(0)1，3，4-雕二唑-2(3 )-酮，(R) 1，2，4-嚅二唑-5 (4H)-酮，(S) SO2NH2, (T) SO2CV3 烷基，(U)SO2Ch 卤烷基，和(V)SO2Ph ；Ra(a)是H或者CV4烷基； Rb(a)和RA)独立选自(A)H，⑶任选用OH取代的C3_6环烷基，(C)选自咪唑基，吡啶基和吲哚基的杂芳基，⑶四氢呋喃基，(E)苯甲基，(F)任选用一个或者二个独立选自(CH2)ch2OH和F的基团取代的苯基，(Gl)Cy烷基和(G2)CV4卤烷基，其中(Gl)和(G2)每一个任选用一至三个独立选自以下的基团取代(i)0H，(ii)任选用一个或者二个独立选自CV4烷基、CONH2, CO2H 和 CH2OH 的基团取代的 C3_6 环烷基，(iii) CONH2, (iv) SO2NH2, (v) SO2C1^4 烷基，(vi)任选用一个或者二个独立选自氧代、(CH2)P2OHJP Cy烷基的基团取代的4-到7-元单环的杂环基，(vii)任选用一个或者二个独立选自羧基、((^^--仏和仏^烷基的基团取代的 5-或者 6-元杂芳基，(viii) CN，(X)OCV4 烷基，(ix)C02H，(xii)NRa(a)C(O) C1^4 烷基，(x)任选用一个或者二个独立选自(CH2) q_20H、SO2NH2, CF3、F和Cl的基团取代的苯基，(xi)任选用氧代取代的1_批咯烧基，(xii)任选用氧代取代的1_咪唑烧基，(xiii)任选用氧代取代的I-哌啶基，和(xiv) 4-吗啉基；或者 Rb(a)和Rc^a)连同它们连接的氮原子一起形成具有O到I个另外的选自N，O和S的杂原子的6-或者7-元杂环，其中所说的杂环任选用一个或者二个独立选自氧代、CN、(CH2)mOH、乙酰基、苯甲基、SO2CV4烷基、CONH2、甲氧基甲基、羧甲基、CO2Raw和C1^烷基的基团取代。
12.权利要求10的化合物，在其中Cy是环己基。
13.权利要求10的化合物，在其中07是环己基4是1，？是0，1或者2，并且1^(3)选自CO2Ra(a), CONRb(a)Rc(a)和任选用 OH 取代的 NHC(O)CV4 烷基。
14.权利要求13的化合物，在其中Ry(a)是0H。
15.权利要求13的化合物，其中Ry(a)是CONH2。
16.权利要求10的化合物，其中Cy是氮杂环庚烷基，P是O，q是1，和Rz(a)是氧代。
17.权利要求16的化合物，其中Ry(a)是0H。
18.权利要求I具有下式(Ic)的化合物或者其药物可接受的盐
19.权利要求18的化合物，其中Z是-CHRz(b)-，和p'是O，I或者2。
20.权利要求18的化合物，其中Z是-NHC(O)-。
21.权利要求19 的化合物，其中 Rz(b)是-C(O)2Raw, -C(O)NHRbw 或者-C(0)NH2。
22.权利要求18 的化合物，其中 Rz(b)是-C (O) 2Ra(a)，-C (O) NHRbw 或者-C (O) NH2,和 Ry(a)是OH或者CONH2。
23.权利要求I的化合物，选自 (IR，4S)-4-[5-(3-环丙基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]-4-羟基_2，2-二甲基环己烷甲酸； (15，4幻-4-[5-(3-环丙基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]-4-羟基_2，2-二甲基环己烷甲酸； (1S，4R) -4-羟基-2，2- 二甲基-4- {5- [3-甲基-5- (4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1，3-噻唑-2-基}-环己烷甲酸； (lS，4R)-4-[5-(3-{[4-( 二氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}_5_甲基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-4-羟基_2，2-二甲基环己烷甲酸； 反式-4-羟基-4-[5-(3-甲基_5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)_1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酸； 顺式-4-羟基-4-[5-(3-甲基_5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)_1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酸； 5-羟基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]氮杂环庚烷-2-酮； 顺式-4-[(羟基乙酰基)氨基]-I-[5- (3-甲基-5- {[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-I，3-噻唑-2-基]环己烷甲酰胺；和 (15，4幻-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-I，3-噻唑-2-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-I-基)丙基]环己烷甲酰胺； (15，4幻-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酸； (IR，4S)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酸； (15，45)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酸； (IR，4R)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酸； (IR，4S)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酰胺； (15，4幻-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基_5_ {[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]环己烷甲酰胺；(lS，4R)4-{5-[3-({4-[(lR)-l-氟乙基]嘧啶 _2_ 基}氨基)_5_ 甲基苯基]_1，3_ 噻唑-2-基}-4_羟基-2，2-二甲基环己烷甲酸； (lS，4R)4-{5-[3-({4-[(lS)-l-氟乙基]嘧啶 _2_ 基}氨基)_5_ 甲基苯基]_1，3_ 噻唑-2-基}-4_羟基-2，2-二甲基环己烷甲酸； 或者其药物可接受的盐。
24.权利要求I的化合物，其是5-羟基-5-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]氮杂环庚烷-2-酮，或者其药物可接受的盐。
25.权利要求I的化合物，其是(lS，4R)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-I，3-噻唑-2-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-I-基)丙基]环己烷甲酰胺，或者其药物可接受的盐。
26.权利要求I的化合物，其是顺式_4-[(羟基乙酰基)氨基]-l-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)_1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酰胺，或者其药物可接受的盐。
27.权利要求I的化合物，其是(lS，4R)-4-羟基-2，2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)_1，3-噻唑-2-基]环己烷甲酸，或者其药物可接受的盐。
28.权利要求I的化合物，其是(lS，4R)-4-{5-[3-({4-[(lS)-l-氟乙基]嘧啶_2_基}氨基)-5-甲基苯基]-I，3-噻唑-2-基} -4-羟基-2，2- 二甲基环己烷甲酸，或者其药物可接受的盐。
29.权利要求I的化合物，其是(lS，4R)-4-{5-[3-({4-[(lR)-l-氟乙基]嘧啶_2_基}氨基)-5-甲基苯基]-I，3-噻唑-2-基} -4-羟基-2，2- 二甲基环己烷甲酸，或者其药物可接受的盐。
30.包含治疗有效量的权利要求I的化合物和药物可接受的载体的药用组合物。
31.治疗或者预防SYK-介导的疾病的方法，其包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的权利要求I的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所说的疾病是类风湿性关节炎。
33.权利要求31的方法，其中所说的疾病是哮喘。
34.权利要求31的方法，其中所说的疾病是癌症。
35.权利要求I的化合物在生产治疗或者预防SYK介导的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了新的式(I)嘧啶胺，其是脾酪氨酸激酶的有效抑制剂，并且用于治疗和预防被所说的酶介导的疾病，例如哮喘，COPD和类风湿性关节炎。
文档编号A61P11/00GK102858767SQ201080064916
公开日2013年1月2日 申请日期2010年12月15日 优先权日2009年12月17日
发明者M·D·阿尔特曼, B·M·安德里森, K·L·阿林顿, K·K·蔡尔德斯, M·E·迪弗兰西斯科, A·多诺弗里奥, J·M·艾利斯, C·费希尔, D·J·格林, A·M·海德尔, S·卡塔, S·L·诺尔斯, 李朝敏, 林钟元, M·R·麦哈塞克, A·B·诺尔思拉普, B·M·奥博伊尔, R·D·奥特, A·佩特罗基, M·H·罗伊特尚, E·罗梅奥, T·休, B·M·陶卡, B·W·特罗特, H·周, J·伯奇, B·科特, K·迪蓬-戈代, J-F·富尼耶, J·Y·戈捷, D·瓜, J·S·罗比肖, J·格林, M·L·马德斯, A·J·谢尔, K·B·斯潘塞, H·C·吴, S·巴特 申请人:默沙东公司, 默克加拿大有限公司