基； 或R5及R6与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，其各自 任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、CV4烷基、C η烷氧基、 Cpe环烷基、C n卤代烷基及C n卤代烷氧基；并且 R8选自C η烷基、C 3_6环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基及5元至6元杂芳基，其各自任 选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、CV4烷基、C η卤代烷基、 Cpe环烷基、C n烷氧基及C n卤代烷氧基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1及R 2各自独立地 为H或卤素。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H并且R4为H、 卤素、-CN、甲基或C 1卤代烷基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q 1为含N的5元至 6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，其各自被一个R9取代，且进一步任选地被1、2、3 或4个R ltl取代。
12. 权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q1为 的基团（"M1基团"）； - 1 环Qla为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基； 二表示单键或双键； Z1为 C ; Z2为C或N ; R9为C i_4烷基、C i_4卤代烷基、C 3_7环烷基、-CN、-N (R 5) (R6)、CV6烷氧基、C η卤代烷氧基 或C3_7环烷氧基，其中所述C η烷基及C 3_7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地 选自下列的取代基取代滷素 、-N (R5) (R6)、Cp4烷基、C η卤代烷基、C 3_7环烷基、C η烷氧基 及Cp4卤代烷氧基； 各Rltl独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO 2、氧代、硫羰基、Cp6烷基、C η卤代烷基、C η羟 基烷基、CV6烷氧基、C κ???代烷氧基、C 3_7环烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、C 6_1(|芳基、4兀至10 元杂环烷基、5元至10元杂芳基、（C3_ 7环烷基）-C η烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷 基-、（C6_1Q芳基）-C H烷基-、（5元至10元杂芳基）-C H烷基-、（5元至10元杂芳基）-C 2_4 烯基-、-N(R5) (R6)、-N(R7) (C( = 0)R8)、-S( = 0)2N(R5) (R6)、-C( = 0)-N(R5) (R6)、-C(= 0)-R8、-C( = 0)-0R8及-OR8,其中所述Cp6烷基、C3_ 7环烷基、C6_1(l芳基、4元至10元杂环 烷基、5元至10元杂芳基、（C 3_7环烷基）-C η烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷基-、 (C6_1(l芳基）-C H烷基-、（5元至10元杂芳基）-C H烷基-及（5元至10元杂芳基）-C 2_4稀 基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO 2、CV4 烷基、CV4羟基烷基、C i_4烷氧基、-N (R 5) (R6)、-S- ((V4烷基）、-S ( = 0) 2- (Cp4烷基）、C 6_1Q 芳基氧基、任选地被1或2个Cp4烷基取代的（C 6_1(|芳基）-C η烷基氧基-、氧代、-C ( = 0) H、-C ( = 0) -C^4烷基、-C ( = 0) O-C η烷基、-C ( = 0) NH 2、-NHC ( = 0) H、-NHC ( = 0) - ((V4 烷基）、〇3_7环烷基、5兀或6兀杂芳基、C卜彳卤代烷基及C卜彳卤代烷氧基； 或R9及邻近的R 1(1与它们所连接的环Q la上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠合5 元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的Ricia取代； 各 Rltla独立地选自：卤素、-OH、-C ( = 0) 0H、-C ( = 0) -C 烷基、-C ( = 0) -NH 2、-C (= 〇)-N((V4烷基）2、-CN、Cp4烷基、C i_4烷氧基、C i_4羟基烷基、C i_4卤代烷基及C i_4卤代烷氧 基；且 m 为 0、1、2、3 或 4。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q 1或环Q la为任选 地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
14. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中M1基团选自：喹啉基、异喹啉 基、IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶基、咪唑并 [1，2-a]吡嗪基、咪唑并[2, 1-c] [1，2, 4]三嗪基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a] 嘧啶基、IH-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2, 4]三唑并[l，5-a]嘧啶基、 异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基及[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基， 其各自任选地被1、2或3个R ltl取代，且进一步任选地被1或2个Rltla取代；或其中M1基 团选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、IH-吡唑基、IH-吡咯基、4H-吡唑基、IH-咪唑基、 IH-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2, 4 (1H，3H)-二 氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基，其各自被R9取代，且进一步任选地被1、2或3个R w 取代。
15. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
尺1(|!1为C n烷基、C 代烷基或C 3_7环烷基；且 t为O或1。
16. 权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 9为C η烷基 或-CN ;且各Rltl独立地为C η烷基。
17. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自： 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-3-氟苯氧基]-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶； (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基）苯基]哒 嗪-3(2H)_ 酮； (-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基）苯基]哒 嗪-3(2H)_ 酮； 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-3-甲基苯氧基]-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶； 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-3-甲基苯氧基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶； 4, 6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3, 2-c]吡啶-4-基氧基）苯基]哒嗪-3 (2H)-酮； (-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基）苯基]嘧 啶-2,4(1H，3H)-二酮； 4, 6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1Η-吡咯并[3, 2-c]吡啶-4-基氧基）苯基]哒 嗪-3 (2H)-酮，ENT-I ; 4, 6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1Η-吡咯并[3, 2-c]吡啶-4-基氧基）苯基]哒 嗪-3(2H)_ 酮，ENT-2 ; 4-[4-(4, 6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基）-3-甲基苯氧基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶； 6-甲基-5-[2-甲基-4-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基）苯基]咪唑并[l，2-a] 吡嗪； 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）苯氧基]-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶； 2-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-5-(1H-吡咯并[3, 2-c]吡啶-4-基氧基）苯甲腈； 4_[3-氯-4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）苯氧基]-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶； (-)-1，5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1!1-吡咯并[3,2-(3]吡啶-4-基氧基）苯基]吡 嗪-2 (IH)-酮； 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-3-氟苯氧基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶； 4-[4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-3-甲氧基苯氧基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶； 4_[3-氯-4-(4, 6-二甲基嘧啶-5-基）苯氧基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶； (+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基）苯基]吡 嗪-2 (IH)-酮； 4,6-二甲基-5-[4-(1!1-吡唑并[4,3-(3]吡啶-4-基氧基）苯基]哒嗪-3(2!1)-酮； 及 1，5-二甲基-6-[4-(1!1-吡唑并[4,3-(3]吡啶-4-基氧基）苯基]嘧啶-2,4(1!1，3!1)-二
18. 药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及 药学上可接受的载体。
19. 治疗哺乳动物中Dl介导（或Dl相关）的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动 物给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
20. 治疗人的病症的方法，所述方法包括向所述人给药治疗有效量的权利要求1-17中 任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症选自精神分裂症（例如精神分裂症 中的认知症状及负性症状）、认知损害[例如与精神分裂症相关的认知损害、与AD相关的 认知损害、与ro相关的认知损害、与药物疗法（例如D2拮抗剂疗法）相关的认知损害]、 注意缺陷多动障碍（ADHD)、冲动、强迫性赌博、进食过量、自闭症谱系障碍、轻度认知损害 (MCI)、年龄相关的认知下降、痴呆（例如老年痴呆、HIV相关的痴呆、阿尔茨海默痴呆、Lewy 体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆）、下肢不宁综合征（RLS)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈 症、焦虑、抑郁症（例如年龄相关的抑郁症）、重度抑郁症（MDD)、难治性抑郁症（TRD)、双相 型障碍、慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑 障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟 发性运动障碍、嗜睡、过度日间嗜睡、恶病质、注意力不集中、性功能障碍（例如勃起功能障 碍或SSRI后性功能障碍）、偏头痛、系统性红斑狼疮（SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂 异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性 睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部张力过低、睡眠障碍及疼痛。
【专利摘要】本发明一部分提供式I的化合物及其药学上可接受的盐及前述的N-氧化物；用于制备所述化合物、盐或N-氧化物的方法；用于制备所述化合物、盐或N-氧化物的中间体；及含有所述化合物、盐或N-氧化物的组合物，及其用于治疗D1介导(或D1相关)的病症的用途，所述病症包括例如精神分裂症(例如其认知症状及负性症状)、认知损害(例如与精神分裂症、AD、PD或药物疗法相关的认知损害)、ADHD、冲动、强迫性赌博、进食过量、自闭症谱系障碍、MCI、年龄相关的认知下降、痴呆、RLS、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、焦虑、抑郁症、MDD、TRD及双相型障碍。
【IPC分类】A61K31-437, C07D471-04
【公开号】CN104837839
【申请号】CN201380063892
【发明人】J·E·达沃伦, A·B·杜奈, I·V·叶夫列莫夫, D·L·F·格雷, S·R·门特, S·V·奥尼尔, B·N·罗杰斯, C·苏布拉曼亚姆, L·张
【申请人】辉瑞公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年10月30日
【公告号】CA2889572A1, EP2917216A1, US8822494, US9133190, US20140128374, US20140336176, WO2014072882A1