Xia因子抑制剂的晶型的制作方法
【专利说明】XIA因子抑制剂的晶型 发明领域
[0001]本发明涉及（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯酰 基）-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶 型和其溶剂化物，其生产方法，其药物组合物，以及使用其治疗血栓栓塞性病症的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 因子XIa是参与调节血液凝固的血浆丝氨酸蛋白酶，其在体内通过使组织因子 (TF)与因子VII(FVII)结合以产生因子VIIa(FVIIa)来起始。所得TF=FVIIa复合物活化 因子IX(FIX)及因子X(FX)以产生因子Xa(FXa)。所生成的FXa催化凝血酶原转变成少 量凝血酶，之后此途径被组织因子途径抑制剂（TFPI)关闭。然后凝血过程经由催化量的 凝血酶对因子V、VIII及XI的反馈活化进一步扩散。（68；[1311；[，0.6七31，41^61'；[08(3161\ Thromb.Vase.Biol.，27:2507-2513(2007))所得凝血酶爆发物将纤维蛋白原转化成纤维蛋 白（该纤维蛋白发生聚合以形成血块的结构框架），且活化作为凝血关键细胞组分的血小 板（Hoffman,M.，BloodReviews, 17:S1-S5 (2003))。因此，因子XIa在此扩增环的扩散中发 挥关键作用且因此是抗血栓形成疗法的具有吸引力的靶标。
[0004] TO2013/056060(其在此引入作为参考），公开了一种XIa抑制剂 (S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲基-2-氧 代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸（下文称为"化合物（I) "）：
【主权项】
1. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲 基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶型HCl: SA-I，其 特征在于基本上与图1所示一致的粉末X-射线衍射图。
2. 权利要求1的晶型HCl: SA-1，其具有包含四个或更多2Θ值（CuKa λ= 1.5418 A): 6· 0、8· 3、8· 7、12. 3、16. 2、16. 7、17. 5、19. 9 和 20. 4 的粉末 X-射线衍射图。
3. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲 基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶型HCl: SA-I，其 特征在于基本上与以下相同的晶胞参数： a = 8.3746(2) A 晶胞参数：b= 20.2236(5) A c = 21.3099(6) A α = 90。 β = 90。 γ = 90。 空间群：P2⑴2⑴2⑴ 分子/不对称单元：1 其中该晶型的测量温度为约23°C。
4. 权利要求3的晶型HCl :SA-1，其特征在于基本上如表2所列的分数原子坐标。
5. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲 基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶型HCl: SA-I，其 特征在于基本上如表4所列的晶胞参数。
6. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲 基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶型H. 5-1，其特 征在于基本上如图2所示一致的粉末X-射线衍射图。
7. 权利要求6的晶型H. 5-1，其具有包含四个或更多2Θ值（α?Καλ= 1.5418 A): 5· 9、7· 2、12· 0、15· 7、17· 2、18· 9、20· 3、24· 2 和 26. 1 的粉末 X-射线衍射图。
8. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5-(4-甲 基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶型H. 5-1，其特 征在于基本上与以下相同的晶胞参数： a = 13.6547(3) A 晶胞参数：b= 18.7590(3) A c = 24.7370(5) A α = 90。 β = 90。 γ = 90。 空间群：12(1)2(1)2(1) 分子/不对称单元：1 密度（计算值）：1.40 lMg/m3 其中该晶型的测量温度为约23°C。
9. 权利要求8的晶型Η. 5-1，其特征在于基本上如表1所列的分数原子坐标。
10. 结晶（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酰 基）-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基）苯甲酸的晶 型P13,其特征在于基本上与图3所示一致的粉末X-射线衍射图。
11. 权利要求10的晶型P13,其具有包含四个或更多2 θ值.(CuKot λ= 1.5418 A): 8. 4、8. 9、12. 7和17.9的粉末X-射线衍射图。
12. 权利要求1、6和10任一项的晶型，其为基本上纯的形式。
13. 权利要求12的晶型，其中基本上纯为大于90%纯。
14. 药物组合物，其包含治疗有效量的（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四 唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5- (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲 酰胺基）苯甲酸的晶型Η. 5-1和药学上可接受的载体。
15. 药物组合物，其包含治疗有效量的（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四 唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5- (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲 酰胺基）苯甲酸的晶型Ρ13和药学上可接受的载体。
16. 药物组合物，其包含治疗有效量的（S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四 唑-1-基）苯基）丙烯酰基）-5- (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基）-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-1-甲 酰胺基）苯甲酸的晶型HCl: SA-I和药学上可接受的载体。
17. 治疗血栓栓塞性病症的方法，其包括：向有此需要的患者给予治疗有效量的权利 要求14-16任一项的晶型。
18. 权利要求17的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血管栓塞性病症、 静脉心血管血管栓塞性病症和心腔的血管栓塞性病症。
19. 权利要求17的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定性心绞痛、急性冠脉综 合症、心房纤颤、首次心肌梗死、复发心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、卒中、动脉 粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓静脉炎、动脉栓塞、 管状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由以下原因导致的血栓形 成：(a)人工瓣膜或其它移植物，（b)留置导管，（c)支架，（d)心肺转流术，（e)血液透析， 或（f)其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其它操作。
20. 制备化合物（I)的晶型的方法，其包括将化合物（I)在选自以下的溶剂中浆化的步 骤：丙酮、甲醇、乙醇、CH 2Cl2、DMF、NMP、MEK、2-Bu0H、IPA、Ip0Ac、MTBE、Et0Ac和Bu0Ac。
【专利摘要】本发明提供了(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸的晶型和其溶剂化物；生产该晶型的方法；包含该晶型的药物组合物；和使用该晶型或该药物组合物治疗血栓栓塞性病症的方法。
【IPC分类】A61K31-496, A61P7-02, C07D401-14
【公开号】CN104837833
【申请号】CN201380064797
【发明人】M·达布罗斯, C·魏
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2888100A1, EP2906551A1, US20150266855, WO2014059203A1