作为pde4-抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】作为PDE4-抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及为磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物。更 具体地，本发明涉及如下所述的式（I)的化合物，制备这样的化合物的方法，包含它们的组 合物及其治疗用途。
[0002] 发明背景
[0003] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是呼吸病，其特征在于进行性的不完全可逆的气流受 限，与对有毒颗粒或气体的异常肺炎症应答相关。
[0004] 由于这一原因，支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法，其改善 例如呼吸困难，哮鸣，胸部紧迫感，咳嗽和粘液分泌这样的症状，改善健康状态并且减轻恶 化。
[0005] 目前，针对COPD的药物疗法的选择分成2个一般类别：支气管扩张药（0 2-肾上 腺素受体激动剂，抗毒蕈碱药和甲基黄嘌呤类）和抗炎药（糖皮质类固醇和选择性磷酸二 酯酶_4(PDE4)抑制剂）。
[0006] 支气管扩张药是用于症状缓解的最新主要治疗依据。
[0007] 作为抗胆碱能支气管扩张药，毒蕈碱M3拮抗剂的效能基于如下事实：coro患者中 气流变窄的主要可逆要素是在一些病理性情况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至 气道平滑肌的乙酰胆碱（ACh)增加。因此，拮抗毒蕈碱受体处的Ach的作用的化合物能够 抵抗支气管收缩且由此改善这些患者中的肺功能。
[0008] 毒蕈碱拮抗剂阻断Ach在毒蕈碱受体处的作用。目前，存在5种已知的毒蕈碱受体 亚型（M1-M5);人气道平滑肌包含M1，M2和M3受体。Ml受体有利于通过副交感神经节的神 经传递，且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑肌纤维上。一些研宄已 经启示介导例如0激动剂这样的化合物的腺苷酸环化酶导致的气道平滑肌松弛抑制的M2 的微小作用。此外，在投射到气道平滑肌和产生粘液的细胞的神经节后副交感神经上发现 了突触前M2受体。这些突触前M2自体受体提供负反馈机制，当受到刺激时，其抑制Ach进 一步释放。已知突触后M3受体介导呼吸道中的平滑肌收缩和粘液分泌，使得它们成为COPD 的症状缓解的主要目标。因此，在气道中，毒蕈碱拮抗剂的主要作用是支气管扩张和通过阻 断ACh-诱导的在副交感神经系统中的作用减少粘液分泌。
[0009] 由于毒蕈碱受体的分布，所以结合呼吸道外部的毒蕈碱受体的全身可利用的活性 剂存在产生不需要的副作用的可能性，例如心动过速，口腔干燥，尿潴留和便秘。然而，口腔 干燥是最常见的全身抗胆碱能副作用，其与抗毒蕈碱拮抗剂的应用相关，这是全身阻断Ml 和M3受体的结果，最可能的严重全身作用是心动过速，这是因阻断心脏M2受体导致的。
[0010] 经批准用于治疗COPD的吸入抗胆碱能抗毒蕈碱药包括异丙托溴铵 (Atrovent?)，氧托溴按（Oxivent?)和噻托溴按（Spiriva?)。异丙托按和氧 托品是短效活性剂。相反，噻托溴铵是唯一目前销售用于COPD的长效抗毒蕈碱剂（lama)， 经证实其适合于每日一次作为干粉施用。几种其他较新的LAMAs新近注册用于治疗C0PD， 包括阿地溴铵和格隆溴铵或目前处于III期研发中，包括芜地溴铵（umeclidinium)。
[0011] 尽管支气管扩张药可十分有效地改善症状，但是它们无法解决潜在的慢性炎症或 气道结构的改变。
[0012] 使用作为抗炎药的糖皮质激素的标准治疗已经证实效能有限。然而，在目前研发 的抗炎药中，经证实roE4抑制剂通过其升高cAMP水平的能力有效地减弱各种炎症细胞应 答。
[0013] TOE4是在中性粒细胞和T细胞中表达的主要的roE，这启示TOE4抑制剂有效地控 制COPD中的炎症。抑制炎症细胞中的TOE4影响各种特异性应答，例如促炎介体包括细胞 因子和活性氧的产生和/或释放，其中在模拟哮喘和coro以及炎性肠病，特应性皮炎，银肩 病和类风湿性关节炎的一些方面的动物模型中充分记录了效能。
[0014] 选择性roE4抑制剂罗氟司特（Daxas?)是经批准的用于治疗与慢性支气管炎 和恶化病史相关的C0PD的磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特抑制小鼠中的C0PD的吸烟模 型中的肺部炎症和肺气肿。在coro患者中，在4周内给予的口服罗氟司特显著地减少了痰 中的中性粒细胞数量（达36% )和CXCL8浓度。在临床试验中，在12个月内给予的罗氟司 特（500mg，每日1次）将CCPD患者的肺功能改善至较小的程度，但在减轻恶化或改善生活 质量方面几乎没有影响。更近来，已经证实罗氟司特在具有存在频繁恶化和粘液分泌过多 的严重疾病的患者中显著地改善FEV 1 (约50ml)和减轻恶化（约15% )。罗氟司特在添 加到沙美特罗或噻托溴铵中时提供临床有益性，且由此可以用作具有严重疾病的患者中的 额外治疗。
[0015] 然而，迄今为止TOE4抑制剂的临床应用因发生与机理相关的副作用而受阻，所述 副作用包括头痛，恶心和呕吐，它们通常限制了最大耐受剂量。这一问题可以通过吸入递送 和设计具有潜在的更有利治疗窗的化合物来克服。
[0016] 由于支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗C0PD的机理性方法，所以毒蕈碱M3拮 抗作用与选择性TOE4抑制作用的组合可以产生一类新的药物，其在一种分子中合并了支 气管扩张和抗炎特性，这在处置C0PD中打开了新的视角。
[0017] 本发明通过提供本发明的化合物解决了上述举出的需求。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及作为磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化 合物，制备所述化合物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
[0020] 具体地，本发明涉及式（I)的化合物，
[0021]
[0022] 其中
[0023] W选自芳基和荥芳基；
【主权项】
1.式（I)的化合物 其中
W选自芳基和杂芳基； R1是氢或选自：卤素，（C1-C4)烷基，（C1-C 4)烷氧基，（C1-C4)卤代烷基，羟基，-SO2NR 6R7 ，-CN，-NR8SO2R9，-NR6R 7，-CONR6R7和-NR8COR9，且其中（C「C 4)烷基任选地被一个或多个基团 取代，所述基团选自（C3-C7)环烷基，羟基和-NR 6R7，且其中（C1-C4)烷氧基任选地被一个或 多个卤素或基团（C 3-C7)环烷基取代，其中 R6是氢或（C ^C6)烷基； R7是氢或（C ^C6)烷基； R8是氢或（C rC6)烷基； R9是氢或（C rC6)烷基； η是1-3的整数； R2是氢或选自：卤素，（C「C4)烷基，（C1-C4)烷氧基，（C 1-C4)卤代烷基，羟 基，-SO2NRltlR11,-CN和-NR12SO 2R13，且其中（C「C4)烷基和（C「C4)烷氧基任选地被一个基团 (C 3-C7)环烷基取代， Rltl是氢或（C ^C6)烷基； R11是氢或（C ^C6)烷基； R12是氢或（C ^C6)烷基； R13是氢或（C ^C6)烷基； m是1-3的整数； P是〇或1 ; L1是基团（CH 2) t，其中t是0或1_3的整数； L2是选自（CH 2) q，邻_、间_、对-苄基，邻_、间-和对-亚甲氧基-苄基的基团，其中q 是1-3的整数，其中苄基的碳链原子连接至氮原子； 馬和R 4不同或相同且独立地选自： _H ； _ (C3-C7)环烷基幾基； -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自（C3-C7)环烷基或（C 5-C7)环烯基的取代基 取代； _(C「C6) 1? 代烷基； -(C3-C7)环烷基； -(C5-C7)环烯基； -(C2-C6)烯基；和 -(C2-C6)炔基； 或馬和R 4与互相连接的原子一起形成与带有基团-OR 3和-OR 4的苯基部分稠合的式 (r)的2, 2-二氟-1，3-二氧戊环环，其中星号表示与这样的苯基环共有的碳原子： R5选自：CN，NO 2, CF3和卤原子；
k是1-3的整数；且 A是含氮的基团，其可以为： -基团（a)，其为-(CH2) S-NR14R15，其中s是1-4的整数，且R14和R 15独立地是氢或（C「C4) 烷基；或 -基团（b)，其为饱和单环，二环或三环杂环环系，其任选地被一个或两个基团R16取代， 所述基团R16在每次出现时独立地是（C ^C4)烷基或苄基； 其吡啶环上的N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
2. 权利要求1的化合物，由式（IB)表示：
其中R1, R2, R3, R4, A，W，L1, L2, m，η和p如上述所定义， 其吡啶环上的N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
3. 权利要求1或2的化合物，由式（ID)表示：
其中R1, R2, R5, A，W，L1, L2, m，n，p和k如上述所定义； 其吡啶环上的N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
4. 权利要求1-3任一项的化合物，由式（IA)表示：
其中 R1, R2, R3, R4, R5, A，W，L1, L2, m，n，p 和 k 如上述所定义； 其氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
5. 权利要求1-4任一项的化合物，由式（IE)表示：
其中1^2和L i位于它们所连接的苯环上的邻位，间位或对位上； 1^选自基团（CH2)t，其中t是O或1-3的整数； L2是选自（CH2)q，间_、对-苄基，间-和对-亚甲氧基-苄基的基团，其中q是1-3的 整数，其中苄基的碳链原子连接至氮原子，而相应的芳族碳原子或亚甲基碳原子连接至苯 基； 且其中Rp R2, R5, A，W，m，n，p和k如上述所定义； 其吡啶环上的N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
6. 权利要求1-5任一项的式（I) '的化合物，其中碳（1)的绝对构型如下所示：
其中 R1, R2, R3, R4, R5, A，W，L1, L2, m，n，p 和 k 如上述所定义， 其吡啶环上的N-氧化物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
7. 权利要求1的化合物，选自： 3_[(4_氟-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 (IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(2_氟-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(3_氟-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(2_甲氧基-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(3_甲氧基-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 3_[(4_甲氧基-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4-[(N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基）甲基]苯甲酸[(lS)-2-(3,5-二 氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4_[(2_氟-N-[(3R)_奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基）甲基]苯甲酸 [(IS)-2-(3,5_二氯-1-氧-吡啶-1-鑰-4-基）-1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]酯； 4_[(4_氟-N-[(