(s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种阿普斯特中间体（S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷 基乙胺的制备W及阿普斯特的制备方法，属于医药生物化工领域。
【背景技术】
[0002](巧-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺是制备阿普斯特的关键中 间体。阿普斯特（Apremilast)是塞尔基因公司开发的、抑A批准的首个也是唯一一个用于 斑块型银屑病治疗的口服、选择性憐酸二醋酶4 (PDE4)抑制剂。阿普斯特（I)的CAS号为 608141-41-9,化学名称为（S) -2-[1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲横酷基乙基]-4-乙 酷基氨基异吗I噪嘟-1，3-二酬，结构式如下式I:
[0003]
[0004] 阿普斯特中间体做-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-(甲横酷基）乙胺（II) 的制备主要有对映异构体拆分法和不对称合成法。 阳0化]美国专利US06962940首先报道了（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横 酷基乙胺（II)和阿普斯特的合成方法，合成路线见反应路线1，其本质为先合成1-(4-甲 氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺消旋体，再拆分得到（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧 基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II)，进而和3-乙酷氨基邻苯酸酢缩合制备阿普斯特。合成 的中间体利用率只有50%，总收率只有13%，导致了大量（时-对映体的浪费。
[0006]
柳0引不对称合成（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II)的 方法见于US2013217918或US2014081032 (塞尔基因公司，反应路线2)和中国专利 CN103864670(反应路线3)，为使用手性胺为诱导剂，通过不对称反应制备（S)-l-(4-甲氧 基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II):
[0009]
[0010] 反应路线2和反应路线3均采用不对称合成的方法制备手性中间体，但是使用价 格较高的手性胺，减少了分子利用率，反应过程使用大量的溶剂和酸碱，"Ξ废"排放大，不 利于环保。同时使用正下基裡作为碱，不易于工业化操作，并且该方法得到产品的光学纯度 只有80 %，远远达不到产品要求，仍需要提纯，无工业化价值。
【发明内容】
[0011] 针对现有技术的不足，本发明提供一种阿普斯特中间体（S)-l-(4-甲氧基-3-乙 氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II)的制备方法，并用于制备阿普斯特（I)。 阳〇1引术语说明：
[0013] 化合物II:做-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺；
[0014] 外消旋体III: (R，巧-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺；
[0015] 式V化合物：1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙亚胺；
[0016] 式IV化合物：6)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺N-乙酷基亮 氨酸盐。
[0017] 本发明技术方案如下：
[00化]一种做-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II)的制备方法， 包括如下步骤：
[0019]W4-甲氧基-3-乙氧基漠苯为初始原料，在溶剂中，使4-甲氧基-3-乙氧基漠苯 与金属儀经格氏反应制得4-甲氧基-3-乙氧基苯基漠化儀，不经分离，直接与甲横酷基乙 腊加成，用氯化锭水解后，生成式V化合物；式V化合物通过氨气加氨法将亚氨基还原为氨 基，得到外消旋体III: (R，巧-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺，然后用拆分 剂N-乙酷基亮氨酸拆分，过滤得到式IV化合物：（巧-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲 横酷基乙胺N-乙酷基亮氨酸盐，式IV化合物经中和后得到（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2-甲横酷基乙胺（II)(此步收率约为35%);将拆分过滤后得到的滤液经过中和、氧 化生成式V化合物，然后再经还原得到外消旋体III，重复W上N-乙酷基亮氨酸拆分过程， 直至得到定量收率的（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺N-乙酷基亮 氨酸盐（IV)。
[0020] 所述的定量收率为（S)-l-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺N-乙 酷基亮氨酸盐（IV)总收率达到97%w上，接近100% (理论量为100%);优选的，所述的 定量收率为98-99%，更有选所述的定量收率为总收率> 99%。
[0021] 反应式如下（反应路线4):
[0022]
[0023] 更为详细的，一种做-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II) 的制备方法，步骤如下：
[0024] (1)4-甲氧基-3-乙氧基漠苯在溶剂中与金属儀经格氏反应制得4-甲氧基-3-乙 氧基苯基漠化儀；所述溶剂为四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、甲基叔下酸、乙二醇二甲酸、乙 氧基甲基乙酸或环戊基甲酸；
[00巧](2)于-10-20°C溫度下，向上述反应液中滴加甲横酷基乙腊，甲横酷基乙腊与 4-甲氧基-3-乙氧基苯基漠化儀进行加成反应，用氯化锭溶液调节体系酸碱性，制得式V化合物：（1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙亚胺）；
[00%] (3)将式V化合物，在催化剂存在下，于内溫0-40°C、氨气压力1-3大气压下揽拌 反应2-6小时，得到外消旋体III: (R，巧-1- (4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺；[0027] (4)拆分：利用N-乙酷基亮氨酸拆分剂对所述的外消旋体III进行拆分，揽 拌下加热回流0.5-1. 5小时，然后冷却至10°C，过滤，滤饼洗涂、干燥，得到式IV化合物： (巧-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺N-乙酷基亮氨酸盐，收率为 35% ;滤液用于下一步：
[0028] (5)滤液母液进行循环氧化制备式V化合物：将步骤（4)的滤液作母液先中和，再 氧化又转化为式V化合物，所述氧化所用的氧化剂为双氧水或叔下基过氧化氨，所述氧化 于0-40°C揽拌反应2-6小时；再重复W上步骤（3)和步骤（4)的还原、拆分，如此循环直至 得到得到定量收率的式IV化合物：6)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺 N-乙酷基亮氨酸盐。
[0029] (6)式IV化合物经中和后得到（S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基 乙胺（II)。
[0030] 上述步骤（6)所述的式IV化合物的中和，可W在全循环过程制得的式IV化合物合 并后进行中和，也可W在每次得到式IV化合物时就随时进行中和。
[0031] 优选的，上述步骤（5)所述的定量收率为总收率为98% -99%。更有选所述的定 量收率为总收率> 99%。
[0032] 根据本发明，一种制备阿普斯特（I)的方法，包括上述步骤（1)-化），继续W下步 骤（7): 阳〇3引 （7)将步骤（6)的做-1-(4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-甲横酷基乙胺（II) 与3-乙酷氨基邻苯二甲酸酢进行亚酷胺化反应，制得阿普斯特（I)。
[0034] 制备阿普斯特（I)反应式如下：
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[0036] 根据本发明，上述各步骤工艺条件优选如下：
[0037] 步骤（1)所述溶剂与4-甲氧基-3-乙氧基漠苯的质量比为5:1至15:1。
[00測步骤（1)所述金属儀与4-甲氧基-3-乙氧基漠苯的摩尔比为（1. 0-1.W: 1 ;所述 格氏反应溫度为30-75°C，进一步优选格氏反应溫度为45-65Γ，反应时间为1-4小时。
[0039] 步骤似中，所述甲横酷基乙腊与4-甲氧基-3-乙氧基漠苯的摩尔比为 (1. 0-1. 2) : 1，所述加成反应溫度为-5-0°C。加成反应时间为2-5小时。
[0040] 步骤（2)中，所述氯化锭溶液是任意浓度的氯化锭溶液，优选20-30%氯化锭水溶 液。用所述氯化锭溶液调节体系酸碱性是指调整体系的抑为6-7。
[0041] 步骤（3)所述催化剂为5%钮炭或50%兰尼儀。所述5%钮炭是指钮的质量百分 含量为5%，所述50%兰尼儀，是指含水质量百分比为50%的兰尼儀。
[0042] 按5%钮炭计或按纯品兰尼儀计，步骤（3)催化剂用量为4-甲氧基-3-乙氧基漠 苯的0. 2-5%质量比。优选1. 5-3%。步骤（3)反应条件优选：内溫20-25°C，氨气压力1-2 个大气压下揽拌反应3小时。
[0043] 步骤（5)所述母液中和是，用氨氧化钢水溶液中和，所述中和反应于-10-10°C揽 拌反应1-3小时；二氯甲烧萃取，水相回收N-乙酷基A-亮氨酸，对有机相进行氧化，所述 氧化反应使用氧化剂为30%双氧水、70%叔下基过氧化氨（均为质量分数），所述氧化反应 于20-25°C揽拌反应3小时；再重复W上步骤（3)和步骤（4)，经还原得到外消旋体ΠΙ，Ν-乙 酷基-k亮氨酸拆分，直至得到98-99%收率的式IV化合物。
[0044]步骤（6)所述的中和是：在二氯甲烧溶剂中加入做-1-(3-乙氧基-4-甲氧基） 苯基-2-甲横酷基乙胺N-乙酷基亮氨酸盐（IV)和质量分数30-40