吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用图
【专利说明】吡啶酮衍生物及其在治疗结核病中的用途
[0001] 本申请要求于2012年12月13日提交的美国专利申请No. 61/736,921的优先权， 其内容通过引用整体并入本文。 发明领域
[0002] 本发明涉及吡啶酮衍生物、其药物制剂、以及其用于结核病、特别地是多重耐药性 (MDR)和广泛耐药性（XDR)结核病的用途。
[0003] 背景
[0004] 在结核病在全世界范围内得以控制之前，它将继续为不发达国家的一个主要 杀手以及大多数发达国家的一个持续威胁。已报道，20亿人受潜伏感染，且十分之一的 潜伏感染将进展为活动性疾病。结核病（TB)的病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis)感染全世界三分之一的人口，导致每年活动性TB的800-900万个新病例以 及 200 万的死亡(Kremer 等人，Eroert Opin. Investig. Drugs,11, 1033-1049 (2002);和 Frieden, T. R.等人，The Lancet,362, 887-99 (2003) jPDiacon, Andreas H.等人，N Eng .T Med. 360 (23). 2397-2405 (2009)) 〇 TB目前用四种药物的组合（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、 乙胺丁醇）治疗，该治疗施以漫长的6-9月疗程，经常处于保健服务提供者的直接观察之下 (Davies,等人，Expert Opin. Investig. Drugs, 12, 1297-1312 (2003))〇该方案的主要缺点 是治疗时间长（多达2年）和失效率高，其使患者顺从性和适当实现受到挑战。三分之二 以上的TB患者不接受完整和适合的TB治疗，这导致高复发率和出现耐药性。
[0005] 全世界约4%的TB病例为多重耐药性（MDR)，例如对异烟肼和利福平两者均有耐 药性。XDR-TB--广泛耐药性结核病（TB)的简称--是一种对至少四种核心抗TB药物有 耐药性的TB形式。除了对任何氟喹诺酮（如氧氟沙星或莫西沙星）以及对三种可注射二 线药物（阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素）中的至少一种的耐药性之外，XDR-TB还具有对 两种最强效的抗TB药物--异烟肼和利福平（MDR-TB)的耐药性。尽管XDR-TB更罕见， 但是全世界77个国家到2011年底已报道至少一个病例。世界卫生组织（WHO)估计全世 界在任何时候都有约650, 000个MDR-TB病例。MDR结核病的病例数在全世界范围内惊人 地增加，其中在高达35 %新诊断出的病例以及在76. 5 %先前已治疗过结核病的患者中检 测出MDR。在14%MDR患者中鉴定出XDR结核病，其中不到35岁的患者显示患有MDR结 核病的几率为年龄超过35岁个体的2倍。参见Uhlin，M.等人，TInfectDis,205(SuddI 2)，S325-334(2012)。
[0006] MDR-TB和XDR-TB所需的治疗时间均比普通（药物敏感性）TB长得多，并且需要使 用二线抗TB药物，而二线抗TB药物比用于药物敏感性TB的一线药物更昂贵且具有更大的 副作用。治疗是复杂的并且需要长期使用更昂贵的、不太有效的毒性抗结核药物，从而导致 较高的患病率和死亡率。
[0007] 在两种标准TB疗法以及MDR/XDR抗性疗法中仍存在需要解决的数个问题。例如， 需要缩短标准TB疗法的持续时间，这可增加顺从性，由此减少抵抗。对于MDR/XDR抗性TB， 仍需要发现对MDR和XDR TB有活性并且增强治愈率、减少不良反应、缩短治疗时间以及改 善患者顺从性（这将减少抵抗）的新型化学实体（chemotype)。
[0008] 概述
[0009] 本文所述的化合物已显示可用于治疗结核病，特别地是多重耐药性（MDR)和广泛 耐药性（XDR)结核病。
[0010] 本发明的一方面提供式（I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0011]
【主权项】
1. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐
其中 札是瓜甲基或乙基； R2是苯基、吡咯或吡唑，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自氟或氯的取代 基取代；前提条件是当所述取代基是氯时，所述氯位于所述苯基的间位或邻位并且氯取代 基的数量不超过一个； R3是选自下组的结构式：
其中Rltltl和R2tltl各自独立地选自下组：H、（C1-C 6)烷基、环烷基、有机阳离子和无机阳离 子； &是!1或-C( = 0)ΝΗ2; 尺5选自下组：（C ^C6)烷基、环烷基、苯基、杂环和杂芳基，其任选地被一个或多个独立 R3tltl取代基取代；且 R300选自下组：H、（C1-C6)烷基、环烷基、羟基、氨基和F。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1是H。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。
4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 3是（Ia)。
5. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中1?3是（Ic)，且Rltltl和R2c?均为H。
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中1?5是（C1-C6)烷基、苯基、四 氢-2H-吡喃或吡啶。
8. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是环烷基。
9. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5是环己烷。
10. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个或多个独立地选自 (C1-C6)烷基、环烷基或F的取代基取代的环己烷。
11. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个或多个独立地选自 甲基、环丙烷或F的取代基取代的环己烷。
12. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被两个甲基取代基取代的 环己烷。
13. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：
9
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下列结构
15. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下列结构
16. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下列结构
〇
17. 药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的式（I)化合物或其药学上可接受的 盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
18. 权利要求17的药物组合物，还包含至少一种另外的药学活性剂。
19. 权利要求18的药物组合物，其中所述至少一种另外的药学活性剂是抗结核剂。
20. 权利要求19的药物组合物，其中所述抗结核剂选自下组：异烟肼、利福平、吡嗪酰 胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环 丝氨酸、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、氯法齐明、阿莫西林+克拉维酸 盐、亚胺培南、利奈唑胺、克拉霉素和硫利达嗪。
21. 用于治疗通过抑制结核分枝杆菌烯酰基酰基载体蛋白还原酶（InhA)来抑制分枝 菌酸生物合成而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根 据权利要求1至16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
22. 权利要求21的方法，其中所述患者是人。
23. 权利要求21的方法，其中所述疾病、病症或综合征是结核病。
24. 权利要求22的方法，其中所述人患有（i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病； (ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体（结核分枝杆菌）生物体引起的结核病；或（iii)结核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
25. 治疗结核病的方法，所述包括向需要其的患者施用权利要求17的药物组合物的步 骤。
26. 权利要求25的方法，其中所述患者是人。
27. 权利要求26的方法，其中所述人患有（i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病； (ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体（结核分枝杆菌）生物体引起的结核病；或（iii)结核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
28. 用于治疗的根据权利要求1至16的化合物。
29. 权利要求28的化合物，其中所述治疗是用于治疗通过抑制结核分枝杆菌烯酰基酰 基载体蛋白还原酶（InhA)来抑制分枝菌酸生物合成而介导的疾病、病症或综合征。
30. 用于治疗通过抑制结核分枝杆菌烯酰基酰基载体蛋白还原酶（InhA)来抑制分枝 菌酸生物合成而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用以 下的步骤： (i) 第一组合物，其包含根据权利要求1至16的任一种化合物或其药学上可接受的盐 和药学上可接受的载体或赋形剂；和 (ii) 第二组合物，其包含至少一种另外的药学活性剂和药学上可接受的载体或赋形 剂。
31. 权利要求30的方法，其中所述患者是人。
32. 权利要求31的方法，其中所述人患有（i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病； (ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体（结核分枝杆菌）生物体造成的结核病；或（iii)结核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
33. 权利要求30、31或32的方法，其中所述第一组合物和第二组合物同时施用。
34. 权利要求30、31或32的方法，其中所述第一组合物和第二组合物以任何次序相继 施用。
【专利摘要】提供了已显示可用于治疗通过抑制结核分枝杆菌烯酰基酰基载体蛋白还原酶(InhA)来抑制分枝菌酸生物合成而介导的疾病、病症或综合征的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。
【IPC分类】C07D405-06, A61K31-4412, C07D213-64, C07D401-06, A61P31-06
【公开号】CN104837827
【申请号】CN201380064040
【发明人】R·R·孔德雷蒂, M·H·乌基尼, Nl·马, S·波伊克特, S·P·S·拉奥
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年12月12日
【公告号】CA2895086A1, WO2014093606A1