帕潘立酮半抗原的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求2012年8月21日提交的美国临时专利申请序列号61/691，459的 优先权。前述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于确定在人生物体液中帕潘立酮的存在的免疫测定技术领域。
【背景技术】
[0004] 精神分裂症是一种慢性衰竭性精神疾病，影响世界上大约0. 45-1%的人群（van 0s，J. ;Kapur，S. "Schizophrenia"Lancet 2009,374,635-645)。治疗的主要目标是为 了持续消除精神病性症状、减轻复发的风险和严重程度、以及改善患者的功能和总体生活 质量。虽然许多患有精神分裂症的患者能够利用可用的安定药物实现症状稳定，但是对 日常服用的口服药物的依从性不佳是复发的常见原因。探索不依从的后果的多项研宄 (Abdel-Baki，A. ;Ouellet_Plamondon，C.；Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis" Journal of Affective Disorders 2012， 138, S3-S14)已经表明不按处方服用药物的精神分裂症患者具有较高的复发率、住院 率和自杀率、以及提高的死亡率。估计有40至75%的精神分裂症患者难以依从日常口 服治疗方案（Lieberman，J.A. ;Stroup，T.S. ;McEvoy，J.P. ;Swartz，M.S. ;Rosenheck， R. A.；Perkins, D. 0.；Keefe, R. S. E.；Davis, S. M.；Davis, C. E.；Lebowitz, B. D.；Severe, J.；Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs inPatients with Chronic Schizophrenia" New England Journal of Medicine 2005, 353 (12)，1209-1223)。治疗药 物监测（TDM)是包括安定药在内的药物的血清或血浆浓度定量，用于治疗监测及优化。此 类监测允许例如识别不依从他们的服药方案的患者、未达到治疗剂量的患者、在治疗剂量 下非响应的患者、具有亚最佳耐药性的患者、具有药代动力学药物-药物相互作用的患者、 或具有导致血浆浓度不良的异常代谢的患者。患者吸收、分布、代谢、及排泄安定药物的能 力存在相当大的个体差异。此类差异可能由并发症、年龄、伴随药物或遗传特性引起。不同 的药物配方也能够影响安定药物的代谢。TDM允许进行剂量优化用于个体患者，改善治疗和 功能结果。TDM还允许开处方的临床医生确保处方规定的剂量的依从性以及达到有效的血 清浓度。
[0005] 时至今日，用于测定安定药物的血清或血浆浓度水平的方法涉及使用带有UV或 质谱检测的液相色谱（LC)，以及放射性免疫测定（参见例如Woestenborghs等人，1990，"0n theselectivityofsomerecentlydevelopedRIArs''，MethodologicalSurveysin BiochemistryandAnalysis20 :241_246。药物和代谢物分析，包括抗感染剂（Analysis ofDrugsandMetabolites，IncludingAnti-infectiveAgents);Heykants等人，1994， "ThePharmacokineticsofRisperidoneinHumans:ASummary''，JClinPsychiatry 55/5,suppl: 13-17 ;Huang等人，1993，''Pharmacokineticsofthenovelanti-psychotic agentrisperidoneandtheprolactinresponseinhealthysubjects''，Clin PharmacolTher54:257-268)。放射性免疫测定检测利培酮和帕潘立酮之一或二者。 Salamone等人在美国专利8, 088, 594中公开了一种用于利培酮的竞争性免疫测定，其利用 抗体检测利培酮和帕潘立酮两者，但是不检测药理学上非活性的代谢物。在竞争性免疫测 定中使用的抗体针对特定免疫原开发。IDLabsInc. (London，Ontario,Canada)售卖一种 用于奥氮平的ELISA，奥氮平是另一种安定药物，其也利用竞争性模式。使用说明指示该分 析设计用于筛选目的并旨在用于鉴定或研宄用途，并且具体地不旨在用于治疗用途。使用 说明推荐所有阳性样品应利用气相色谱-质谱联用分析仪（GC-MS)进行确认，并且指示使 用的抗体检测奥氮平和氯氮平（参见IDLabsInc./'InstructionsForUseDataSheet IDEL-F083"，版本日期为2011年8月8日）。这些方法中的一些，即HPLC和GC/MS，可能是 昂贵的和劳动密集型的，并且一般仅在具有适当设备的大型或专业实验室中进行。
[0006] 存在对用于测定安定药物水平的其它方法的需要，尤其是能够在开处方的临床医 生办公室中（其中对于个体患者的治疗可以及时得多的方式进行相应的调整）以及在其它 缺乏LC或GC/MS设备或需要快速测试结果的医疗设施中进行的方法。
[0007] 帕潘立酮是：
[0008]
【主权项】
1. 式I的化合物
其中 L1 为 OC(O) (CH2)n、或 O(CH2)n; 其中η为1、2、或3 ;
其中m为1、2、或3 ;前提条件是如果L2缺失的话，m仅可为0。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 L1 为 OC(O) (CH2)n、或 O(CH2)n; 其中η为1、2、或3 ;
其中m为1、或2 ;前提条件是如果L2缺失的话，m仅可为0。
3. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
4. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
5. -种缀合物，所述缀合物为权利要求1所述的化合物与免疫原性载体的缀合物。
6. 根据权利要求5所述的缀合物，其中所述免疫原性载体是蛋白质。
7. 根据权利要求6所述的缀合物，其中所述蛋白质是钥孔**血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
8. -种缀合物，所述缀合物为权利要求3所述的化合物与免疫原性载体的缀合物。
9. 根据权利要求8所述的缀合物，其中所述免疫原性载体是蛋白质。
10. 根据权利要求9所述的缀合物，其中所述蛋白质是钥孔M血蓝蛋白、牛甲状腺球 蛋白、或卵清蛋白。
11. 一种缀合物，所述缀合物为权利要求4所述的化合物与免疫原性载体的缀合物。
12. 根据权利要求11所述的缀合物，其中所述免疫原性载体是蛋白质。
13. 根据权利要求12所述的缀合物，其中所述蛋白质是钥孔生義血蓝蛋白、牛甲状腺球 蛋白、或卵清蛋白。
14. 一种产物，所述产物通过使权利要求1所述的化合物与免疫原性载体接触的方法 制备。
15. 根据权利要求14所述的产物，其中所述免疫原性载体是蛋白质。
16. 根据权利要求15所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔M血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
17. -种产物，所述产物通过使化合物
与蛋白质接触的方法制备。
18. 根据权利要求17所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔M血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
19. 一种产物，所述产物通过使化合物
与蛋白质接触的方法制备。
20. 根据权利要求19所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
21. -种产物，所述产物通过使化合物
与蛋白质接触的方法制备。
22. 根据权利要求21所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔M血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
23. -种产物，所述产物通过使化合物
与蛋白质接触的方法制备。
24. 根据权利要求23所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
25. -种产物，所述产物通过使化合物
与蛋白质接 触的方法制备。
26. 根据权利要求25所述的产物，其中所述蛋白质是钥孔M血蓝蛋白、牛甲状腺球蛋 白、或卵清蛋白。
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物，其中L1、L2、和L3在说明书中定义，用于合成新型缀合物和来源于帕潘立酮的免疫原。本发明也涉及帕潘立酮半抗原与蛋白质的缀合物。
【IPC分类】A61K39-385, C07D471-04, A61K47-48, G01N33-53
【公开号】CN104837838
【申请号】CN201380054994
【发明人】P.R.哈斯佩斯, M.维里伊根, E.赫伊霍伦科, T.R.德科里, B.桑卡兰
【申请人】詹森药业有限公司, 奥索临床诊断有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年8月20日
【公告号】CA2882555A1, EP2888258A1, US20140213767, WO2014031595A1