衍生物及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可以用于健康食品和保健功能食品（特定保健用食品、营养功能 食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等的对分子氧稳定，且口服吸收性 优异的新的还原型辅酶Q ltl衍生物及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 还原型辅酶Qltl与氧化型辅酶Qltl相比，不仅显示较高的口服吸收性，而且是作为抗 氧化物质非常有用的化合物，例如，可以通过对氧化型辅酶Q ltl进行还原而得到，所述氧化 型辅酶Qltl通过合成、发酵及自天然物的萃取等现有公知的方法得到。然而，还原型辅酶Q 1Q 容易被分子氧氧化成氧化型辅酶Qltl,在将还原型辅酶Qici加工成食品、营养功能食品、特定 保健用食品、营养补充剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等的材 料或组合物时、和/或在加工后进行保存时，能够使还原型辅酶Q ltl保持稳定地是重要的课 题。
[0003] 至今，探讨了各种用于提高还原型辅酶Qltl的稳定性及吸收性的方法。
[0004] 例如，已知有如下方法：利用酰基或醚基保护还原型辅酶Qltl的羟基，由此，提高氧 化稳定性（专利文献1)。
[0005] 另一方面，作为提高吸收性的方法，目前，由于还原型辅酶Qltl的吸收性高于氧化 型辅酶Q ltl等，因此，认为亲水性的提高与吸收性的提高有关，公开了导入有PEG(聚乙二醇） 等亲水性基团的衍生物（专利文献2)、导入有甘氨酸类的衍生物（专利文献3)及导入有琥 珀酸的衍生物（非专利文献1)。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献 I :W098/04512
[0009] 专利文献2 :日本特表平10-509732
[0010] 专利文献3 :日本特开2003-104945
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 I !Journal of Nutrition (1999)，129(12)，2113-2118
【发明内容】
[0013] 发明所要解决的课题
[0014] 鉴于所述内容，本发明的目的在于提供一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，该新的还 原型辅酶9 1(|衍生物的氧化稳定性高，且口服吸收性优异，也容易应用于食品、健康食品、营 养功能食品、特定保健用食品、补充剂、营养辅助剂、营养剂、兽药、饮料、饲料、宠物食品、化 妆品、医药品、治疗药、预防药等。
[0015] 用于解决课题的技术方案
[0016] 本发明人经过潜心研宄，结果，令人吃惊的是，发现导入有特定烷氧基羰基的还原 型辅酶Qltl衍生物不仅相对于氧化稳定，而且尽管因该取代基的导入使水溶性降低，但口服 吸收性也优异，从而完成了本发明。
[0017] 即，本发明涉及一种新的还原型辅酶Qltl衍生物，其由下述式（1)表示。
[0018]
[0019](所述式⑴中，R1、R2分别独立地为H或下述式⑵所示的烷氧基羰基，至少一 者为所述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0020]
[0021] 在所述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、 碳原子数6~20且任选被取代的芳基或碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中， 在R 3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，聚乙二醇的分子量为300以下。
[0022] 另外，本发明还涉及一种所述式（1)所示的新型还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0023] 进而，本发明还涉及一种所述式（1)所示的还原型辅酶Qltl衍生物的制造方法，其 特征在于，在碱存在下，使还原型辅酶Q ltl与烷氧基羰基化剂反应。
[0024] 发明的效果
[0025] 根据本发明，可以提供一种新型还原型辅酶Qltl衍生物，其可以作为氧化型辅酶Q 1Q 的前药或者稳定化的还原型辅酶Qltl的等效物用于医药品、健康食品等，且吸收性及氧稳定 性优异。
【具体实施方式】
[0026] 下面，对本发明进行详细说明。
[0027] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物为下述式（1)所示的新型化合物（下面，有时也表 示为化合物（1))。
[0028]
[0029] 在此，上述化合物（1)的R1、R2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基。
[0030]
[0031] 其中，R1A2的至少一者为上述式（2)所示的烷氧基羰基。其特征在于，R 3为A)碳 原子数1~20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、B)碳原子数6~20且任选被取 代的芳基、或C)碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基。其中，在R 3为被取代的基团，且 其取代基为聚乙二醇的情况下，该聚乙二醇的分子量限定在300以下。
[0032] A)烷基
[0033] 可键合于上述烷基的取代基包含例如卤素基团（优选氯基、溴基。特别优选氯 基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等Cp4烷氧基）、链條基（优选乙條基、丙條 基等）、链炔基、芳基（苯基、奈基等）等。
[0034] 作为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状的烷基，没有特别限定，例 如可以例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、 正戊基、仲戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、环戊基、正己基、2-甲基戊基、2, 2-二甲 基丁基、2, 3-二甲基丁基、甲基环戊基、环己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2, 3-二 甲基戊基、2, 4-二甲基戊基、甲基环己基、正辛基、2, 2, 3-三甲基戊基、异辛基、乙基环己 基、正壬基、2, 2, 5-三甲基己基、正癸基、正^^一烷基、正十二烷基、2-氯乙基、2-氰基己基、 2-甲氧基己基、2-硝基己基、烯丙基、巴豆基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基 等。
[0035] 上述烷基的碳原子数优选为1~15,更优选为2~10,特别优选为3~8。另外， 在该烷基的碳原子数为3以上时，该烷基优选为支链或环状。优选烷基上未键合有取代基。
[0036] B)芳基、C)杂芳基
[0037] 作为任选键合于上述芳基或杂芳基的取代基，例如包含卤素基团（优选氯基、溴 基。特别优选氣基）、硝基、臆基、烷氧基（优选甲氧基、乙氧基等CV4烷氧基）、烷基（优选 甲基、乙基等Ch烷基）等。
[0038] 作为上述碳原子数6~20且任选被取代的芳基，没有特别限定，例如可以例示：苯 基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基等。另外，作为上述碳原子数4~ 20且任选被取代的杂芳基，没有特别限定，例如可以例示：2_呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基、 4-甲基-2-吡啶基等。
[0039] 优选的芳基为任选被取代的苯基。
[0040] 在本发明中，作为R3，在上述取代基中，优选碳原子数1~6的直链、支链或者环状 烷基、或碳原子数6~10且任选被取代的芳基，更优选乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、环戊基或苯基，进一步优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别是从具有优异的 吸收性的方面考虑，特别优选异丁基、环戊基或苯基。
[0041] 另外，在本发明中，就化合物（1)的R1和R2而言，可以任意一者为式（2)所示的烷 氧基羰基，也可以两者均为式（2)所示的烷氧基羰基。在R 1和R2两者均为式（2)所示的烷 氧基羰基的情况下，该烷氧基羰基可以不同，也可以相同，从容易制造的方面考虑，优选相 同。
[0042] 本发明的上述还原型辅酶Qltl衍生物尽管因亲水性的取代基即羟基被疏水性的烷 氧基羰基取代而使水溶性降低，但显示优异的口服吸收性。如后述的实施例所示，碳酸二异 丁酯衍生物等经碳酸酯化的本发明的还原型辅酶Q ltl衍生物具有高于还原型辅酶Qltl的口服 吸收性。尽管水溶性与还原型辅酶01(1相比降低，但可以说具有高口服吸收性的本发明的还 原型辅酶Q ltl衍生物（碳酸酯）是新型且独特的化合物。
[0043] 进而，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的脂溶性高，因此，可以以高浓度溶解在植 物油等中，因此，可优选用于高含量的软胶囊等中。
[0044] 另外，本发明的还原型辅酶Qltl衍生物也可以以结晶形态获得。因此，上述式⑴ 所示的还原型辅酶0 1(1衍生物的结晶也为本发明的另一实施方式。
[0045] 在本发明的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶中，上述式（1)及式（2)中的R^RlR 3 的定义与上述R1A2及R3的定义相同。需要说明的是，在本发明的还原型辅酶Q 1(1衍生物的 结晶中，R3优选为碳原子数2~6的直链、支链或者环状烷基或碳原子数6~10的芳基，R 3 更优选乙基、异丙基、异丁基、环戊基或苯基，特别优选为异丁基、环戊基或苯基。另外，R1和 R2可以相同，也可以不同，优选相同。
[0046] 在上述式⑴及⑵中的R1和R2相同，且R3为乙基的还原型辅酶Q ltl衍生物的 结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.48°、10.70°、12.48°、17.94°、 18. 60°、19. 44°及22. 78°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0047] 另外，在上述式（1)及⑵中R1和R2相同、且R 3为异丙基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.64°、17. 12°、17. 26°、 17.86°、18.42°、18.84°、19.14°、19.22°、19.42°、21.50°、21.62°、21.88° 及 23. 30°处显示衍射强度峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0048] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为异丁基的新型还原型辅酶 Qltl衍生物的结晶的情况下，优选粉末X射线衍射图中在衍射角9. 50°、17. 70°、18. 36°、 18. 82°、19. 14°及22. 90°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0049] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为环戊基的还原型辅酶Qltl衍 生物的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角9.34°、17. 40°、18. 62°、 18. 82°、19. 22°、20. 14°、21. 50°及22. 86°处显示衍射强度的峰的还原型辅酶Qltl衍生 物的结晶。
[0050] 另外，在上述式（1)及（2)中的R1和R2相同、且R 3为苯基的还原型辅酶Qltl衍生物 的结晶的情况下，优选在粉末X射线衍射图中在衍射角3.28°、6. 56°、8. 26°、10. 02°、 16.16。、16.36。、17.74。、19.16。、22.84°、26.36°及 26.72。处显示衍射强度的峰的 还原型辅酶Qltl衍生物的结晶。
[0051] 需要说明的是，上述粉末X射线衍射图案的衍射角为在通过照射铜的Ka射线 (波长λ = 1.54埃）而得到的粉末X射线衍射中显示用衍射角2 Θ所规定的主峰的值，在 此所谓的主峰是指将得到的粉末X射线衍射图的峰中的最大峰强度设为100时的相对强度 约为20以上的峰。
[0052] 在本说明书中，在使用衍射角2 Θ在衍射峰的位置处规定结晶的情况下，衍射角 2 Θ的值并不仅限定为存在上述峰时示出的值及基于其的范围，作为本发明的结晶中的衍 射角2 Θ值，可以包含可能产生误差的范围。本领域从业人员可以根据测定条件等容易地 预测这样的产生误