3Η)
[0162] 进而，对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。将结果示于表5。
[0163] [表 5]
[0164] 碳酸二苯酯衍生物的粉末X射线衍射图谱数据
[0165]
[0166] 实施例6 :1, 4位的羟基^正丁氣羰基化的还原塑辅酶碳酸二lH丁酷衍牛 物）
[0167] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶2g，进行氮取代后，加入吡啶20ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加氯甲酸正丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添 加氯甲酸正丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl、反应中间体消失。结果，添加的氯甲酸正丁酯 为0.75ml。向反应液中加入己烷50ml进行稀释，过滤析出的吡啶盐酸盐。向滤液中加入 纯净水40ml进行分液，由此，将目标物萃取至有机层，利用40ml的己烷对分离的水层再次 进行两次萃取。利用40ml的纯净水对合并的有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓 缩、真空干燥，得到碳酸二正丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法对得到的碳酸二正丁 酯衍生物的粗制物进行精制（己烷：醋酸乙酯=19 :1~9 :1)，得到碳酸二正丁酯衍生物 (I. 2g)。在冷藏条件下为结晶形态，在室温下为油状。
[0168] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 05-5. 15 (m, 9H) ；5. 01 (t, J = 6. 2Hz, 1H) ；4. 28 (t, J =6.5Hz,2H) ；4. 25(t,J = 6. 5Hz, 2H) ；3. 86(s,6H) ；3. 27(d, J = 6. 2Hz, 2H)； I. 92-2. 12(m, 39H) ；1.73(m, 7H) ；1.68(s, 3H) ； I. 55-1. 61 (m, 27H) ； I. 38-1. 49 (m, 4H)； 0. 93-0. 99 (m, 6H)
[0169] 实施例7 :1位或4位的羟基之一被异丁氣基羰基化的还原塑辅酶(碳酸单异丁 酷衍牛物）
[0170] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶20g，进行氮取代后，加入正己烷200ml和吡啶 2〇g并溶解。在冰冷下滴加氯甲酸异丁酯，一边利用TLC确认反应进行，一边继续添加氯甲 酸异丁酯至未反应的还原型辅酶Q ltl消失。结果，添加的氯甲酸异丁酯为12. 8g。将反应液 加入于200ml冰水中，得到有机层。利用纯净水100mL对有机层进行两次清洗，利用硫酸钠 干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到碳酸单异丁酯衍生物的粗制物。利用硅胶柱色谱法（己 烷：醋酸乙酯=20 :1)对得到的碳酸单异丁酯衍生物的粗制物进行精制，得到1位或4位分 别被异丁氧基羰基化的碳酸单异丁酯衍生物。
[0171] 1H-匪R(CDC13) δ :5. 69(s，1H) ;5· 05-5. 14(m，10H) ;4· 06(d，J = 6. 9Hz，2H); 3. 92(s,3H) ；3.85(s, 3H) ；3. 34(d, J = 6. 9Hz, 2H) ； I. 90-2. 12 (m, 39H) ；1.76(s,3H)； 1. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ； I. 00 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0172] 1H-NMR(CDCIs) δ ：5. 72 (s, 1H) ；5. 05-5. 14 (m, 9H) ；5. 01 (m, 1H) ；4. 03 (d, J =6.9Hz,2H) ；3.92(s,3H) ；3.85(s,3H) ；3.25(d, J = 6. 2Hz, 2H) ；2. 15(s,3H)； I. 90-2. 11 (m, 36H) ； I. 73 (s, 3H) ； I. 68 (s, 3H) ； I. 52-1. 63 (m, 28H) ；0. 99 (d, J = 6. 9Hz, 6H)
[0173] 实施例8
[0174] 通过与实施例2相同的方法得到碳酸二异丙酯衍生物的粗制物。向得到的碳酸二 异丙酯衍生物的粗制物1.0 g中加入醋酸乙酯5g和乙腈45g，在50°C下溶解之后，缓冷至 20°C并添加晶种。进而，缓冷至-KTC以促进结晶化，然后，在5°C下进行熟化。对得到的白 色针状结晶进行过滤、真空干燥，得到结晶形态的碳酸二丙酯衍生物650mg。
[0175] 对得到的结晶进行粉末X射线衍射测定，结果与实施例2的粉末X射线衍射测定 结果没有差异，为相同形态的结晶。
[0176] 参考例I :1, 4位的羟基均被乙酰基化的还原塑辅酶Q^(双乙酰基衍牛物）
[0177] 在烧瓶中量取还原型辅酶Qltl结晶10g，进行氮取代后，加入吡啶50ml并溶解，再次 进行氮取代，然后，在室温下滴加醋酸酐3ml。搅拌3小时之后，向反应液中加入己烷100mL 进行稀释，加入到100mL的冰水中使反应停止。分离有机层之后，利用100mL的己烷再次对 分离的水层进行萃取。利用100mL的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干 燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到双乙酰基衍生物的粗制物。向得到的双乙酰基衍生物的粗 制物中加入乙醇400ml，在55°C下溶解后，进行缓冷。对得到的乳白色固体进行过滤、真空 干燥，得到双乙酰基衍生物（7. 3g)。
[0178] 熔点 42_44°C
[0179] 1H-NMR(CDCIs) δ :5. 04-5. 14 (m，9H) ;4· 98 (t，J = 6. 1Hz，1H) ;3· 83 (s+s，6H); 3. 21(d, J = 6. 6Hz, 2H) ；2. 35(s, 3H) ；2. 31(s, 3H) ；I. 92-2. 10(m, 39H)；
[0180] 1.73(s, 3H) ；1.68(s, 3H) ；1. 52-1. 65 (m, 27H)
[0181] 实施例9
[0182] 对7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)实施例3、4、5中得到的还原型辅酶 Qltl的衍生物及作为对照的原料还原型辅酶Q 1(|。给药各试样1、2、4、8及24小时之后，从各 大鼠采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q iq 进行氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度 作为氧化型辅酶Q1(l。
[0183] 作为其结果，如下述表6所示，与还原型辅酶Qltl相比，本发明的还原型辅酶Q 1Q的 衍生物显示较高的血药浓度曲线下面积（下面，表示为AUC)，可以确认口服吸收性优异（在 下表中，各衍生物的AUC以相对值表示，该相对值为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC( μ g/ mL · hr)设为100时的相对值）。
[0184] [表 6]
[0185]
[0186] 比较例1
[0187] 向7周龄的雄性Spregue-Dawley大鼠（提供源：日本SLC株式会社）分别口服给 药57. 8 ymol/kg(以还原型辅酶Qltl换算计为50mg/kg)参考例1中得到的还原型辅酶Q 1(| 的衍生物及作为对照原料的还原型辅酶Qltl。给药各试样1、2、4、8及24小时后，从各大鼠 采集血液。对采集的血液进行离心分离，得到血浆。然后，对血浆中的还原型辅酶Q ltl进行 氧化处理，及对氧化型辅酶Qltl进行萃取处理，使用HPLC测定血浆中的总辅酶Q 1(|浓度作为 氧化型辅酶Q1(l。
[0188] 其结果，如下述表7所示，参考例1的双乙酰基衍生物的AUC低于还原型辅酶Q1q， 可以确认通过乙酰基化，口服吸收性降低（双乙酰基衍生物的AUC以相对值表示，该相对值 为将摄取还原型辅酶Q ltl时的AUC设为100时的相对值）。
[0189] [表 7]
[0190]
[0191] 工业实用性
[0192] 本发明的还原型辅酶Qltl衍生物可以用于健康食品及保健功能食品（特定保健用 食品、营养功能食品）等食品及饮品、或医药品、医药部外用品、化妆品等。
【主权项】
1. 一种还原型辅酶Q K1衍生物，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。2. 根据权利要求1所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 3为碳原子数1~6的直链、 支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。3. 根据权利要求1或2所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物，其中，R 1和R2相同。4. 一种还原型辅酶Qltl衍生物的结晶，其由下述式（1)表示，R1、!?2分别独立地为H或下述式（2)所示的烷氧基羰基，且R\R2中的至少一个为下述 式（2)所不的烷氧基幾基，上述式（2)中，R3为碳原子数1~20且任选被取代的直链、支链或环状烷基、碳原子数 6~20且任选被取代的芳基、或者碳原子数4~20且任选被取代的杂芳基，其中，在R3为 被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。5. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R 3为碳原子数2~6的 直链、支链或环状烷基、或者碳原子数6~10的芳基。6. 根据权利要求4所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R3为乙基、异丙基、异丁 基、环戊基或苯基。7. 根据权利要求4~6中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的结晶，其中，R1和R2相 同。8. 权利要求1~3中任一项所述的还原型辅酶Q 1(|衍生物的制造方法，该方法包括：在 碱存在下，使下述式（3)所示的还原型辅酶Qltl与烷氧基羰基化剂反应，〇9. 根据权利要求8所述的制造方法，其包括在有机溶剂中进行结晶化的工序。10. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为选自腈类，醇类、脂肪族烃类、 芳香族烃类、卤代烃类、醚类及酯类中的一种以上有机溶剂。11. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类和/或醇类。12. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为腈类。13. 根据权利要求12所述的制造方法，其中，腈类为乙腈。14. 根据权利要求10所述的制造方法，其中，有机溶剂为醇类。15. 根据权利要求14所述的制造方法，其中，醇类为乙醇。
【专利摘要】本发明提供一种下述式(1)所示的还原型辅酶Q10衍生物。R1、R2分别独立地为H或所述式(2)所示的烷氧基羰基，至少一者为所述式(2)所示的烷氧基羰基。在所述式(2)中，R3为碳原子数1～20且任选被取代的直链、支链或者环状烷基、碳原子数6～20且任选被取代的芳基或碳原子数4～20且任选被取代的杂芳基。其中，在R3为被聚乙二醇取代的基团的情况下，该聚乙二醇的分子量为300以下。
【IPC分类】C07C69/96, C07C68/08, C07C68/02
【公开号】CN104903289
【申请号】CN201380063149
【发明人】古贺照义, 冈本能久, 山口贵生
【申请人】株式会社钟化
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月2日
【公告号】US20150307440, WO2014087972A1