纳米颗粒粉末制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机物纳米颗粒粉末制备领域，具体涉及一种制备易水分散的辅酶Q10 纳米颗粒粉末制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 辅酶Qio(coenzyme Qiq)，简称CoQiq。又名泛醌，是以较低的含量广泛存在于各类生 物体组织中的脂溶性醌类化合物，也是一种类维生素物质，是线粒体呼吸链的必需成分，也 是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和 增强人体活力等作用，能够预防心脑血管疾病，同时为心肌细胞提供更多能量，增强心脏功 能。但是CoQ iq具有超高的疏水性(A⑶LogP = 21)，不溶于水，这导致其进入生物体内后具有 极低的有效血液浓度和生物利用率。因此，如何提高辅酶Qio的水分散性和溶解度成为一个 关键问题。药物一般可通过化学修饰，或通过制备药物纳米颗粒来增加其表面积的方式来 提高其水溶解度。同时，纳米粒子在体内循环时较易通过各类组织屏障，甚至致密的血脑屏 障。
[0003] 壳聚糖是一种天然可食用多糖类高分子，是甲壳素脱乙酰后的产物。而甲壳素是 作为虾、蟹等甲壳类动物甲壳的主要成份，是地球上仅次于纤维素的第二大天然可再生高 分子。壳聚糖含有较多氨基，是一种pH响应性聚电解质类表面活性剂，在pH>~5时不溶于 水，在pH〈~5时带上正电荷而溶于水。并能与疏水颗粒表面的负电荷相互吸引包裹在其表 面，以防止颗粒之间因疏水作用相互团聚而尺寸增加。
[0004]聚乙烯吡咯烷酮作为一种使用广泛、生理相容性好的水溶性合成高分子，具有胶 体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，特别是在医药、食品、化妆品、涤剂、 印染、涂料、颜料和催化剂制备有着广泛的应用其结构含有叔氨基是一种pH响应性聚电解 质类表面活性剂。
[0005] 纳米颗粒的几种常规制备方法在实际运用中存在诸多缺点。例如，球磨和高压均 质化等方法需要相对较高的能量输入，且所产生的颗粒在大尺寸方向上的分布有拖尾现 象。又如，反溶剂搅拌析出法制备得到的颗粒往往尺寸分布宽，且颗粒大小较难稳定控制， 各批次间颗粒尺寸的一致性也较差。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种制备易水分散的辅酶Qiq纳米颗粒粉末制剂的方法。
[0007] 本发明通过以下技术方案实现:一种制备易水分散的辅酶Qiq纳米颗粒粉末制剂的 方法，是将水难溶性辅酶Q 1O的有机溶剂溶液与pH响应性聚电解质类表面活性剂的水溶液在 混合器密闭腔体中射流共混，其中所述的有机溶剂能与水互溶;收集从混合器出口流出的 悬浮液，调节悬浮液PH至pH响应性聚电解质类表面活性剂等电点以上，悬浮液产生团聚沉 降，再对沉降物进行抽滤和真空干燥，得到易水分散的辅酶Q 1O纳米颗粒粉末。
[0008] 具体步骤是：
[0009] (1)分别将辅酶Qiq溶于能与水互溶的有机溶剂，pH响应性聚电解质类表面活性剂 溶于适当pH的水中。
[0010] (2)如图1所示，将上述两溶液在混合器密闭腔体中射流共混。其中有机溶剂能与 水互溶，有机溶剂移向水相，水难溶辅酶Q1Q溶解度因此瞬时下降而析出。该混合具有高雷诺 数，过程虽只需低能输入，但为高能密度耗散，导致颗粒克服大表面能形成纳米级尺寸的颗 粒。同时，表面活性剂吸附于颗粒表面，限制颗粒的进一步生长，并有效稳定和分散颗粒。形 成的稳定的纳米悬浮液从混合器出口流出。
[0011] (3)收集悬浮液，调节悬浮液pH，pH响应性表面活性剂的电荷被中和而变为水不 溶，纳米颗粒失去保护团聚沉淀，经由过滤膜抽滤，真空干燥可得辅酶Q1Q粉末。该粉末通过 回调pH和搅拌，可重新分散于水中形成稳定的纳米悬浮液。
[0012] 上述方法中，混合过程为高雷诺数湍流共混，混合腔体单入口注射速度为0 . lm/s 以上。
[0013] 上述方法中所述的混合器使用非敞口密闭混合器，混合腔体含有至少两个流体注 入口和一个流出口。
[0014] 本发明中所述pH响应性聚电解质类表面活性剂，可以是壳聚糖或聚乙烯吡咯烷 酮。通过调节pH，表面活性剂可在水溶性和水不溶性间可逆转变，如pH〈5，壳聚糖为水溶性； pH>5，壳聚糖为水不溶。pH〈7，聚乙烯吡咯烷酮为水溶性较高;pH>7，聚乙烯吡咯烷酮水溶性 降低。
[0015] 本发明方法中溶解辅酶Qiq的有机溶剂能与水互溶，选自丙酮、四氢呋喃、DMF、DMA、 乙醇、丙醇或它们任意的混合物。
[0016]与传统方法相比，本发明方法制备速度快，耗能低，设备体积小且易于操作。制备 的颗粒粒径小，平均约120nm;载药率高达93% ;辅酶Qiq成粒析出率高达86%。
【附图说明】
[0017]图1.纳米悬浊液制备和分离干燥示意图。
[0018] 图2.壳聚糖稳定的辅酶Q1O纳米颗粒的粒径大小分布图。
[0019] 图3.壳聚糖稳定的辅酶Qiq纳米颗粒的粒径透射电镜图。
[0020] 图4.壳聚糖稳定的辅酶Qiq纳米颗粒重分散后的粒径大小分布图。
[0021] 图5.无壳聚糖保护的辅酶Q1O纳米颗粒的粒径大小分布图。
[0022] 图6.原料粉末及壳聚糖保护的辅酶Qiq纳米颗粒分别通过不同方法分离干燥后得 到的粉末的XRD图。
【具体实施方式】
[0023] 实施例一:在典型实验中，配制3mL lOmg/mLCoQio丙酮溶液和3mL 10mg/mL壳聚糖 盐酸水溶液(pH〈5)，将两溶液同时从混合器两入口以相同速度注射入混合器。两股流体在 混合器腔体中进行充分湍流混合，制备的悬浊液从混合器出口流出。注射共耗时约5s，用盛 有24mL水的容器在混合器出口接收。用动态光散射法测定其粒径大小(平均直径约I IOnm) 和分布(如图2)，用透射电镜进行形貌表征(如图3)。调节升高悬浮液至pH>5,纳米颗粒发生 团聚沉降，经由抽滤，得到沉淀物粉末，粉末可真空干燥。粉末经搅拌可重新分散于pH〈5水 溶液，平均直径约IlOnm(如图4)与重分散前粒径无明显差异。
[0024]实施例二：在对比实验中，不添加 pH响应性表面活性剂壳聚糖。配制3mL IOmg/ mLC〇Q1Q丙酮溶液，与3mL水同时以相同速度从两入口注入混合器腔体。两股流体在混合器腔 体中进行充分湍流混合，制得的悬浊液从混合器出口流出。注射共耗时约5s，用盛有24mL水 的容器在混合器出口接收，用动态光散射表征其粒径大小和分布，如图5所示。粒径较实施 例一大，平均直径约800nm〇
[0025] 实施例三:在载药率和析出率测定中，取例一中制备的纳米悬浊液12mL，调节升高 悬浮液至pH>5,纳米颗粒发生团聚沉降，经由抽滤，得到沉淀物粉末，立即将滤膜和粉末冷 冻干燥。干燥后根据滤膜过滤前后的质量差求出纳米颗粒质量为11. lmg。干燥后纳米颗粒 溶于丙酮，通过HPLC测出辅酶Qiq并计算得辅酶Qiq质量为10.4mg。载药率(药物质量/纳米颗 粒质量）=93.3%，辅酶Qio成粒析出率(成粒药物质量/投料药物质量）= 10.4/12 = 86.4%。
[0026] 实施例四：在纳米颗粒粉末晶态测定中，将实施例一中纳米悬浊液回调PH、沉降、 过滤并真空干燥，并测定XRD。结果显示该纳米颗粒粉末在XRD中无尖锐峰(如图6d所示），表 明为无定型态，这将易于其被人体吸收。而纳米悬浊液经喷雾干燥得到的纳米颗粒粉末在 XRD上出现尖锐峰(如图6c)，表明发生了重结晶，这将降低人体对其吸收速度。
[0027]实施例五:分别使用四氢呋喃、DMF、DMA、丙醇、乙醇其他有机溶剂代替实施例一中 丙酮，配制3mL 10mg/mLC〇Q1Q有机溶液和3mL 10mg/mL壳聚糖水溶液(pH〈5)，将两溶液同时 从混合器两入口以相同速度注射入混合器。两股流体在混合器腔体中进行充分湍流混合， 制备的悬浊液从混合器出口流出。注射共耗时约5s，用盛有24mL水的容器在混合器出口接 收。用动态光散射法测定其平均粒径如表1所示。调节升高悬浮液至pH>5,纳米颗粒发生团 聚沉降，经由抽滤，得到沉淀物粉末，粉末可真空干燥。粉末经搅拌可重新分散于pH〈5水溶 液，平均直径与重分散前粒径无明显差异。
[0028]表 1
[0030]实施例六:使用聚乙烯吡咯烷酮代替实施例一中壳聚糖，配制3mL 1〇11^/1^0^10丙 酮溶液和3mL lOmg/mL聚乙烯吡咯烷酮(pH〈7)，将两溶液同时从混合器两入口以相同速度 注射入混合器。两股流体在混合器腔体中进行充分湍流混合，制备的悬浊液从混合器出口 流出。注射共耗时约5s，用盛有24mL水的容器在混合器出口接收。用动态光散射法测定其平 均直径约234nm。调节升高悬浮液至pH>7,纳米颗粒发生团聚沉降，经由抽滤，得到沉淀物粉 末，粉末可真空干燥。粉末经搅拌可重新分散于pH〈7水溶液，平均直径与重分散前粒径无明 显差异。
【主权项】
1. 一种制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在于:将水难溶性辅 酶Qiq的有机溶剂溶液与pH响应性聚电解质类表面活性剂的水溶液在混合器密闭腔体中射 流共混，其中所述的有机溶剂能与水互溶;收集从混合器出口流出的悬浮液，调节悬浮液pH 至pH响应性聚电解质类表面活性剂等电点以上，悬浮液产生团聚沉降，再对沉降物进行抽 滤和真空干燥，得到易水分散的辅酶Q 1Q纳米颗粒粉末。2. 根据权利要求1所述的制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在 于:混合过程为高雷诺数湍流共混，混合腔体单入口注射速度为0. lm/s以上。3. 根据权利要求1所述的制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在 于:使用非敞口密闭混合器，混合腔体含有至少两个流体注入口和一个流出口。4. 根据权利要求1所述的制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在 于:所述pH响应性聚电解质类表面活性剂为壳聚糖或聚乙烯吡咯烷酮。5. 根据权利要求4所述的制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在 于:通过调节pH，表面活性剂可在水溶性和水不溶性间可逆转变。6. 根据权利要求1所述的制备易水分散的辅酶Q1Q纳米颗粒粉末制剂的方法，其特征在 于:溶解辅酶Q1Q的有机溶剂能与水互溶，选自丙酮、四氢呋喃、DMF、DMA、甲醇、乙醇或它们任 意的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种制备易水分散的辅酶Q10纳米颗粒粉末制剂的方法。该方法是将水难溶性辅酶Q10的有机溶剂溶液与pH响应性聚电解质类表面活性剂的水溶液在混合器密闭腔体中射流共混；其中有机溶剂能与水能互溶；收集从混合器出口流出悬浮液，调节悬浊液pH至pH响应性聚电解质类表面活性剂等电点以上，悬浮液产生团聚沉降，再对沉降物进行抽滤和真空干燥，得到易水分散的辅酶Q10纳米颗粒粉末。本发明制备方法快速、耗能低、设备体积小。所制备的纳米颗粒尺寸小、分布窄且稳定性好，同时具有载药率和成粒析出率高的优点。纳米颗粒粉末为无定性态，这将有利于辅酶Q10在体内的快速吸收。
【IPC分类】A61K9/14, A61K47/36, A61P9/00, A61P37/04, A61K47/32, A61K31/122, A61P39/06, A61P9/10
【公开号】CN105708806
【申请号】CN201610074301
【发明人】朱正曦, 林致国, 薛怀国
【申请人】扬州大学