专利名称：一种艾拉莫德类似物及其分离方法
技术领域：
本发明涉及一种艾拉莫德的类似物，N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲垸磺酰胺，其分离方法以及用途。
背景技术：
艾拉莫德是一种慢作用抗风湿药，用于治疗各种风湿性关节炎，其化学结构如结构 式I所示
I
S〇2CH3
结构式I
对于人类用药，活性药物成分(API)产品在上市报，安全性因素要求国内和国际 管理机构对毒性未定的确证杂质规定非常低的限度。通常，这些限度是每种杂质低于约 0.15面积％ (HPLC)。对于未确证的和/或(毒性)未定的杂质，其限度显然要求更低， 低于O.l面积％ (HPLC)。因此，在API的制备过程中，产品如艾拉莫德的纯度在上市 前是按照质量标准有所要求的。
本发明中的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰 胺可以作为对照品用以控制艾拉莫德API的纯度。
作为艾拉莫德的类似物，由于其结构与艾拉莫德存在相似性，因而具有潜在的药效 药理作用，可以作为潜在活性化合物进行丌发研究。
关于此艾拉莫德类似物的结构及制备方法，国内外尚未有报道结构式II
化学名称为N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰
胺
结构确证采用质谱、核磁共振，并与艾拉莫德的相关数据进行比对，附数据说明
1、 LC一MS (ESI ( + ))
分子离子峰m/z=388.9为[M+H]， m/z=426.8为[M+K] 相比艾拉莫德分子离子峰m/z二375[M+H]多14
2、 'H-丽R
1 、0
质子序号化学位移(ppm)多重性，J(Hz)质子数相应质子
13.16s3H-CH3
103.29s3H-CH3
27.19d， J=7.62H-C=C-H
37.47t， J=7.62H-C=C-H
47.26d， J=5.4m-OC-H
57.33sm-C=C-H
67.93s1H-OC-H
发明内容
本发明的一个方面是提供一种新化合物，其化学结构如结构式II所示:79.35s1H-OC-H
88.33s1H-OC-H
99,90s1H-NH
与艾拉莫德^-NMR谱相比少了S,an的单峰，即为磺酰胺上NH的质子，而多了一 个CH3的氢信号(53 29) 3、 13C-NMR
碳序号化学位移(ppm)碳序号化学位移(ppm)碳序号化学位移(ppm)
Ci637.5c9123.3c3152.0
C1438.1c13124.9c5155.3
c8111.3cl2130.5c15160.6
119.7Ci()137.6c4170.0
c2120.8c6146.3
c121.8c7150.5
与艾拉莫德"C-NMR谱相比多了一个CH3的碳信号(537 5)
本发明的另一个方面是提供一种从艾拉莫德原料或粗品中分离N-甲基-N-[3-(甲酰 胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺的方法，为实现此目的，采用以下 的分离制备工艺
首先，称取艾拉莫德原料或粗品，以溶剂配制成溶液，过滤备用。所述艾拉莫德原 料或粗品根据HPLC判断含有大于50面积％的艾拉莫德，且含有0.1面积-50面积％的 N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。所述溶剂是甲 醇、乙腈、甲醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇与醋酸水溶液或乙腈与醋酸水溶液。溶液的 浓度为0.1-lmg/mL或饱和溶液。
再利用反相高效液相色谱对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧
5-6-苯氧基-411-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺溶液。具体色谱条件如下流动相为水(pH 值为3-7， pH调节剂为磷酸水溶液、盐酸水溶液、醋酸或醋酸铵)/有机溶剂(甲醇或 乙腈)(80/20-50/50);流速为l-5ml/min;色谱柱为碳十八键合硅胶柱；检测波长为 250-260nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺组分进行纯度检测。
随后将制备收集的组分转移至茄形瓶中，旋转蒸发去除溶剂，条件为水浴5(TC， 真空度为0-50mbar，转速为60RPM。
最终单体用HPLC分析纯度，可置于4'C冰箱冷藏备用。
本发明采用反相高效液相色谱法对艾拉莫德的类似物，N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，进行了分离制备，该方法简单，收得率 高，产品纯度可达99面积％以上(HPLC)，可作为艾拉莫德的有关物质检测用对照品， 用于艾拉莫德及其相关制剂的质量控制。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一歩阐述，但不限制本发明。 实施例1
称取艾拉莫德粗品100mg，以乙腈为溶剂，配制浓度为0.5mgZml的溶液，过滤备用。
使用Waters半制备液相色谱仪对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺 基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲垸磺酰胺溶液。具体色谱条件流动相为0.01M 醋酸铵水溶液/乙腈(60/40);流速为4ml/min;色谱柱为碳十八键合硅胶柱；检测波长 为254nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯 氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺组分进行纯度检测，纯度大于99面积％。
随后将制备收集的组分转移至茄形瓶中，旋转蒸发去除溶剂，条件为水浴5(TC， 真空度为25mbar，转速为60RPM。
最终单体用HPLC检测，纯度大于99面积％ 实施例2
称取艾拉莫德粗品200mg，以乙腈/水(70/30)为溶剂，配制饱和溶液，过滤备用。 使用Waters半制备液相色谱仪对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺 基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺溶液。具体色谱条件流动相为pH3.5 醋酸水溶液/乙腈(70/30);流速为5ml/min;色谱柱为碳十八键合硅胶柱；检测波长为
6257nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧 基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲垸磺酰胺组分进行纯度检领lj，纯度大于99面积％。
随后将制备收集的组分转移至茄形瓶中，旋转蒸发去除溶剂，条件为水浴5(TC， 真空度为50mbar,转速为60RPM。
最终单体用HPLC检测，纯度大于99面积％ 。
权利要求
1. 一种艾拉莫德的类似物，化学名为N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，具有如下结构，
2. —种从艾拉莫德原料或粗品中分离权利要求l所述艾拉莫德类似物的方法，包括a) 将艾拉莫德原料或粗品溶于溶剂中，形成溶液；b) 将步骤a)的溶液通过反相高效液相色谱分离得到含有N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧 -6-苯氧基-4& 1-苯并吡喃-7-基]甲垸磺酰胺的溶液；c) 将步骤b)中的含有N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺的溶液通过旋转蒸发去除溶剂得到单品。
3. 根据权利要求2的方法，其中歩骤a)中的艾拉莫德原料或粗品，根据HPLC判断它 包含约0.1面积-50面积％的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃 -7-基]甲烷磺酰胺。
4. 根据权利要求2的方法，其中歩骤a)中的溶剂是甲醇、乙腈、甲醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇与醋酸水溶液或乙腈与醋酸水溶液。
5. 根据权利要求2的方法，其中歩骤a)中的溶液浓度为0.1-lmg/mL或饱和溶液。
6. 根据权利要求2的方法，其中歩骤b)中反相高效液相色谱方法的检测波长为 250-260nm;流速为l-5ml/min。
7. 根据权利要求2的方法，其中歩骤b)中的反相高效液相色谱方法洗脱溶剂为水和 有机溶剂。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于洗脱溶剂水的pH值为3-7， pH调节剂为磷酸 水溶液、盐酸水溶液、醋酸或醋酸铵；有机溶剂为甲醇或乙腈。
9. 根据权利要求7的方法，其特征在于洗脱溶剂中有机溶剂的比例为20-50%。
10. N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺作为有关物质检测用对照品在艾拉莫德原料药或者包含艾拉莫德的制剂的质量控制中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种如右结构式的艾拉莫德类似物(N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺)及其制备方法和用途。其制备方法是首先，称取艾拉莫德原料或粗品，以有机溶剂水溶液为溶剂，配制成溶液，过滤，备用；再利用反相高效液相方法对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。该类似物可作为艾拉莫德有关物质检测用对照品，用以控制艾拉莫德原料的纯度。
文档编号C07D311/00GK101486702SQ20091002560
公开日2009年7月22日 申请日期2009年3月4日 优先权日2009年3月4日
发明者斐 张, 张浩波, 薇 李, 李小敏 申请人:江苏先声药物研究有限公司