专利名称：艾拉莫德结晶形态及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明属自身免疫调节药物技术领域，更具体的说，本发明涉及艾拉莫德结晶形 态其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。
背景技术：
风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性 疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两 大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作 用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但并不改变疾病的进展，也不能防止 关节的破坏，其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。与NSAIDs相比，DMARDs的起效 较慢、不良反应较多，且随服药时间延长，疗效下降，但可阻止病程进展，防止关节破坏。为 克服上述缺陷，天津药物研究院研发了抑制细胞因子(包括白介素_1，6，8)的产生、抑制淋 巴细胞的增生抑制细胞因子(包括白介素_1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生的非甾体 抗炎药艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究结果表明，艾拉莫德对首次应用病情改善抗风 湿药(DMARDs)治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说都有效。艾拉莫德的通用名为Iguratimod，化学名为N-[3_(甲酰胺基)_4_氧_6_苯氧 基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名称为N- [3- (formylamino) -4-oxo_6-phe noxy-4H-l-benzopyran-7-yl]-methanesulfona mide，其化学结构、制造方法、用途在日本 特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714 号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、 治疗作用。艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物，不仅能选择性抑制C0X-2，而且能调 节τ-细胞，具有自身免疫调节作用，比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。Chem. Pharm. Bull. 48<1>131_139. 2000.和日本专利No97840叙述了艾拉莫德粉末制备。关于艾 拉莫德结晶形态，迄今未见有关晶型的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种或多种艾拉莫德晶型，用于治疗关节炎。本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的艾拉莫德晶型的制备法。本发明的再一个目的在于提供含有艾拉莫德晶型的药物组合物。本发明还有一个目的是公开了含有艾拉莫德晶型的药物组合物在制备治疗风湿 关节炎药物方面的应用。本发明人在实验中意外的发现艾拉莫德具有多种结晶形态，与公开的艾拉莫德粉 末相比，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于 药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。本发明所公开的1-5种结晶形态具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99. 5%。结晶形态的艾拉莫德晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、 湿、热稳定，便于生产、储存。为实现本发明的目的，采用如下技术方案本发明所述的艾拉莫德新结晶形态，主要包括乙醇溶剂化形(以下称“形态1”)， 乙腈溶剂化形(以下称“形态2”)，二甲甲酰胺溶剂化形(以下称“形态3”)，丙酮溶剂化 形(以下称“形态4”)，二氯甲烷溶剂化形(以下称“形态5”)。其中，艾拉莫德形态1，其使用Cu-Ka辐射，以度2 θ表示的X射线粉末衍射光谱 (“XRD”)在约光谱基本上在约26. 00、约24. 56、约20. 80、约19. 56、约17. 54、约10. 92和 约6. 88有一个或多个(以任何组合)峰；结晶形态2的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱 (“XRD”)基本上在约 24. 48、约 22. 60、约 21. 76、约 19. 52、约 10. 84、约 18. 08、约 17. 56、约
16.92、约11. 20、约9. 36、约8. 64、约7. 48、约6. 84、约6. 52和约5. 60有一个或多个(以任
何组合)峰；结晶形态3的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱 (“XRD”)基本上在约 27. 28、约 25. 68、约 25. 24、约 24. 40、约 24. 04、约 23. 08、约 20. 16、约
17.52、约10. 56和约6. 00有一个或多个(以任何组合)峰；结晶形态4的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱 (“XRD”)基本上在约 20. 72、约 19. 52、约 18. 88、约 17. 56、约 10. 84、约 9. 04 和约 6. 80 有 一个或多个(以任何组合)峰结晶形态5的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱 (“XRD”)基本上在约 28. 00、约 26. 08、约 25. 64、约 24. 36、约 23. 6、约 22. 92、约 22. 56、约 20. 64、约 20. 00、约 19. 52、约 18. 32、约 17. 60、约 16. 36、约 11. 52、约 9. 32 和约 6. 00 有峰。本发明所述1-5种结晶形态的艾拉莫德红外吸收光谱在约3342、3276、3123、 3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性谱带，其 DSC 吸热 转变在约236-240°C。本发明提供晶状艾拉莫德1-5种形态，测试方法如下1.X-射线粉末衍射仪器日本理学D/MAX-2500X射线多晶粉未衍射仪IE Cu-Ka 辐射(λ = 1. 5405 A )，2 θ = 2-40 °C阶跃角0·04°C计算时间0. 5秒管压40KV管流100mA扫描速度8°C/min滤片石墨单色器2.差示扫描量热法(DSC)仪器日本理学标准型TG-DTA分析仪温度范围室温 400°C升温速度10°C/分钟
新结晶形态的晶状艾拉莫德1-5种晶体，其吸热转变在约236-240°C。3.红外光谱(IR)仪器PE_983G红外光谱仪样品制备KBr压片新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm-1) 为在约 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性谱带，4.熔点仪器YTR_3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体熔点为237-238°C。本发明制备1-5种结晶形态艾拉莫德的方法，包括将艾拉莫德原料加入结晶化溶 剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥， 制得晶状艾拉莫德。其中所述的结晶化溶剂选自⑴乙醇⑵乙腈⑶二甲甲酰胺⑷丙 酮(5) 二氯甲烷。结晶形态艾拉莫德理化性质及其药效学研究一、固体状态下的稳定性取1-5种结晶形态的艾拉莫德于称量瓶中，分别于60°C、4500士500LX光照，和 75%相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1表11-5种结晶形态的艾拉莫德影响因素测定结果 结论1_5种结晶形态的艾拉莫德在60°C、4500士500LX光照和92. 5%相对湿度下 放置10天，有关物质均未见明显增加。二、大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学本发明的结晶形态艾拉莫德在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物 活性。试验材料和方法1.受试原料天津药物研究院合成的艾拉莫德乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯甲烷晶型2分组给药选用Wistar大鼠30只，按体重随机分为5组，每组6只，雌雄兼用，禁食16小时 后，各组分别口服灌胃艾拉莫德五种晶型(乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯 甲烷晶型)，剂量各为10mg/kgo分别于给药后0. 17、0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼 眶取血，分离血清，-20°C保存待测。3色谱条件固定相Diamonsil C18 柱，10 μ m，250X4. 6mm(I. D.)，柱温 30°C。流动相乙腈0.1%磷酸=40 60，流速lml/min。检测波长257nm，灵敏度0.005AUFS。进样量20μ 1。4血样处理取大鼠血清200 μ 1，加入内标(艾拉莫德中间体200 μ g/ml) 10 μ 1，混勻后加入 DMF (N、N- 二甲基甲酰胺)200 μ 1，振荡IOmin,放置30分钟，以10000转/min的速度离心 1011^11，取上清液2(^1进样。5血药浓度测定测定标准曲线后，得出直线回归方程(y = ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面 积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。6 仪器HPLC 测试系统岛津 SPD-10A Uv 检测器，Hi-Tech P4000 高压泵，LabAlliance AS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。HT-230A柱温箱天津市恒奥科技发展有限公司生产。TGL-16G台式高速离心机上海安亭科学仪器厂制造。WX-80A微型旋涡混合仪上海沪西分析仪器厂生产。7.研究结果 注表中数据为平均数士标准差(η = 6).结论大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃 10mg/kg的艾拉莫德五种晶型，从药代参数可见，五种晶型的不同参数之间存在一定差异， 但基本都在同一个数量级范围内，五种晶型均可以开发成新的药物，五种晶型的结构稳定， 在动物体内的吸收、消除基本一致。本发明提供的药物组合物含有结晶形态的艾拉莫德和药学上可接受的载体。本发明结晶形态的艾拉莫德，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、 肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液 剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、 乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将艾拉莫德和适宜药用辅料制成 颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解 剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含12. 5-125mg(通常为25_75mg)的结晶形 态的艾拉莫德。本组合物经口给药的最佳形式为片剂，片剂一般每片含12.5-125mg(通常 为25-75mg)的结晶形态的艾拉莫德。最佳为每片含25mg结晶形态的艾拉莫德。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图1是形态1的结晶的XRD图，图2是对形态1的结晶进行差示扫描量热测定而 得到的差示热分析图，图3是形态1的结晶的红外光谱图，图4是形态2的结晶的XRD图， 图5是形态3的结晶的XRD图，图6是形态4的结晶的XRD图，图7是形态5的结晶的XRD 图。
具体实施例方式实施例1下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(°C )，室温是指约18-23°C。本发明 者已鉴别出几种不同的结晶艾拉莫德形态，已用几种方法(通常是用XRD、DSC和IR)对它 们的特性进行表征。按照Chem. Pharm. Bull. 48<1>131-139· 2000.和日本专利 No97840 的叙述，以 4_氯-3-硝基苯甲醚为起始原料，与苯酚反应，生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚，铁粉还原反 应得4-苯氧基-3-氨基苯甲醚，经甲磺酰氯酰化反应生成3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯甲醚， 再与氨基乙腈盐酸盐反应，经酰化、环和，共7步反应制备艾拉莫德。反应式 艾拉莫德实施例1.形态1制备取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入 1000-1500毫升分析纯乙醇及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼 洗涤，50-601减压干燥，得9.8克形态1，熔点237-238°C。形态1 的 XRD 图在约 26. 00、约 24. 56、约 20. 80、约 19. 56、约 17. 54、约 10. 92 和 约6. 88有峰，其DSC吸热转变在约236-240°C ；该红外吸收光谱(IR) (KBr, cm"1)在约3342、 3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性谱带， 见图1-3。实施例2.形态2制备取艾拉莫德10克置入1000毫升园底烧瓶中，加入 500-1000毫升分析纯乙腈及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置24小时，过滤，滤饼洗 涤，50-60°C减压干燥，得9. 5克形态2。熔点237-238°C。
形态2 的 XRD 图在约 24. 48、约 22. 60、约 21. 76、约 19. 52、约 10. 84、约 18. 08、约 17. 56、约 16. 92、约 11. 20、约 9. 36、约 8. 64、约 7. 48、约 6. 84、约 6. 52和约 5. 60有峰，其DSC 吸热转变在约 236-240 0C ；该 IR (KBr, cnT1)在约 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、 1531、1489、1425、1358、1264和1156CHT1有特征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1 相同，见图2-3。实施例3.形态3制备取艾拉莫德10克置入100毫升园底烧瓶中，加入20毫升 分析纯二甲基甲酰胺及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18小时，过滤，滤饼洗 涤，50-60°C减压干燥，得9. 5克形态3。熔点237-238°C。形态3 的 XRD 图在约 27. 28、约 25. 68、约 25. 24、约 24. 40、约 24. 04、约 23. 08、约 20. 16、约 17. 52、约 10. 56 和约 6. 00 有峰，其 DSC 吸热转变在约 236-240°C;该 IR(KBr,cm_1) 在约 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特 征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1相同，见图2-3。实施例4.形态4制备取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000毫 升分析纯丙酮及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C 减压干燥，得9. 7克形态4。熔点237-238°C。形态4 的 XRD 图在约 20. 72、约 19. 52、约 18. 88、约 17. 56、约 10. 84、约 9. 04 和约 6. 80 有峰，其 DSC 吸热转变在约 236-240°C ；该 IR(KBr，cnT1)在约 3342、3276、3123、3065、 2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm"1 有特征性谱带，差示热分析图，红 外光谱图与形态1相同，见图2-3。实施例5.形态5制备取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000 毫升分析纯二氯甲烷及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼洗涤， 50-60°C减压干燥，得9. 7克形态5。熔点237-238°C。形态5 的 XRD 图在约 28. 00、约 26. 08、约 25. 64、约 24. 36、约 23. 6、约 22. 92、约 22. 56、约 20. 64、约 20. 00、约 19. 52、约 18. 32、约 17. 60、约 16. 36、约 11. 52、约 9. 32 和约 6. 00 有峰，其 DSC 吸热转变在约 236-240°C ；该 IR(KBr，cnT1)在约 3342、3276、3123、3065、 2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm"1 有特征性谱带，差示热分析图，红 外光谱图与形态1相同，见图2-3。实施例6结晶形态的艾拉莫德片剂制备一.处方艾拉莫德微晶纤维素(PH-101)羧甲基淀粉钠微晶纤维素(PH-302)十二烷基硫酸钠硬脂酸镁制成1000 片二.制备过程将艾拉莫德原料药研磨，过200目筛，滤过，抽干，60°C干燥，检查有关物质，即得。
25g 70. 7g 37g 46. 6g 3. 7g 2g
9取处方量的微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过100目筛； 微晶纤维素(PH-302)过80目筛。将处方量的微晶纤维素(PH-101)、十二烷基硫酸钠及1/2 处方量的羧甲基淀粉钠混勻，过80目筛3遍。用分步稀释法将艾拉莫德与均勻的辅料研磨 混勻，过60目筛三次。加20%HPMC60%的乙醇溶液适量，以20目筛制粒。置60°C干燥，以 30目筛整粒，称重确定其余辅料加入量，加其余辅料1/2处方量羧甲基淀粉钠、微晶纤维素 (PH-302)、硬脂酸镁，混合均勻，过20目筛3次。取样测定含量及有关物质，定片重，压片， 制成片剂。溶出度测定照《中国药典》2000版二部(附录X C第二法)要求依法操作，以磷酸盐缓冲液 (0. 05mol/L pH8) 1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取 样，紫外分光光度法测定，样品的溶出度结果如下艾拉莫德制剂溶出度测定结果(％ ) 实施例7艾拉莫德速释片的制备一.处方处方组成样品2样品3
艾拉莫德形态1-325g25g
乳糖25g50g
微晶纤维素50g25g
甘露醇37. 5g/
交联羧甲基纤维素钠20g24g
十二烷基硫酸钠5g/
聚维酮K30适量适量
硬脂酸镁3g2. 3g制成1000 片二.制备过程(1)将原、辅料粉碎分别过200目筛，备用。(2)除聚维酮K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60筛混合均勻，加10%PVP-K30溶液制软材，30目筛制粒，60°C干燥2小时。(3)取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20目筛整粒。压片，控制压力3 4公 斤。溶出度测定照中国药典2000年版要求，以磷酸盐缓冲液(pH*7.8)为溶出介质，浆法，转速 为100转/分，紫外分光光度法测定，样品1、样品2及常规片溶出度测定结果如下
权利要求
一种艾拉莫德结晶形态，其特征在于，所述的艾拉莫德形态使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约28.00、约26.08、约25.64、约24.36、约23.6、约22.92、约22.56、约20.64、约20.00、约19.52、约18.32、约17.60、约16.36、约11.52、约9.32和约6.00有峰。
2.一种制备权利要求1所述艾拉莫德的方法，其特征在于将艾拉莫德原料加入二氯 甲烷中，加热、回流、过滤，滤液室温放置、冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干 燥，制得结晶形态艾拉莫德。
3.—种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-3任一所述的艾拉莫德 结晶形态和一种或多种药用赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的一种或多种药用赋形剂选自 粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂或 外用制剂，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂；所述 外用制剂可选自凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂和贴剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，所述片剂可选自速释片、缓释片、控释片、分散片、 咀嚼片、泡腾片、肠溶片。
7.如权利要求5所述的药物组合物，所述胶囊剂可选自硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控 释胶囊、肠溶胶囊。
8.如权利要求5所述的药物组合物，所述颗粒剂可选自混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗 粒、缓释颗粒、控释颗粒。
9.权利要求1所述的艾拉莫德结晶形态或权利要求3-8中任一项所述的药物组合物在 制备用于治疗关节炎的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的关节炎为风湿关节炎。
全文摘要
本发明涉及N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺的结晶形态(艾拉莫德)。另外本发明还涉及艾拉莫德结晶形态在治疗类风湿关节炎药物方面的应用，含有艾拉莫德结晶形态的药物组合物以及结晶形态艾拉莫德的制备方法。
文档编号A61K31/352GK101885718SQ20101023663
公开日2010年11月17日 申请日期2005年10月9日 优先权日2005年10月9日
发明者梁忠信, 梅林雨, 王杏林, 高晶 申请人:天津药物研究院;江苏先声药业有限公司;江苏先声药物研究有限公司;先声药业有限公司