专利名称：艾拉莫德渗透泵控缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域。确切的说，它是一种含艾拉莫德的治疗类风湿性关节炎等疾病的口服渗透泵型控缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
艾拉莫德(Iguratimod)化学名为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-411-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺；
化学结构式
NHCHO
分子式C17H14N206S分子量374.37
艾拉莫德临床拟用于治疗类风湿性关节炎等疾病。目前，全世界关节炎患者约有3. 55亿人，在亚洲地区，每六个人中就有一人在一生的某个阶段患上关节炎这种世界头号致残性疾病，中国大陆的关节炎病人有l亿以上。已有的动物药效学试验和人体临床试验表明，艾拉莫德具有良好的抗炎、解热、镇痛、抗风湿性关节炎等作用，并且具有较高的安全性。在慢性关节炎和自身免疫性疾病的动物模型中，艾拉莫德明显改善关节炎疾病损伤，改善免疫缺陷，抑制各种炎性细胞因子的产生。艾拉莫德口服后迅速吸收，具有很高的生物利用度。关节炎患者口服艾拉莫德后的临床研究表明，艾拉莫德不仅显著改善临床症状，而且明显降低血清炎性和免疫学参数综上所述，艾拉莫德起效迅速，与目前应用的抗风湿性关节炎类药物相比，具有较高的疗效和安全性，且对其它疗法无效的患者有效。艾拉莫德最早由日本富山化学工业株式会社合成，并于2003年在日本完成抗类风湿性关节炎的临床研究，目前在等待日本药政当局的上市批准。世界其他国家尚未发现该药物被批准上市的报道。中国国内已有包括先声药业在内的数家企业提出了抗类风湿性关节炎的申请，先声药业已完成了HI期临床研究，等待SFDA批准生产上市。目前研究开发和申请使用的艾拉莫德制剂均为普通片剂， 一天需服药二次。已有临床数据显示，艾拉莫德的临床疗效、不良反应与临床使用剂量、用法和血药浓度的稳定性相关，并且该药物用于需要长期服药的类风湿性关节炎患者，因此将艾拉莫德设计成具有更持久释药速率、更稳定血药浓度、服用更为方便的控缓释制剂，能够提高药物疗效，降低毒性，并且提高患者的医从性。
目前，涉及艾拉莫德制剂的专利有
CN03121088.0 "—种含艾拉莫德固体制剂及其制备方法，，，2003年3月24日提交，已经公开。
CN200510015103.6，"艾拉莫德微粉化及口服速释制剂"2007年3月21日公开。该发明涉及一种难溶性多晶型药物艾拉莫德的微粉化技术，将微粉化的艾拉莫德制成口服速释制剂，提高了生物利用度。
CN200610014448.4，"艾拉莫德口服双层控释制剂"2008年1月2日公开。该发明涉及一种艾拉莫德口服双层控释制剂，制剂采用速释层和缓释层组成，速释层中的艾拉莫德快速释放，迅速发挥作用，缓释层中的艾拉莫德逐渐释放，维持有效血药浓度。
发明内容
本发明的目的是将难溶于水的艾拉莫德设计成具有持久恒定释药速率，稳定血药浓度、临床使用方便的的渗透泵型控缓释制剂。
本发明中采用的渗透泵型控缓释技术，是以渗透压为主要释药动力，制剂通常由双层片芯、包衣膜和释药小孔组成。双层片芯里，分为起药物载体作用的含药层和起药物释放动力作用的动力层，各层体系相互独立，却又紧密协同，共同作用。双层片芯外包一具有控缓释作用的半透性包衣膜，半透性包衣膜上用机械或者激光的方式钻一个或多个释药小孔。双层渗透泵型控缓释片能解决难溶于水的药物持续恒定释药的难题，该类制剂具有更为明显的零级释药特征，并且释药行为不受介质环境如pH值、离子强度、胃肠道蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性较好。
本发明通过以下方法达到发明目的
该制剂由含艾拉莫德的双层片芯、包衣膜和释药小孔组成。双层片芯由起药物载体
4作用的含药层和起药物释放动力作用的动力层组成，药库层占片芯总重的40—80%，优选50%—70%，动力层片芯总重的20~60%，优选30%—50%;其包衣膜为水及一些小分子物质可以通过，而艾拉莫德及一些高分子物质不能通过的半透膜，包衣膜的重量为片芯重量的1%-30%，优选4%—15%;控释片的释药小孔在含药层面的包衣膜上，采用激光或机械的方式制备1个或多个，孔径0.05mm—1.2min，优选0.2 mm—0.7mm。
制剂中双层片芯的药库层内含5%~60% (优选20%-40%)的艾拉莫德、35%-85%的起控缓释作用(药物载体)的辅料(如分子量较低的聚氧乙烯等高分子材料)、0.05%-5%的药剂上常用的起(增)助溶作用的辅料(如十二垸基硫酸钠、吐温、司盘、泊洛沙姆等)、1%-10%的药剂常用的其他辅料；动力层内含70%-95%的起控缓释作用(释药动力)的辅料(如分子量较高的聚氧乙烯等高分子材料、氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露醇等)，5%-30%的药剂常用的其他辅料。
药库层内起控缓释作用(药物载体)的辅料为以下物质中的一种或多种聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、山愈酸甘油酯类、甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠等。
动力层内起控缓释作用(释药动力)的辅料为以下物质中的一种或多种聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、卡波姆、低取代羟丙基纤维素等。
控释片包衣膜由半透性高分子材料与适量致孔剂或增塑剂组成，组成包衣膜的包衣
材料通常为以下物质中的一种或多种醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维、聚
乙二醇类、聚乙烯类、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯等。溶解
包衣材料的溶媒为以下溶剂中的一种或多种水、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙醇等。控释片双层片芯通常要使用一些药剂上常用的辅料，如黏合剂、稀释剂、润滑剂、
助流剂、着色剂等，用于保证片子的成型性、可压性和颜色识别性等。
控释片在制备释药小孔后，通常外包一层药剂中通常使用的具有防潮遮光功能的胃
溶型包衣膜，以保护片芯、控释包衣膜以及释药小孔不被破坏。
控释片的片芯制备和包衣采用制剂中常用的双层片制粒、压片方法及薄膜包衣方法。
本发明的优点在于，将难溶于水的艾拉莫德制备成质量稳定可控、处方工艺适合工业大生产的渗透泵型控缓释制剂。该制剂以渗透压为主要释药动力，释放行为不受介质
环境如pH值、离子强度、胃肠道蠕动、食物等因素的影响，并且体内外相关性较好。
5体外释放度结果显示，该发明中的方法能能根据需要，使艾拉莫德在6~24小时内保持 零级或接近零级的释药速率持续释放。该发明制剂在临床使用时，每天只需服用一次， 用于治疗类风湿性关节炎，比艾拉莫德普通片具有更持久恒定的释药速率、更稳定的血 药浓度及更好的临床使用效果。
图1为根据本发明实施例1制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图2为根据本发明实施例2制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图3为根据本发明实施例3制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图4为根据本发明实施例4制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图5为根据本发明实施例5制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图6为根据本发明实施例6制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图7为根据本发明实施例7制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图 图8为根据本发明实施例8制备的艾拉莫德渗透泵型双层控释片的释放曲线图
具体实施例方式
下面的一些具体实施例进一步描述了本发明，但并不受限于以下实施例。 实施例1:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
艾拉莫德 31.25%
聚氧乙烯 62.5%
柠檬黄 适量
十二垸基硫酸钠 4.38%
硬脂酸镁 1%
5%PVA乙醇液 适量 助推层(按助推层重量百分比计算)
聚氧乙烯 62.5%
氯化钠 25%
羟丙基甲基纤维素 3.12%
聚乙烯吡咯烷酮k30 6.25 %氧化铁红
1 %
8%PVA乙醇液
控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 7.92% 聚乙二醇4000 0.264% 丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计) 欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉 莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围7%~9%，在含药层面的控释膜上用激
光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。
实施例2:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
艾拉莫德 31.25%
聚氧乙烯 62.5%
柠檬黄 适量
十二垸基硫酸钠 4.38%
硬脂酸镁 1% 5%PVA乙醇液 适量 助推层(按助推层重量百分比计算)
聚氧乙烯 氯化钠
羟丙基甲基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮k30 氧化铁红
硬脂酸镁
8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计)
62.5% 25% 3.12% 6.25 %
1 %醋酸纤维素 10.68% 聚乙二醇4000 0.356%
丙酮水 适量
保护层(按包衣片重量百分比计)
欧巴代胃溶型包衣预混材料 2%
水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉 莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围10%~12%，在含药层面的控释膜上用 激光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。 实施例3:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算) 艾拉莫德 31.25% 聚氧乙烯 62.5% 柠檬黄 适量 十二烷基硫酸钠 4.38%
1%
5%PVA乙醇液 助推层(按助推层重量百分比计算)
聚氧乙烯 62.5%
氯化钠 25%
羟丙基甲基纤维素 3.12%
聚乙烯吡咯烷酮k30 6.25 % 氧化铁红
1 %
8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 13.8% 聚乙二醇4000 0.46%
丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计)
8欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量
主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉
莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围13%~15%,在含药层面的控释膜上用 激光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。 实施例4:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
艾拉莫德 聚氧乙烯 柠檬黄
十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁 5%PVA乙醇液 助推层(按助推层重量百分比计算)
31.25% 62.5%
4.38% 1%
62.5% 25% 3.12% 6.25 %
%
聚氧乙烯 氯化钠
羟丙基甲基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮k30 氧化铁红 硬脂酸镁 8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 8.02% 聚乙二醇4000 0.267% 丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计) 欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量 主要制备方法釆用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉
莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围7.5%~9.5%,在含药层面的控释膜上
9用激光打一释药小孔，孔径0.6毫米，外包保护层' 实施例5:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
艾拉莫德 聚氧乙烯 柠檬黄
十二垸基硫酸钠
31.25% 62.5%
4.38% 1%
5%PVA乙醇液
助推层(按助推层重量百分比计算)
62.5% 25% 3.12% 6.25 %
1 %
聚氧乙烯 氯化钠
羟丙基甲基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮k30 氧化铁红 硬脂酸镁 8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 3.51% 聚乙二醇4000 0.117% 丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计) 欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉 莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围3%~4%，在含药层面的控释膜上用激 光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。 实施例6:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)艾拉莫德 31.25% 聚氧乙烯 62.5% 柠檬黄
十二垸基硫酸钠 硬脂酸镁 5%PVA乙醇液 助推层(按助推层重量百分比计算)
4.38% 1%
聚氧乙烯 氯化钠
羟丙基甲基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮k30 氧化铁红
62.5% 25% 3.12% 6.25 %
1 %
8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 4.44% 聚乙二醇4000 0.148%
丙酮水 适量
保护层(按包衣片重量百分比计)
欧巴代胃溶型包衣预混材料 2%
水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉 莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围4% 5%，在含药层面的控释膜上用激 光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。 实施例7:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
艾拉莫德 31.25%
聚氧乙烯 62.5%
柠檬黄 适量
十二垸基硫酸钠 4.38%硬脂酸镁 1% 5%PVA乙醇液
助推层(按助推层重量百分比计算)
聚氧乙烯 氯化钠
羟丙基甲基纤维素 聚乙烯吡咯垸酮k30 氧化铁红
62.5% 25% 3.12% 6.25 %
1 %
8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 5.48 /。 聚乙二醇4000 0.183%
丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计) 欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉 莫德渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围5%~6%，在含药层面的控释膜上用激
光打一释药小孔，孔径0.4毫米，外包保护层。
实施例8:
处方
含药层(按含药层重量百分比计算)
31.25% 62.5%
艾拉莫德 聚氧乙烯 柠檬黄
十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁 5%PVA乙醇液 助推层(按助推层重量百分比计算) 聚氧乙烯 62.5%
4.38% 1%1 %
氯化钠 25% 羟丙基甲基纤维素 3.12% 聚乙烯吡咯烷酮k30 6.25% 氧化铁红 硬脂酸镁 8%PVA乙醇液 控释膜(按片芯重量百分比计) 醋酸纤维素 6.6% 聚乙二醇4000 0.22% 丙酮水 适量 保护层(按包衣片重量百分比计) 欧巴代胃溶型包衣预混材料 2% 水 适量 主要制备方法采用药剂中常用的湿法制粒、双层压片和薄膜包衣技术，制得艾拉莫德 渗透泵型双层片，控释膜包衣增重控制范围6%~8%，在含药层面的控释膜上用激光打 一释药小孔，孔径(K4毫米，外包保护层。
权利要求
1、一种艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其特征在于该制剂为含有艾拉莫德的渗透泵型控释片或缓释片，由含有活性成份的双层片芯、包衣膜和释药小孔组成。
2、 权利要求1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其特征在于制剂中的双层片芯由药库层和动力层组成，药库层占片芯总重的40—80%;动力层片芯总重的20~60%。
3、 权利要求l所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其特征在于制剂中的包衣膜为水及一些小分子物质可以通过，而艾拉莫德及一些高分子物质不能通过的半透膜，包衣膜的重量为片芯重量的1%-30%;
4、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其特征在于包衣片含药层面的 包衣膜上有1个或数个释药小孔，孔径为0.05min—1.2min。
5、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其主要特征在于双层片芯药库 层内含5%~60%的活性成份艾拉莫德、35%-85%的起控缓释作用的辅料，0.05%-5% 的药剂上常用的起增溶、助溶作用的辅料，1%-10%的药剂常用的其他辅料；动力层内 含70%-95%的起控缓释作用的辅料，5%-30%的药剂常用的其他辅料。
6、 权利要求1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其主要特征在于双层片芯药库层内起控缓释作用的辅料为以下成份中的一种或多种聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、山愈酸甘油酯类、甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠。
7、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其主要特征在于双层片芯动力 层内起控缓释作用的辅料为以下成份中的一种或多种聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、 氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二 钠交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、卡波姆、低取代羟丙基 纤维素。
8、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其主要特征在于包衣膜由半透 性包衣材料与适量致孔剂或增塑剂组成，组成包衣膜的包衣材料为以下成份中的一种或 多种醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维、聚乙二醇类、聚乙烯类、邻苯二甲 酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯；溶解包衣材料的溶媒为以下溶剂中的一 种或多种水、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙醇。
9、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂，其主要特征在于艾拉莫德主要 通过渗透泵中的渗透压为释药动力，以控释或缓释的形式，持续释药6 24小时。
10、 权利要求书1所述的艾拉莫德渗透泵控缓释制剂在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含艾拉莫德的控缓释制剂及其制备方法，它是一种以渗透泵渗透压为主要释药动力的渗透泵型双层片。该制剂由双层片芯、半透膜和释药小孔组成，内含聚氧乙烯、醋酸纤维素等一些起控缓释作用的高分子材料。该制剂与普通片相比，具有更持久的释药性能和更稳定的血药浓度，并且一天只需服用一次。本发明为类风湿性关节炎的治疗提供了更多更好的药物选择，降低了艾拉莫德血药浓度波动可能引起的不良反应的风险。该发明为口服控缓释制剂，质量稳定可控，处方及制备工艺确实可行，适合工业化生产。
文档编号A61K31/352GK101564382SQ20091002806
公开日2009年10月28日 申请日期2009年1月14日 优先权日2009年1月14日
发明者刘春晖, 涛 彭, 李晓强, 许向阳 申请人:江苏先声药物研究有限公司